Manejo del Linfoma de Hodgkin refractario y/o en recaída

Rafael Romero Carmona Complexo Hospitalario de Pontevedra Enero-2014

“Ausencia de respuesta o progresión en la inducción o en los 3 meses siguientes tras el fin del tto”.

“No alcanzar la RC tras completar al menos un régimen de QT combinada +/- RT”.

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Concepto de enfermedad refractaria primaria

Josting et al. J Clin Oncol. 2000 Jan;18(2):332-9.

LH potencialmente curable (80%) pero aun así:

Estadios localizados, 10% fallos del tto. (Meyer 2012)

En avanzados un 10% no alcanzará la RC y un 20-30% de los respondedores recaerán (Kuruvilla 2011)

3

Magnitud del problema

4

Estudio N total Tratamiento Progresiones SLP

Estadios avanzados

Horning et al JCO 2002

N=140 ≥3 (29%)

Stanford V 11%

(IPS alto) 89%

Federico et al JCO 2009

N= 307

ABVD BEACOPP esc+ st CEC

11% 2% 10%

68% 81% 78%

Diehl et al NEJM 2003

N= 1195 COPP-ABVD BEACOPP estándar BEACOPP escalado

10% 8%

2%

69% 76% 87%

Pacientes Refractarios (%) con los protocolos actuales

5

Rebiopsiar para confirmar y descartar cambio histológico (9% refractarios y 5% recaídas son reclasificados como LNH)

Siempre si recaída a >12 meses del fin de tto de 1º línea

Es recomendable en los que recaen antes (tener en cuenta los riesgos de un procedimiento invasivo)

En la EH refractaria 1ª sólo si progresión en localizaciones ≠ inicial

No parece obligatoria en los casos de clara progresión en sitios inicialmente afectos durante el tto.

Recomendable el PET-TAC en el estudio de extensión al diagnostico y para valoración de la respuesta al tto de rescate

Diagnóstico de la progresión o recaída

Graham P Collins 2013, Eric Van Den Nesten 2013.

6

IPS de Hanseclever no parece útil

La resistencia primaria “per se” (<3m) parece ser el más importante (Longo et al 1992, Bonafonte et al 1997, Moskowitz et al 2001)

Grupo francés: SFGM

Duración de la remisión inicial (< 12 meses) Recaída precoz

Recaída extranodal

Grupo alemán: GHSG (Score FF2F a 5a de 45%, 32% y 18%)

Duración de la remisión inicial (< 12 meses)

Anemia

Estadio avanzado (III-IV) en la recaída

Memorial Sloan Kettering Cancer Center: MSKCC

Duración de la remisión inicial (< 12 meses)

Síntomas B en la recaída

Enfermedad extranodal

Otros: Bajo PS, edad > 50, tratamiento inicial (BEACOPP vs ABVD, Josting 2010), RT previa, etc

Factores pronósticos en el LH refractario o en recaída

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Clasificación pronóstica

Eric Van Den Nesten; Haematologica 2013.

8

El tto Qt de la enf. refractaria y/o en recaída obtiene remisiones duraderas en tan solo el 10-35% (Longo 1992, Schmitz 2002) incluso en recaídas tardías estas no exceden del 50% (Yuen 1997)

“La QT de rescate seguido de autoTPH es el tto. de elección en el LH refractario o en recaída” (SLP a 3 años de +/- 50%)

Dos estudios randomizados demostraron incrementos en SLP del autoTPH (BEAM) vs QT intensiva miniBEAM (Linch 1993) y DexaBEAM (Schmitz 2002). Los datos retrospectivos de los registros también avalan esta idea.

No se demostró beneficio en SG.

No evidencia de beneficio con esquemas de QT intensiva secuencial -inducción/consolidación- (Josting et al 2010)

Tratamiento tras progresión / recaída a la 1ª línea

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Linch, D.C.,est al Dose intensification with autologous bone-marrow transplantation in relapsed and resistant Hodgkin’s disease: results of a BNLI

randomised trial. Lancet, 341, 1051–1054. (1993)

Schmitz, N.,et al Aggressive conventional chemotherapy compared with high-dose chemotherapy with autologous haemopoietic stem-cell

transplantation for relapsed chemosensitive Hodgkin’s disease: a randomised trial. Lancet, 359, 2065–2071. (2002)

autoTPH vs Qt

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Tratamiento de rescate previo a autoTPH

No hay estudios randomizados que permitan comparar los ≠ regímenes de rescate No existe régimen “optimo”

RG de 70-90% y completas del 20-55% .

Alta eficacia con baja toxicidad (hematológica y extrahem)

Adaptado a la características del paciente (IR…)

No comprometer movilización de PH (evitar melfalán, BCNU..)

Experiencia previa del centro

Evaluar la respuesta a los 2 ciclos

Obtener una RCm (PET -) preTPH, es el mejor indicador pronóstico de los resultados del autoTPH con SLP a 3-5a 70-80% vs 25-30% en ptes PET + incluso si se alcanza RP

Jabbour 2007, Moskowitz 2010, Thomson 2013

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Régimen Estudio Nº ptes

ORR % CR % Mortalidad TÓXICA

Regímenes intensivos

DexaBEAM MiniBEAM

Schmitz (2002) Martin (2001)

144 55

81 84

27 51

5 2

Basados en platino

ESHAP ASHAP DHAP

Aparicio (1999) Rodriguez( 1999) Josting (2005)

22 56 102

73 70 88

41 34 21

5 0 0

Basados en ifosfamida

ICE IEV MINE IVOx

Moskowitz (2001) Proctor (2001) Ferme (1995) Sibon (2011)

65 51

157 34

88 84 75 76

26 76 NS 32

0 NS 5

Basados en gemcitabina

GDP GEM-P GVD GEM/Vin IGEV

Baetz (2003) Chau (2003) Barthlett (2007) Suyani (2011) Santoro (2007)

23 21 91 31 91

69 80 70 72 81

17 24 19 34 54

0 0 0 0 0

Nuevos regímenes

Bendamustina Moskowitz (2009) Moskowitz (2013)

18 75 53

38 33

0 0

Esquemas de tratamiento de rescate

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Evaluación de la respuesta al rescate Quimiosensibilidad

Eric Van Den Nesten 2013.

13

Resultados autoTPH según situación de la enfermedad pre-TPH

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resultados del autoTPH, similares si obtenemos RCm (PET -) tras una 2ª línea de tto. que los obtienidos en la 1ª (Moskowitz et al. 2011)

No hay datos del régimen ideal ni del nº de ciclos

Usar fármacos sin resistencia cruzada con los previos

1-2 ciclos son razonables a fin comprobar quimiosensibilidad y proceder a colecta de PH. Tras ello 1-2 ciclos más a fin de obtener una respuesta adecuada. (total 3-4 ciclos)

Para Brentuximab se recomienda reevaluar tras 3-4 ciclos

Tratamiento de rescate de 2º línea

Graham P Collins 2013, Eric Van Den Nesten 2013.

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Poco datos, recomendaciones genéricas similares

Algunos esquemas propuestos:

miniBEAM RG de 30-60% en refractarios a DHAP, GDP, ESHAP (Stewart 1991, Villa 2012, Moore 2012)

Brentuximab RG del 30-58% (Forero-Torres 2012, Gibb 2013)

Bendamustina RG de 53-58% (Corazzeli 2013, Moskowitz 2013)

Tratamiento de rescate de 3º línea

Graham P Collins 2013, Eric Van Den Nesten 2013.

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Recolección de PH

No existe un régimen de movilización estandarizado

Lo habitual es hacerlo tras el 2º-3º ciclo

Aprovechar la salida de la aplasia postQt para la recogida

En pacientes muy tratados, considerar esta tras el 1º ciclo de rescate (a menos que haya afectación medular)

Kuruvilla 2011.

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Papel de la radioterapia

No útil en el tto único la enfermedad avanzada

Si en la enf. localizada, sola o combinada con QT en especial en: RT “naive”, recaída en campos no irradiados ante y en ausencia de síntomas B (Josting 2005, Kuruvilla 2011)

Peritransplante (antes/acond../postTPH): IFRT (limitada a campo afecto) o/y TLI (irradiación nodal total) :

Atención a la toxicidad pulmonar elevada en administración preTPH

MSKCC: IFRT sobre áreas (>5cm) al diagnóstico + focos PET (+) + TLI preTPH 88% respuestas preTPH y SG 83% a 5 años los respondedores

En el contexto de tto paliativo

Eric Van Den Nesten 2013.

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Poco datos escasa evidencia

En la enf. localizada el tto combinado QT-RT en especial en RT “naive” o recaída en campos no irradiados previamente.

Pacientes que no toleran QT intensiva: ttos en monoterapia como vimblastina, lomustina, etopósido, o gemcitabina o poliQT oral con +/- vimblastina (PECC, ChlVPP, etc)

Brentuximab, u otros nuevos agentes

RT paliativa….

Tratamiento de rescate en NO candidatos a TPH

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No evidencia de la superioridad de ningún régimen

Los esquemas basados en TBI están siendo abandonados por la alta MRT y las neoplasias secundarias (Sureda 2001)

El más frecuentemente usado es el BEAM (Linch et al, Lancet 1993 y Schmitz et al, Lancet 2002)

Nuevos esquemas BuCyE (grupo Cleveland 2006) SLP a 5 años: 48%, GemBuMel (Nieto et al), BendaEAM: Visani (Blood 2010)

Acondicionamiento

20

Referencia Pacientes Nº tratamientos previos SG a

5 años

FF2F a

5 años

Factores pronósticos adversos

GELA – Fermé C

(JCO, 2002)

Prospectivo

67 2 líneas 100% 30% 23% •Síntomas B

•Quimiorresistencia

EBMT – Sweetenham JW

(JCO, 1999)

Retrospectivo

175

1 línea 43%

2 líneas 57%

PRE TPH: 29% RC, 27% RP, 13% EE y 13% Progresión

36% 32%

• > 18 meses intervalo diagnóstico - TPH

GELTAMO – Constans M

(Ann Oncol, 2003)

Retrospectivo

62 1 línea 25%

≥2 líneas 75% 26% 15%

• Síntomas B al diagnóstico

• Enfermedad bulky antes del TPH

• ≥ 2 líneas antes TPH

Gopal

(Cancer, 2008)

Retrospectivo

64

45% primariamente

refractarios

Mediana: 2 31% 17% •Año del trasplante

autoTPH en la enfermedad refractaria 1ª

21

Estrategias de mantenimiento usando ciclos alternantes tras auto TPH han tenido un limitado éxito (Rapoport 2004)

Frecuentes toxicidades que limitaban su aplicabilidad

En esta situación podrían ser de utilidad nuevos fármacos con escasa toxicidad como el Brentuximab Vedotin (AETHERA en pacientes con alto riesgo de recaída tras autoTPH ), Panobinostat etc….se precisan mas investigaciones….

Mantenimiento tras auto TPH

Graham P Collins 2013

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Conlleva muy mal pronóstico en particular si este es precoz (<6 meses)

OS media es de tan solo 25-32 meses (Moskowitz 2009, Kaloyannidis 2012)

Como alternativas en este contexto se proponen:

TPH en tándem

aloTPH: mieloablativo, RIC, haploidéntico

Brentuiximab vedotin (Younes 2012)

Tratamiento paliativo (Martínez 2005)

Recaída tras auto TPH

23

Recaída tras autoTPH: supervivencia

0.0

0.2

0.4

0.6

0.8

1.0

0 12 24 36 48 60 72

Months after ASCT failure

Pro

bb

ility

of

OS

C Martinez et al, EBMT Annual Meeting 2010, # 246 - actualizado

RR p

Recaída <6 meses 1.5 <0.001

Estadio IV 1.6 <0.001

Voluminoso 1.8 0.044

Edad >50 años 1.5 0.019

Pobre ECOG

(Mal estado general)

3.2 <0.001

0 factor, OS 62%

1 factor, OS 37%

> 2 factor, OS 12%

24

Trasplante en tándem en pacientes de alto

riesgo

• resultados en riesgo intermedio

similares a los de bajo riesgo sometido

a un solo TPH

• alto riesgo resultados inferiores a las

de la de riesgo intermedio pacientes,

con tasas de FF2F 5-años de 46% y

73%,

• El TPH en tándem es una opción en el

alto riesgo en especial si alcanzan RC

tras tto de rescate

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GELA-SFGM 2008 proponen estrategia adaptada al riesgo: autoTPH en tándem a pacientes de alto riesgo (refractariedad 1ª o > dos factores de riesgo a la recaída: < 12 meses, estadio III / IV, sitio previamente irradiado) Acondicionamineto con CBVMx 1º y (TBI/Busulfan)AM el 2º

Fung, 2007 y Moskowitz et al han propuesto una estrategia similares obteniendo resultados superponible a los pacientes de riego intermedio o bajo de recaída

El Grupo LYSA propone en sus guías doble TPH en pacientes de alto riesgo: 1º BEAM y 2ª 45-90 días después TAM (TBI+AraC+Melfalán) o BAM (Busulfán en previamente irradiados)

Trasplante en tándem

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aloTPH

Papel controvertido: realizar en el contexto de ensayo clínico.

Pro: efecto GVL demostrado con la ILD (Peggs 2005, Robinson 2010, Sureda 2012) menor tasa recaídas y de neos secundarias

Contra: Elevada morbi-mortalidad del procedimiento (ablativo > TIR)

Estudios comparativos NO randomizados auto vs alo mieloablativo:

Resultados favorables a favor del autoTPH en SG

alo mieloablativo vs RIC Sureda et a, 2008: 168 ptes (89 RIC y 79 mieloablativos)

Mayor MRT en mieloablativo (28 vs 15% a 3 meses)

Similar tasa de recaídas

SG a 5 años RIC/Mielo: 28 % vs 22%

Posibles indicaciones: Fallo en la movilización, recaída tras autoTPH, afectación medular, es estrategia de doble TPH (auto-alo)….

R Arranz, 2012, Eric Van Den Nesten 2013.

27

alo convencional vs RIC en LH refractario o en recaída

28

aloRIC

Enfermedad refractaria vs quimiosensible

Tiempo a la progresión tras TPH autólogo: +/- 6 meses después

Los pacientes que no alcanzan una remisión con la terapia inicial parece ser que tienen una enfermedad biológicamente más agresiva, que se refleja en una tasa de respuesta menor al tratamiento de rescate tras el fracaso del TPH autólogo; sin embargo, si responde a la terapia de rescate es razonable indicar el Alo-TIR

alo-RIC en Linfoma de Hodgkin Factores Pronósticos

Moskowitz et al. Br J Hematol 2009 Sureda A et al. Hematológica 2012 Peggs KS et al. Br J Hematol 2007

Quimiorrefractariedad factor más adverso en la eficacia del alo-RIC

Sureda A et al, Hematológica 2012 Peggs. KS et al BrJH 2007: 139:70

31

No diferencias entre donante familiar y DnE HLA 10/10 (Peggs 2011, Sureda 2012),

Burroughs et al estudio unicéntrico retrospectivo n=90

•TPH haploidénticos:

•Menor MRT

•Menor riesgo de recaída.

•Similar tasas de EICH a y c

Fuente de PH

A 2 años HLA familiar idéntico (n=38)

HLA no familiar ( n=24)

HLA haploidéntico ( n=28)

Sup Global 53% 58% 58%

SLE 23% 29% 51%

Recaída/prog 56% 63% 40%

NRM Sign menor

32

Nuevos fármacos en el LH refractario

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Brentuximab Vedotin

Ac monoclonal anti CD30 conjugado con monometil auristatina E

Aprobado en recaída post autoTPH o tto de la recaída/progresión tras al menos tras dos líneas de rescate cuando en TPH no esta indicado.

RG del 75% con 34% de RC en el contexto de recaída post autoTPH y del 71% y 34% en pacientes refractarios al menos a dos líneas previas al autoTPH lo que permitió proceder a este en 56%

Excelente tolerancia (neurotoxicidad limita dosis a 16 ciclos)

Potencial utilidad en combinación con QT (AVD), en uso secuencial o en el mantenimiento postTPH

34

Propuesta de la Guías británicas 2013

Graham P Collins 2013, Eric Van Den Nesten 2013.

35

Propuesta del grupo francófono LYSA 2013

36

Propuesta del grupo francófono LYSA 2013

Eric Van Den Nesten 2013.

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Propuesta Guías NCCN

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Conclusiones

Importancia de rebiopsiar y del PET en evaluación respuesta.

El tto de rescate seguido de autoTPH es el tto de elección el el LH refractario/recaída, siempre que alcancemos una respuesta adecuada previa a este. Con ello podemos curar 50-60% de los casos (Smith 2011)

El objetivo: realizar este en situación de RCm (uso de nuevas drogas)

Parece recomendable ajustarse a los factores de riesgo de recaída y a la respuesta (PET) al tto de rescate

Por definir, los regímenes de rescate óptimos, los acondicionamientos más apropiados, el papel del doble TPH, el aloTPH, la fuente de PH, la RT y el papel de las nuevas drogas en este contexto.