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FACULDADE SUDOESTE PAULISTA
INSTITUIÇÃO CHADDAD DE ENSINO S/C LTDA.
BIOMEDICINA
CAROLINE SOUZA DOS SANTOS
ASPECTOS GERAIS SOBRE O LINFOMA NÃO - HODGKIN DIFUSO DE
GRANDES CÉLULAS B – UMA REVISÃO DE LITERATURA
ITAPETININGA – SP
2017
CAROLINE SOUZA DOS SANTOS
ASPECTOS GERAIS SOBRE O LINFOMA NÃO - HODGKIN DIFUSO DE
GRANDES CÉLULAS B – UMA BREVE REVISÃO DE LITERATURA
Trabalho de conclusão de curso apresentado à Faculdade Sudoeste Paulista de Itapetininga- FSP- ao curso de graduação em Biomedicina como requisito parcial para a obtenção do título de bacharel em Biomedicina
Orientador: Prof.º Dr. Thiago de Souza
Candido
ITAPETININGA – SP
2017
SANTOS, Caroline Souza
Aspectos gerais sobre o linfoma difuso de grandes células B / Caroline Souza dos
Santos – Itapetininga-SP 2017, 30 p.
Trabalho de conclusão de curso – FSP – Faculdade Sudoeste Paulista - Curso de
Biomedicina
Orientador Profº Dr Thiago de Souza Candido
1. (Linfoma difuso de grandes células B) 2. (Linfoma de Hodgkin) 3. (Linfoma não
Hodgkin) 4.(Estadiamento)
CAROLINE SOUZA DOS SANTOS
ASPECTOS GERAIS SOBRE O LINFOMA NÃO - HODGKIN DIFUSO DE
GRANDES CÉLULAS B – UMA BREVE REVISÃO DE LITERATURA
Trabalho de conclusão de curso apresentado à Faculdade Sudoeste Paulista de
Itapetininga- FSP- ao curso de graduação em Biomedicina como requisito parcial
para a obtenção do título de bacharel em Biomedicina.
Orientador: Prof.º Dr. Thiago de Souza Candido
BANCA EXAMINADORA
________________________________________
Prof.º Orientador Dr. Thiago de Souza Candido
________________________________________
Profª. Ms. Lígia Maria Micai Gomide
________________________________________
Prof.ª Ms. Vanessa Kitizo Venturelli
Itapetininga, 06 de Dezembro de 2017
SANTOS, Caroline S. ASPECTOS GERAIS SOBRE O LINFOMA NÃO - HODGKIN
DIFUSO DE GRANDES CÉLULAS B – UMA BREVE REVISÃO DE LITERATURA.
30 f. Monografia – Faculdade Sudoeste Paulista, Itapetininga, 2017.
RESUMO
O presente trabalho trata-se do Linfoma Difuso de Grandes Células B (LDGCB), que se refere a um subtipo da classe de Linfoma Não Hodgkin, que por sua vez é caracterizado por neoplasias malignas de células linfoides que encontram-se presentes no sistema linfático, proveniente em alguns casos nos gânglios ou linfonodos. Os linfócitos que apresentam alterações genéticas crescem de forma descontrolada, sofrem inúmeras divisões podendo disseminar-se para outras partes do corpo. A avaliação do LDGCB é baseada também no sistema de Ann Arbor, que utiliza um método de suma importância para a escolha no estadiamento desses pacientes, descrevendo os níveis de disseminação e envolvimento de órgãos acometidos. Utiliza-se o Índice de Prognóstico Internacional para a estratificação prognóstica, inserindo os seguintes fatores: idade, estadiamento de Ann Arbor, estado de performance, valores de desidrogenase lática sérica e número de sítios extranodais. Os LDGCB podem ser curados em torno de metade dos pacientes, mas, o estágio da doença e a pontuação (IPI) podem ter uma grande influência nesses resultados. A maior evolução no tratamento desses pacientes, desde o início do esquema CHOP (Ciclofosfamida, Doxorrubicina, Vincristina e Prednisona), foi à introdução do anticorpo monoclonal Rituximab aos esquemas de poliquimioterapia, principalmente em pacientes com a doença avançada. O objetivo geral dessa revisão é proporcionar conhecimentos sobre o Linfoma Difuso de Grandes Células B, visando um melhor entendimento sobre a doença. Foi concluído que esta revisão bibliográfica contribuiu para o reconhecimento do LDGCB e suas principais características, possibilitando um entendimento prévio sobre a neoplasia para alcançar maior probabilidade de cura quando diagnosticada precocemente. Palavras-chave: Linfoma Difuso de Grandes Células B. Linfoma de Hodgkin.
Linfoma Não-Hodgkin. Estadiamento.
SANTOS, Caroline S. GENERAL ASPECTS ON NON - HODGKIN LYMPHOMA DIFFUSION OF LARGE CELLS B - A BRIEF REVIEW OF LITERATURE 30 p. Monography - Southwestern College of São Paulo, Itapetininga, 2017
ABSTRACT
The present work deals with Diffuse Large B Cell Lymphoma (LDGCB), which refers to a subtype of the class of Non-Hodgkin's Lymphoma, which in turn is characterized by malignant lymphoid cell neoplasms that are present in the lymphatic system , originating in some cases in the ganglia or lymph nodes. Lymphocytes that have genetic alterations grow uncontrollably, suffer numerous divisions and can spread to other parts of the body. The LDGCB evaluation is also based on the Ann Arbor system, which uses a method of paramount importance in the staging of these patients, describing the levels of dissemination and involvement of affected organs. The International Prognostic Index for prognostic stratification is used, with the following factors: age, Ann Arbor staging, performance status, serum lactate dehydrogenase and number of extranodal sites. LDGCB can be cured in about half of the patients, but the stage of disease and punctuation (IPI) can have a great influence on these results. The highest evolution in the treatment of these patients, from the beginning of the CHOP (Cyclophosphamide, Doxorubicin, Vincristine and Prednisone) scheme, was the introduction of the monoclonal antibody Rituximab to the polychemotherapy regimens, mainly in patients with advanced disease. The general objective of this review is to provide knowledge about Diffuse Lymphoma of Large B Cells, aiming at a better understanding about the disease. It was concluded that this literature review contributed to the recognition of LDGCB and its main characteristics, allowing a prior understanding about the neoplasm to reach a higher probability of cure when diagnosed early.
Keywords: Diffuse Large B-Cell Lymphoma. Hodgkin's lymphoma. Non-Hodgkin's Lymphoma. Staging.
LISTA DE FIGURAS
Figura 1 Tipos de crescimento celular ...................................................................... 13
Figura 2 Células de Reed-Sternberg típicas do Linfoma de Hodgkin. ...................... 15
Figura 3 Células de Reed-Sternberg típicas do Linfoma de Hodgkin ....................... 16
Figura 4 Células de Reed-Sternberg, características do Linfoma de Hodgkin .......... 16
Figura 5. Morfologia das células do Linfoma Difuso de Grandes Células B .............. 20
Figura 6 Regiões envolvidas no linfoma de acordo com o Sistema de estadiamento
de Ann Arbor. ........................................................................................................... 21
LISTA DE ABREVIATURAS E SIGLAS
ABC = Ativated B-cell-like
ABRALE = Associação Brasileira de Linfoma e Leucemia
ANVISA= Agência Nacional de Vigilância Sanitária
BM2 = Beta 2 Microglobulina
CHOP = Ciclofosfamida, Doxorrubicina, Vincristina e Prednisona
DNA = Ácido Desoxirribonucléico
GCB = Germinal type B-like.
IgG = Imunoglobulina G
INCA = Instituto Nacional de Câncer
IPI = Índice de Prognóstico Internacional
LH = Linfoma de Hodgkin
LNH= Linfoma Não Hodgkin
LDH = Desidrogenase Lática
NCBI = National Center for Biotechnology Information
NK = Natural Killer
RC = Remissão Completa
R-CHOP = Rituximab, Ciclofosfamida, Doxorrubicina, Vincristina e Prednisona
RS = Célula de Reed-Sternberg
SIDA = Síndrome da Imunodeficiência Humana Adquirida
SNC = Sistema nervoso central
SUMÁRIO
1 INTRODUÇÃO ........................................................................................................ 9
2 DESENVOLVIMENTO .......................................................................................... 12
2.1 Sistema Linfático ............................................................................................. 12
2.2 Neoplasias ........................................................................................................ 12
2.3 Linfomas ........................................................................................................... 14
2.3.1 Linfomas de Hodgkin e Linfomas não Hodgkin ............................................... 15
2.3.2 Linfoma Difuso de Grandes Células B (LDGCB). ............................................ 17
2.3.3 Sinais e Sintomas ........................................................................................... 18
2.3.4 Curso clínico e prognóstico. ............................................................................ 19
2.3.5 Principais morfologias das células do Linfoma Difuso de Grandes Células B .. 19
2.3.6 Estadiamento do LH e LNH (LDGCB) ............................................................. 20
2.3.7 Diagnóstico do LDGCB ................................................................................... 21
2.3.8 Índice de Prognóstico Internacional (IPI) ......................................................... 23
2.3.9 Tratamento do LDGCB .................................................................................... 23
3 CONCLUSÃO ....................................................................................................... 26
REFERÊNCIAS ....................................................................................................... 27
9
1 INTRODUÇÃO
O tecido linfoide também conhecido como sistema linfático é um componente
do sistema imunológico de suma importância na manutenção da defesa do nosso
organismo contra patógenos, nele encontram-se os linfonodos repleto
principalmente de linfócitos sendo este um aliado na resposta imunológica do
organismo humano (MARTÍNEZ; ALVAREZ-MON, 1999; CRUVINEL et al., 2010).
Os linfomas são neoplasias do tecido linfoide que podem levar a óbito em
alguns dias se não forem tratados adequadamente. Esta neoplasia está relacionada
a um grupo de doenças malignas clonais que participam de mutações somáticas de
um linfócito progenitor (FOON & FISHER, 2001).
No linfoma, os linfócitos transformados se multiplicam de forma
descontrolada, sofrem inúmeras divisões, normalmente, em gânglios cervicais,
mediastínicos, entre outros. Além disso, podem atingir outras partes do corpo
através de metástase, em tecidos não ganglionares, como os que estão presentes
no cérebro, trato gastrointestinal, dentre outros, também podem formar uma massa
que é denominada de tumor. O primeiro sinal dos linfomas é a presença de
linfonodomegalia, sem características de infecção e este aumento é observado em
função da proliferação desordenada dos linfócitos. Nestes casos, o paciente deve
ser submetido a uma biópsia do gânglio alterado, para confirmação histológica de
alterações celulares. (MACHADO et al., 2004).
Basicamente, os linfomas são divididos em dois grupos: Linfomas de Hodgkin
e Linfomas Não Hodgkin (MACHADO et al., 2004). O Linfoma Difuso de Grandes
Células B é o mais frequente comparando-se com todos os outros tipos de Linfoma
não Hodgkin, sendo responsável em torno de 37 % de todo os casos de linfoma no
mundo. É um tipo de neoplasia que representa 4 % de casos anualmente, e cerca
de 90% dos casos de linfomas provem de células B (PAULA, 2016).
O LDGCB é um subtipo de linfoma não Hodgkin agressivo, ou seja, de
crescimento rápido que pode surgir nos gânglios linfáticos ou em regiões
extranodais (GATTER & PEZZELLA, 2010). Essa neoplasia agressiva acomete tanto
homens como mulheres, mas comumente é mais incidente nos homens e a idade
mediana da ocorrência do LDGCB convém à sexta década de vida, além de que,
grande parte dos portadores encontra-se em estágio avançado da doença ao
diagnóstico (KUMAR; ABBAS; FAUSTO, 2005).
10
Assim como os linfomas em geral, o LDGCB pode causar diferentes sinais e
sintomas, dependendo da sua localização no organismo. Muitas vezes, o primeiro
sinal é a linfonodomegalia sem característica de infecção, podendo ser indolor e de
rápida progressão, localizadas no pescoço, axilas ou virilha devido à resposta
inflamatória. Outros sintomas podem ser causados pela diminuição das taxas
sanguíneas como a anemia, causando a diminuição do número de hemácias, e a
plaquetopenia que é caracterizada pela diminuição do número de plaquetas, isso
ocorre em estágios mais avançados da doença (ABRALE, 2014).
A avaliação do LDGCB é baseada também no sistema de Ann Arbor de 1971,
sendo esse um método de escolha do estadiamento desses pacientes, descrevendo
os níveis de disseminação e envolvimento de órgãos (CARBONE et al., 1971).
Como essa neoplasia agressiva pode avançar rapidamente, geralmente
requer tratamento imediato quando o paciente é diagnosticado. Contudo, foi
estabelecida uma combinação de quimioterapia associada ao anticorpo monoclonal
Rituximab com ou sem terapia de radiação, podem levar à remissão da doença em
um grande número de pacientes com essa forma de linfoma, sendo, portanto, o
tratamento mais utilizado para LDGCB. O nome denominado para essa terapia é R-
CHOP (Rituximab, Ciclofosfamida, Doxorrubicina, Vincristina e Prednisona)
(ANVISA, 2010).
Apesar dos avanços terapêuticos, ainda há significativo percentual de
pacientes que são refratários ao tratamento padrão, podendo levar esses portadores
de LDGCB a óbito. Portanto, a identificação precoce é fundamental para otimização
do tratamento (SANTOS et al., 2006; CATELAN et al., 2008; PAULA, 2016).
Este trabalho tem como situação problema investigar as principais
características do Linfoma Difuso de Grandes Células B e este assunto é crucial
para proporcionar a população entendimento prévio sobre a doença, pois quando
tratada no início tem maior probabilidade de cura.
Algumas variáveis biológicas como o índice de disseminação da doença e
grau de diferenciação da neoplasia são exemplos de fontes de prognóstico. Quando
o LDGCB não é diagnosticado precocemente aumentam as chances de insucesso
terapêutico e menor probabilidade de cura. Por esse motivo, é de grande valia
conhecer essa patologia para entender melhor o declínio da doença.
Foi realizado uma pesquisa bibliográfica através de levantamento de
informações obtidas em artigos científicos e livros encontrados no banco de dados
11
eletrônicos como o Google Acadêmico e PubMed referente ao Linfoma Difuso de
Grandes Células B.
Para a realização deste trabalho as metodologias empregadas foram
pesquisas de natureza básicas, com abordagens nos problemas qualitativos com o
objetivo de pesquisa exploratória e ponto de vista dos procedimentos técnicos de
pesquisa bibliográfica.
Sendo assim, o objetivo geral dessa revisão foi proporcionar conhecimentos
sobre o Linfoma Difuso de Grandes Células B, visando um melhor entendimento
sobre a doença.
12
2 DESENVOLVIMENTO
2.1 Sistema Linfático
O tecido linfoide é um componente do sistema imunológico primordial na
manutenção de defesa do nosso organismo, nele encontram-se os nódulos linfáticos
ou linfonodos que é um importante aliado na resposta imunológica do organismo
humano e está intimamente relacionado com a medula óssea. Os gânglios linfáticos
são pequenas estruturas nodulares, constituídos principalmente de linfócitos. Os
linfonodos estão ligados por uma rede de vasos linfáticos, atuando de forma similar
às veias do nosso organismo, porém, em que em vez de transportar o sangue,
transportam a linfa. Possuem a peculiaridade de aumentar de tamanho quando
estão combatendo alguma infecção e, muitas vezes, se tornam sensíveis ao toque.
Trata-se de um tecido repleto de células de defesa tendo como principal destaque os
linfócitos B, T e células Natural Killer (NK), auxiliando no combate às infecções,
atacando microrganismos, como as bactérias, fungos e vírus (MARTÍNEZ;
ALVAREZ-MON, 1999; CRUVINEL et al., 2010; MESQUITA et al., 2010; OLIVEIRA ,
A, 2008).
2.2 Neoplasias
Há décadas que as neoplasias se tornaram um transtorno, por se tratarem de
uma doença complexa que a população brasileira enfrenta. Evidencia-se que em
torno de um terço das incidências de neoplasias acometidas anualmente no mundo
poderiam ser prevenidas (INSTITUTO NACIONAL DO CÂNCER, 2011).
O significado da palavra neoplasia se diz respeito a um crescimento novo,
causado pela proliferação descontrolada de células, devido uma mutação no
material genético das células afetadas, gerando assim, um acúmulo no tecido
conhecido como tumor e este, refere-se a um aumento do volume causado pela
inflamação dessas células (KUMAR; ABBAS; FAUSTO, 2005). As neoplasias
malignas são capazes de disseminar-se invadindo tecidos vizinhos, sofrendo
metástases regionais ou à distância. Devido sua invasão para tecidos adjacentes, é
indispensável sua retirada cirúrgica. Os tumores podem ser classificados em duas
13
categorias: benignos ou malignos. Os tumores benignos têm crescimento
organizado, geralmente lento, permanecem em seu local de origem, sem infiltrar ou
invadir tecidos vizinhos, não sofrendo metástase. Apesar de não invadirem os
tecidos vizinhos, podem comprimir os órgãos e tecidos adjacentes, causando dessa
forma diversas patologias. Já os tumores malignos são expressos por um maior grau
de autonomia e são capazes de provocar metástases, em alguns casos podem ser
resistentes ao tratamento causando a morte do hospedeiro. É primordial
compreender que, alguns tipos de neoplasias ocorrem com o avanço de uma lesão
inicial, conhecida como carcinoma in situ (Figura 1). Nesse estágio (in situ), as
células neoplásicas situam-se na camada de tecido na quais se desenvolveram e
não se propagam para outros locais do órgão de origem. Geralmente, a maioria das
neoplasias in situ tem grande probabilidade de cura quando é tratada antes de
progredir para a fase invasiva (KUMAR; ABBAS; FAUSTO, 2005; INSTITUTO
NACIONAL DO CÂNCER, 2011).
Figura 1 Tipos de crescimento celular
Fonte: INSTITUTO NACIONAL DO CÂNCER, 2011, p.18
A multiplicação celular não resulta somente em malignidade, e sim na simples
resposta das necessidades específicas e fisiológicas do corpo. O crescimento das
células neoplásicas se difere do crescimento das células normais, pois as células
neoplásicas, ao invés de serem induzidas por apoptose, ou seja, morte natural
programada continuam crescendo incontrolavelmente, formando novas células
14
anormais devido ter sofrido alterações em seu material genético, passando a
receber informações imprópria de suas funções (INSTITUTO NACIONAL DO
CÂNCER, 2011).
A difusão neoplásica decorre por intermédio dos vasos sanguíneos, linfáticos
ou pelas cavidades corporais. O desenvolvimento de metástase diminui a
probabilidade de cura dos pacientes devido sua malignidade. Existem vias de
disseminação que são especificadas, como a propagação através de cavidades e
superfícies corporais, esta forma ocorre quando as células neoplásicas acomete
uma cavidade natural, como a peritoneal, pleural, pericardial e subaracnóide. A
propagação linfática ocorre quando as células neoplásicas são infiltradas para os
vasos linfáticos. E a última, se refere à propagação hematogênica, que pode ocorrer
tanto nos sarcomas como nos carcinomas, porém, é a via mais comumente
disseminada pelos sarcomas. Têm-se órgãos que são mais agredidos pelo câncer
dentre eles são o fígado e o pulmão (KUMAR, ABBAS & FAUSTO, 2005).
2.3 Linfomas
Os linfomas estão relacionados a uma entidade de doenças malignas clonais
envolvendo mutações somáticas de um linfócito progenitor. As linhagens das células
afetadas apresentam características fenotípicas de células B, T ou NK (mais
frequentemente do tipo B, as quais são determinadas por imunofenotipagem e/ou
estudos de rearranjos genético) transformando-se em uma célula maligna,
apresentando a capacidade de crescer descontroladamente e difundir-se (FOON &
FISHER, 2001).
No linfoma, os linfócitos transformados crescem de forma descontrolada,
sofrem inúmeras divisões, normalmente, em gânglios cervicais, mediastínicos, entre
outros. Além disso, podem atingir outras partes do corpo através de metástase, em
tecidos não ganglionares, como os que estão presentes no cérebro, trato
gastrointestinal, dentre outros, sendo denominados extranodais. Também podem
formar uma massa que é denominada de tumor (MACHADO et al., 2004).
A etiologia dos linfomas não é bem definida, porém, acredita-se que fatores
hereditários, ambientais, ocupacionais e fatores relacionados à alimentação possam
favorecer o surgimento da neoplasia. Contudo, a hipótese mais relevante está
relacionada a uma etiologia viral associada a uma resposta imunológica atípica.
15
(EZDINILE et al., 1985; GALLAGHER et al.,1986; MARTELLI. et al., 2013;
ROSENBERG, 1982).
“Algumas patologias de doenças autoimunes aparentemente podem estar associadas ao risco de evolução dos linfomas, como a síndrome da imunodeficiência adquirida (AIDS), lúpus eritematoso sistêmico, artrite reumatoide, dentre outras” (MOTA, 2006, p.15).
2.3.1 Linfomas de Hodgkin e Linfomas não Hodgkin
Basicamente, os linfomas são morfologicamente divididos em duas
categorias: Linfomas de Hodgkin (LH) e Linfomas Não Hodgkin (LNH). (MACHADO
et al., 2004). O LH é considerado uma doença linfoproliferativa maligna tendo como
característica principal, através da histopatologia células gigantes multinucleadas em
um ambiente inflamatório. Estas células são denominadas de Reed-Sternberg (RS)
e são observadas no exame microscópio de uma amostra de biópsia (MACHADO et
al., 2004). A morfologia principal das células de (RS) é predominada por núcleos
binucleados com nucléolos grandes e eosinofílicos, promovendo um aspecto em
olho de coruja. Seu citoplasma é abundante e eosinófilo (Figura 2) (LUISI, 1999).
Figura 2 Células de Reed-Sternberg típicas do Linfoma de Hodgkin.
Fonte: FONSECA, 2011
16
Figura 3 Células de Reed-Sternberg típicas do Linfoma de Hodgkin
Fonte: KUPPER.; ENGERT; HANSMANN, 2012. p. 3440
Figura 4 Células de Reed-Sternberg, características do Linfoma de Hodgkin
Fonte: BENZ, A. H. et al. 2013
Podemos diferenciar histologiacamente o LH e o LNH através da observação
das células RS. Quando há presença das células RS no exame histopatológico o
linfoma é caracterizado como LH (Figura 2, 3 e 4), porém, quando as células RS
17
estão ausentes na análise histológica o linfoma é classificado como LNH
(KÜPPERS, ENGERT & HANSMANN, 2012).
De acordo com o INCA, Instituto Nacional do Câncer (2011), esse tipo de
neoplasia pode acometer variáveis faixas etárias, apesar disso, acometem mais
adultos jovens com idades de 15 aos 40 anos. Com maior incidência dos casos
entre 25 a 30 anos. A prevalência de novos casos para o LH ficou-se estável nas
últimas décadas, e sua taxa de mortalidade foi reduzida em mais de 60 % desde
meados dos anos 70 devido ao avanço terapêutico, e devido esse avanço a maioria
dos portadores desta neoplasia tem altas taxas de cura quando diagnosticada
precocemente. No ano de 2016 a estimativa para novos casos de LH foi de 2.470,
sendo 1.460 homens e 1.010 mulheres e o número de mortes ficou entre 53, sendo
291 homens e 245 mulheres.
O linfoma não Hodgkin (LNH) é uma neoplasia do tecido linfoide assim como
os demais linfomas, com diferentes subtipos histológicos e com múltiplas
apresentações clínicas. No Brasil, em 2013, foram responsáveis por 4.154 mortes
(2,303 homens e 1.851 mulheres). A estimativa de incidência ficou de 10.240 casos
novos em 2016 (5210 homens e 5030 mulheres), segundo dados de Instituto
Nacional do Câncer (2016). O LNH tem um maior acometimento em pessoas com
idade avançada, geralmente paciente com 60 anos do sexo masculino (INSTITUTO
NACIONAL DO CÂNCER, 2011).
Diferentemente do linfoma de Hodgkin que é mais frequentemente localizado
em um único grupo de linfonodos, o LNH está acentuadamente presente fora dos
nódulos linfáticos, em sítios como os do estômago, pescoço, sistema nervoso central
(SNC), glândulas salivares e cavidade oral, ou seja, são mais acometidos em
múltiplos linfonodos periféricos (OTTER et al., 1989; KUMAR; ABBAS; FAUSTO,
2005). Comumente, pode-se dizer que as células malignas do linfoma de Hodgkin se
modificam intensamente, tornando divergente dos linfócitos saudáveis, enquanto
que as células do linfoma não Hodgkin sofrem algumas modificações malignas,
porém conservam algumas peculiaridades principiantes (ONCOGUIA, 2017).
2.3.2 Linfoma Difuso de Grandes Células B (LDGCB).
O Linfoma Difuso de Grandes Células B é o mais frequente comparando-se
com todos os outros tipos de Linfoma não Hodgkin, sendo responsável em torno de
18
37 % de todo os casos de linfoma no mundo. É um tipo de neoplasia que representa
4 % de casos anualmente e cerca de 90% dos casos de linfomas provem de células
B (PAULA, 2016).
Atualmente, encontram-se vários subtipos de LDGCB que podem afetar o
prognóstico de um paciente, ou seja, o quão bem o paciente fará com o tratamento
padrão. Tendo como exemplo um subtipo LDGCB chamado de linfoma primário do
sistema nervoso central, esse subtipo recebe tratamento terapêutico diferente dos
linfomas primário de células B mediastinais, que geralmente ocorre em pacientes
mais jovens crescendo de maneira acelerada no tórax (mediastino). Existem alguns
casos de LDGCB que não se enquadram em uma dessas categorias, sendo assim
classificados como linfoma difuso de grandes células B, não especificado (LDGCB
NOS). No entanto, esses casos de NOS podem ser agrupados em subtipos
moleculares de LDGCB que são diagnosticados usando perfil de expressão de
genes ou testes para biomarcadores de proteínas nas superfícies das células
cancerosas. Esses subtipos são nomeados de acordo com sua célula de origem e
incluem o tipo Germinal type B-like (GCB) e Ativated B-cell-like (ABC). (AMENGUAL,
2015).
O LDGCB acomete tanto homens quanto mulheres, mas comumente seja um
pouco mais incidente nos homens e a idade mediana da apresentação corresponde
à sexta década de vida (KUMAR; ABBAS; FAUSTO, 2005).
2.3.3 Sinais e Sintomas
Assim como os linfomas em geral, o LDGCB pode causar diferentes sinais e
sintomas, dependendo da sua localização no organismo. Muitas vezes, o primeiro
sinal é a linfonodomegalia sem característica de infecção, geralmente indolor e de
rápida progressão, localizadas no pescoço, axilas ou virilha devido à resposta
inflamatória. Também pode ocorrer inchaço no abdômen, que pode ser causado
pelo aumento dos gânglios linfáticos presente neste local. Outro sintoma que pode
ser envolvido é o aumento do baço (esplenomegalia) de tal forma que ele passe a
comprimir o estômago. Isso pode provocar sensação de saciedade após uma
pequena refeição, causando assim um desconforto nessa região e ser confundida
com outras patologias. Esses sintomas geralmente são associados a suores
noturnos, febre acima de 38º C e perda de peso maior que 10 % do peso corporal,
19
que é denominado como sintomas B. Outros sintomas podem ser estimulados pela
diminuição das taxas sanguíneas como a anemia que é causada pela diminuição do
número de hemácias de modo geral, e a plaquetopenia que é caracterizada pela
diminuição do número de plaquetas. Normalmente esses eventos ocorrem em
estágios mais avançados da doença (ABRALE, 2014).
2.3.4 Curso clínico e prognóstico.
Os portadores do LDGCB comumente apresentam uma massa com aumento
acelerado, em geral assintomático, em um único local extranodal ou nos linfonodos,
mas podem atingir em qualquer local. O anel de Waldeyer, os tecidos linfoides
orofaríngeos que abrangem as tonsilas e as adenoides, também podem ser
atingidos. O envolvimento primário ou secundário do fígado e do baço pode assumir
a forma de massas grandes, destrutivas. O envolvimento da medula óssea
geralmente ocorre tardiamente no declínio da neoplasia e raramente pode surgir um
quadro leucêmico. Contudo, com quimioterapia combinada intensiva e a remissão
completa (RC) pode ser alcançada em cerca de 60% a 80% dos pacientes, e
aproximadamente 50% permanecem livres de doenças por vários anos, podendo ser
considerados curados, aqueles com doença em seu estágio inicial tem maiores
probabilidades de cura do que aqueles com doença disseminada, ou com massas
tumorais grandes e volumosas. (KUMAR, ABBAS & FAUSTO, 2005).
2.3.5 Principais morfologias das células do Linfoma Difuso de Grandes Células B
O diagnóstico morfológico é correspondente à obtenção parcial ou total do
órgão acometido. As características principais envolvidas nesta neoplasia incluem o
tamanho celular relativamente grande que, habitualmente possuem tamanhos de
quatro a cinco vezes maiores que um linfócito padrão possuindo crescimento difuso,
ou seja, ocupando difusamente o linfonodo. As células possuem um núcleo grande,
oval, com uma aparência vesicular, com números multilobulados ou clivados sendo
presentes em alguns casos e cromatina descondensada (Figura 5). A presença de
nucléolos varia, geralmente em números de dois ou três e estão próximos a
membrana nuclear ou podem ser encontrado sozinhos centralmente. Seu citoplasma
20
pode ser pálido ou basofílico e normalemente constar-se moderadamente abundante
(KUMAR; ABBAS; FAUSTO, 2005).
Figura 5. Morfologia das células do Linfoma Difuso de Grandes Células B
Fonte: KUMAR; ABBAS; FAUSTO, 2005, p.711
2.3.6 Estadiamento do LH e LNH (LDGCB)
O sistema de estadiamento de Ann Arbor é padrão e foi desenvolvido em
1971 tanto para LH e LNH, constitui-se em fornecer informações sobre a massa
tumoral, verificação da amplitude em que se encontra no sítio primário que se consta
presente e na pesquisa de metástase regional ou à distância. Permite também o
alcance de informações como: planejamentos terapêuticos, prognósticos da doença,
eficácia do tratamento realizado, além de orientar a busca de novos conhecimentos
sobre tais tumores. O sistema de estadiamento não deve ser considerado definitivo,
pois a doença pode evoluir para outro estágio. (CARBONE et al., 1971).
Este sistema além de localizar os locais de envolvimento anatômico por
linfoma também classificam os pacientes em quatro categorias, tendo como base a
extensão de disseminação da doença, (Figura 6) (GONÇALVES, 1998).
O Estádio I abrange o comprometimento localizado em um grupo de linfonodos; Estádio IE: envolve o comprometimento de um órgão ou região extralinfática. Estádio II: envolve o comprometimento localizado em um ou mais grupos separados de linfonodos no mesmo lado do diafragma
21
(músculo que separa o tórax do abdômen); Estádio IIE, tem-se envolvido o comprometimento localizado em um grupo de linfonodos, com comprometimento localizado de um órgão ou de uma região extralinfática; Estádio III: representa o envolvimento de grupos de linfonodos em lados diferentes do diafragma (incluindo o baço), Estádio IIIE afeta alguns constituintes do sistema linfoide em ambos os lados do diafragma, além do comprometimento localizado de um órgão ou de uma região extralinfática; e Estádio IV: Comprometimento difuso ou disseminado de um ou mais órgãos extralinfáticos com ou sem comprometimento ganglionar (MOTA, 2006, p.18).
Figura 6 Regiões envolvidas no linfoma de acordo com o Sistema de estadiamento de Ann Arbor.
Fonte: FOCHESATTO FILHO, L ; BARROS, E, 2013
Além dessa classificação, têm-se presente a subclassificação em A ou B, de
acordo com a ausência (A) ou a presença (B) de sintomas sistêmicos (febre acima
de 38ºC sudorese e perda de peso) (CARBONE et al.,1971).
2.3.7 Diagnóstico do LDGCB
Estes tumores de células B são expressos principalmente por marcadores
tumorais de células CD20 (MOTA, 2006).
O diagnóstico do LDGCB resulta de uma boa qualidade da amostra tumoral
através da biópsia e pela mesma é possível analisar a morfologia celular e o
predomínio do tipo celular observado, podendo indicar o tipo de LDGCB encontrado,
além de fornecer informação valiosa para possíveis tipos de exames
complementares para então confirmar o diagnóstico. Além da biópsia é realizado a
22
imunohistoquímica, processo ao qual visa à detecção da expressão de proteínas
CD20 localizadas nas células dos tecidos utilizando o princípio antígeno/anticorpo.
Alguns exames tais como: hemograma, tomografia computadorizada do tórax,
abdômen e pelve, biópsia da medula óssea e citilografia corpórea são realizados
para avaliar de maneira significativa o LDGCB. No hemograma, normalmente,
conforme o avanço da disseminação do linfoma pode haver anemia, leucopenia e
plaquetopenia este evento normalmente acontece quando as células linfomatosas já
invadiram a medula óssea (LORENZI, 2003).
Os números de células neoplásicas que circulam variam conforme a
disseminação da doença, geralmente, não é tão elevada como nas leucemias. Com
o mielograma permite-se avaliar os achados de células linfomatosas na medula
óssea, que é de suma importância para avaliar o declínio da neoplasia (LORENZI,
2003).
Além dos exames hematológicos e dentre outros citados anteriormente,
pacientes portadores do LDGCB devem ser avaliados com suas condições gerais e
clínicas. Com o desenvolver da doença, podem ocorrer agravos, principalmente de
órgãos como o fígado, rim e coração que resultam alterações dos testes funcionais.
Assim, recomenda-se a avaliação de dosagens bioquímicas para melhor analisar
funcionalmente esses tecidos (LORENZI, 2003).
A desidrogenase lática (LDH) é uma isoenzima intracelular da via glicolítica
tendo como função a transformação de glicose em energia para uso celular,
encontra-se amplamente no organismo e é liberada após danos celulares.
Geralmente, ocorre um aumento de LDH nos linfomas, entretanto, não deve ser
usada como marcador específico para essa neoplasia, sendo assim não é utilizada
para fechar o diagnóstico e sim auxilia como indicativo, uma vez que, em outras
doenças não malignas suas concentrações também se encontram-se elevadas.
Contudo, a dosagem de LDH deve ser feita para fiscalizar o estado clínico de LNH
de um paciente, visto que o nível sérico da enzima se correlaciona com a massa
tumoral, pois causa lesões a célula e é útil como indicador de prognóstico para
progressão da doença (ABRALE, 2014), “níveis elevados de LDH constantes ou
recorrentes depois do tratamento geralmente indicam que a doença ainda está
presente ou ainda houve recaída da doença” (MOTA, 2006 p. 20).
A ß 2-microgobulina (B2M) é um polipeptídio de baixo peso molecular,
atuando como um marcador tumoral útil para indicar casos de linfomas. Esse
23
polipeptídio costuma estar em altas dosagens nos linfomas assim como em outras
patologias, como no caso LDH descrito anteriormente. Entretanto, níveis séricos
elevados altos de (B2M) têm mostrado valor preditivo de fracasso e recaída nos
pacientes portadores de linfoma. (ABRALE, 2014).
Além da LDH e B2M, o exame do líquido cefalorraquidiano é de grande valia
para os pacientes que apresentam sintomatologia de linfoma neurológico. É de
fundamental importância à realização desse exame antes e durante toda a fase de
tratamento, atingido ou não a Remissão Completa (RC) (LORENZI, 2003).
2.3.8 Índice de Prognóstico Internacional (IPI)
O índice prognóstico internacional (IPI) fornece informações de estratificação
de risco da neoplasia. Utiliza dados clínicos laboratoriais para expressar se houve ou
não potencial invasivo do LDGCB. Sua determinação leva em vigor cinco
parâmetros prognósticos incluindo: idade, estadiamento de Ann Arbor, estado de
performance, valores de LDH sérica e número de sítios extranodais. (WAN DER
WAAL et al, 2005).
O estado de performance para determinação do IPI classifica como: 0, pacientes assintomáticos; 1, pacientes com sintomas mas que realizam quimioterapia (QT) em nível ambulatório; 2 , pacientes que precisam de internação hospitalar por menos da metade de um dia para realização do tratamento; 3, pacientes que precisam de internação hospitalar por metade de um dia ou mais para realização do tratamento, 4, pacientes cronicamente hospitalizados e necessitado de assistência para realizar suas atividades diárias (MOTA, 2006, p.21).
2.3.9 Tratamento do LDGCB
Os antineoplásicos em combate ao câncer expandiram-se grandemente
nessas últimas décadas. Os mesmos são capazes de eliminar tumores avançados e
estabelecem tratamento de escolha para diversas neoplasias, quando não há mais
possibilidade de retirada do tumor através de cirurgias. A poliquimioterapia é de
preferência no que se diz respeito à monoquimioterapia para os LDGCB (SALMON e
SARTORELLI, 2003).
A terapia combinada tem como efeito principal aumentar a sobrevida dos
pacientes com LDGCB. Entre os esquemas de primeira geração, o CHOP
(Ciclofosfamida, Doxorrubicina, Vincristina e Prednisona) foi avaliado extensamente
24
por estudos cooperativos nos Estados Unidos, tendo sido considerado como
tratamento padrão para esses portadores de linfoma agressivo. (CHIATTONE,
2000).
O tratamento para o LDGCB tende a ser imediato quando é diagnosticado,
principalmente por se tratar de um linfoma agressivo. Contudo, foi estabelecida uma
combinação de quimioterapia (CHOP) associada ao anticorpo monoclonal Rituximab
com ou sem a radioterapia que podem levar à remissão da doença em grande parte
dos casos de pacientes com essa forma de linfoma. O tratamento empregado é
denominado de R-CHOP (Rituximab, Ciclofosfamida, Doxorrubicina, Vincristina e
Prednisona) que geralmente é administrado em ciclos de 21 dias avaliando assim a
resposta do paciente a terapia (ANVISA, 2010).
Em 1997, o Rituximab virou-se o primeiro anticorpo monoclonal aprovado pela
US Food and Drug Administration (FDA) para terapia do câncer. Esse anticorpo
monoclonal visa se ligar especificamente a antígenos de superfície celular CD20,
presente em linfócitos pré B e células B maduras. Esse antígeno encontra-se
presente por volta de 90% de todas as células B do linfoma não Hodgkin. Seus
efeitos são multifatoriais acometendo dessa forma a lise celular mediada pelo
sistema complemento e indução de apoptose desses tipos de linfócitos B. (ANVISA,
2010).
Em 2002, foram publicados os primeiros resultados de estudos comparando o
esquema quimioterápico CHOP e o Rituximab associado ao CHOP (R-CHOP) em
pacientes idosos por volta de 60 a 80 anos diagnosticados com LDGCB em estágios
II, III e IV, segunda a classificação de Ann Arbor. Este estudo acompanhou os
pacientes por 24 meses. Observou-se que o subgrupo tratado com esquema R-
CHOP apresentou redução de 40% no risco de eventos (progressão, recidiva ou
morte). O estudo foi atualizado após 5 e 10 anos de acompanhamento, e verificaram
que os pacientes mantiveram os benefícios originalmente observados. (PAULA,
2006).
Seus efeitos adversos relacionados à infusão incluem a liberação de citocinas
que, consequentemente pode resultar a febre, calafrios e tremores. Esse evento
acontece geralmente nas primeiras duas horas depois da administração do
quimioterápico. (SANTOS et al, 2006).
Além desse estudo, outros também mostraram um aumento de sobrevida com
a adição do Rituximab a polioquimioterapia, que foram de fundamental importância
25
para estabelecer o tratamento terapêutico nos portadores de LDGCB, o qual é
padrão até os dias atuais. Apesar dos avanços terapêuticos, ainda há significativo
percentual de pacientes que são refratários ao tratamento padrão, os quais
frequentemente apresentaram progressão e insucesso terapêutico da doença
levando o portador de LDGCB a óbito. Portanto, a identificação precoce destes
pacientes é de suma importância para uma melhora significante ao tratamento.
(SANTOS et al., 2006; CATELAN et al., 2008; PAULA, 2016).
26
3 CONCLUSÃO
O linfoma difuso de grandes células B é uma neoplasia maligna de células
linfoides, e pode-se ter um bom prognóstico quando tratada adequadamente. O
diagnóstico é baseado nos aspectos clínicos e principalmente no exame
histopatológico, onde há o reconhecimento das células malignas característica.
Cerca da metade dos pacientes com LDGCB tem uma probabilidade de cura, mas, o
estágio da doença e a pontuação do índice internacional de prognóstico (IPI), podem
ter uma grande influência nesse resultado. Apesar de o diagnóstico definitivo ser
realizado através de biópsias e observação microscópica de células malignas, os
exames de imagem também são de grande valia para estadiamento da doença e
direcionamento do tratamento. Grande parte dos pacientes diagnosticados com essa
neoplasia podem ser curados por meio de tratamentos radioterápicos e
quimioterápicos eficientes, além do anticorpo monoclonal Rituximab conjugado com
o esquema de Ciclofosfamida, Doxorrubicina, Vincristina e Prednisona CHOP (R-
CHOP) que mostrou-se de grande eficiência e um aumento na taxa de sobrevida
dos pacientes com essa neoplasia agressiva.
Assim, concluímos que esta revisão bibliográfica contribui para o
reconhecimento do LDGCB e suas principais características, possibilitando um
entendimento prévio dessa neoplasia para alcançar maior probabilidade de cura
quando diagnosticada precocemente, diminuindo as chances de insucesso
terapêutico com o declínio da doença que pode levar o paciente a óbito.
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