1

CURS DE FIZIOPATOLOGIE – ANUL III MEDICIN GENERAL Semestrul II 2014-2015

CURS 6

FIZIOPATOLOGIA APARATULUI DIGESTIV (III)

Planul CURSULUI: I. FIZIOPATOLOGIA AFEC IUNILOR HEPATICE II. FIZIOPATOLOGIA AFEC IUNILOR VEZICII BILIARE III. FIZIOPATOLOGIA AFEC IUNILOR PANCREASULUI EXOCRIN

I. FIZIOPATOLOGIA AFEC IUNILOR HEPATICE

A. Metabolismul pigmen ilor biliari – scurt rapel fiziologic a) Bilirubina NECONJUGAT (indirect ) – BN (BI) este produsul de catabolism al compu ilor heminici dup cum urmeaz :

80-85% din produc ia zilnic de bilirubin provine din Hb eliberat prin hemoliza fiziologic a eritrocitelor senescente

15-20% din produc ia zilnic de bilirubin provine din: eritropoieza inefectiv (Hb eliberat la nivel medular prin hemoliza precursorilor anormali ai seriei ro ii)

catabolismul altor compu i heminici (mioglobin , citocromi) are 4 izomeri:

izomerul natural este insolubil în ap (leg turile intramoleculare de hidrogen îi confer caracterul hidrofob)

ceilal i 3 izomeri sunt fotoizomeri (se formeaz în cazul expunerii la lumin ), sunt solubili în ap i se pot elimina pe cale urinar (7 biliar f r a mai fi conjuga i)

BN (BI) circul în plasm legat de albumine & NU poate fi excretat urinar; de aceea, icterele cu hiperbilirubinemie neconjugat se numesc ictere acolurice (excep ie: situa ia în care este favorizat transformarea izomerului natural hidrofob în fotoizomeri prin expunere la lumin albastr cu =460-490 nm)

bilirubina este un produs toxic i pentru a putea fi eliminat din organism este metabolizat la nivelul hepatocitului, fiind convertit într-un compus hidrosolubil în cadrul unui proces ce decurge în 3 etape: 1. Captarea: are loc la polul sinusoidal al hepatocitului i implic interven ia unor proteine anionice

citoplasmatice numite ligandinele Y i Z 2. Conjugarea: se realizeaz în reticulul endoplasmic al hepatocitului sub ac iunea a 2 enzime:

glucuronil-transferaza (enzim care transfer acidul glucuronic pe bilirubin cu formarea bilirubin-monoglucuronidului)

trans-glucuronidaza (cu formarea bilirubin-diglucuronidului) Bilirubina conjugat este un amestec de diglucuronid (85%) i monoglucuronid (15%).

3. Excre ia biliar : are loc la polul biliar al hepatocitului, bilirubina conjugat fiind excretat în bil printr-un proces activ consumator de energie i care este cel mai afectat în leziunile hepato-celulare. Împiedicarea acestei etape conduce la sc derea excre iei BN (BD) în bil i regurgitarea acesteia în sângele capilarelor sinusoide.

DEPARTAMENTUL III - TIIN E FUNC IONALE Disciplina FIZIOPATOLOGIE Spl. Tudor Vladimirescu, nr. 14 300173 Timi oara, Tel/Fax: +40 256 493085

2

b) Bilirubina CONJUGAT (direct ) – BC (BD) este solubil în ap i poate fi excretat prin urin în condi iile regurgit rii; de aceea, icterele cu

hiperbilirubinemie conjugat se numesc ictere colurice este hidrolizat în intestin sub ac iunea glucuronidazei bacteriene i transformat în urobilinogen (Ubg)

c) Metabolismul PIGMEN ILOR BILIARI 1. La nivel intestinal normal, 80-85% din Ubg se elimin prin materiile fecale sub forma oxidat de stercobilin (pigmentul

care coloreaz materiile fecale) patologic, exist :

condi ii asociate cu sc derea elimin rii de Ubg i decolorarea materiilor fecale în cazul: sc derii excre iei de BC în intestin din icterul mecanic i cel hepatocelular suprim rii florei intestinale comensale, ex. prin administrarea de antibiotice greu resorbabile

condi ii asociate cu cre terea elimin rii de Ubg i hipercolorarea (pleiocromia) materiilor fecale în cazul hiperproduc iei de bilirubin i respectiv, Ubg, în icterul hemolitic

2. La nivel renal normal, restul de 10-15% din Ubg este reabsorbit prin circula ia port i ajunge la ficat, fiind captat de

hepatocite i reexcretat în bil în cadrul circuitului entero-hepato-enteric al pigmen ilor biliari o mic parte (1%) din Ubg reabsorbit scap în circula ia sistemic i este excretat urinar realizând o

urobilinogenurie fiziologic (de 2 – 4 mg/zi) patologic, exist :

condi ii asociate cu sc derea urobilinogenuriei în cazul: sc derii excre iei de BC în intestin din icterul mecanic i cel hepatocelular suprim rii florei intestinale, ex. prin administrarea de antibiotice greu resorbabile

condi ii asociate cu sc derea urobilinogenuriei în cazul: hiperproduc iei de bilirubin i respectiv, Ubg în icterul hemolitic disfunc iei hepatocitare, în icterul hepatocelular

Figura 1. Metabolismul pigmen ilor biliari - imagine de ansamblu.

3

B. ICTERELE Defini ie: pigmentarea galben a sclerelor i tegumentelor determinat de acumularea de bilirubin în

esuturi (elastina are afinitate crescut pentru bilirubin ) în condi iile cre terii bilirubinemiei peste 2 - 2,5 mg%.

Clasificare: I. Ictere prin cre terea predominant a BILIRUBINEI NECONJUGATE (BN) = ictere ACOLURICE a) Ictere prin HIPERPRODUC IE de BN 1. Icterul HEMOLITIC hiperproduc ie de BN secundar unei hemolize patologice:

intravasculare (ex., anemii hemolitice, accidente transfuzionale, intoxica ii cu ciuperci) extravasculare (ex., resorb ia hematoamelor)

hiperproduc ia de BN dep e te capacitatea de metabolizare a ficatului hiperbilirubinemie neconjugat (indirect )

deoarece BN nu se elimin urinar, bilirubinuria este absent = icter acoluric la nivel hepatic cre te produc ia de BC care este excretat cu bila în intestin hiperproduc ie

intestinal de Ubg cu 2 consecin e: cre terea elimin rii de Ubg prin materiile fecale pleiocromia materiilor fecale cre terea absorb iei intestinale a Ubg & a elimin rii urinare urobilinogenurie crescut

2. Icterul NUCLEAR (kernicterus, Kern = nucleu,lb. Germ.) apare la nou-n scu i cu hemoliz patologic = eritroblastoza fetal secundar incompatibilit ii Rh mam -f t

la hiperproduc ia de bilirubin (prin hemoliz patologic ) se asociaz un deficit de captare i conjugare hepatocitar datorit imaturit ii func ionale a ficatului

copilul se na te cu hiperbilirubinemie indirect marcat care dac dep e te 20 mg% are loc for area barierei hematoencefalice i depozitarea BN la nivelul nucleilor bazali boga i în lipide, cu encefalopatie i leziuni neurologice ireversibile

terapia const în expunerea n.n. la lumin albastr în vederea conversiei izomerului natural hidrofob al BN în fotoizomerii hidrosolubili cu eliminare urinar

b) Ictere prin alterarea CAPT RII BN 1. Sindromul Gilbert afec iune benign , relativ frecvent (7 – 10 % din popula ie) în care exist deficit primar de captare a BN

prin deficit genetic (primar) de ligandine i de conjugare prin sc derea activit ii glucuronil-transferazei hiperbilirubinemie predominant neconjugat ce apare în episoade declan ate de afec iuni intercurente, efort fizic, stress

2. Administrarea de substan e de contrast cu iod în radiologie sau a unor medicamente ce con in

anioni organici (ex.. sulfonamide, antibiotice de tip rifampicin ) deficit secundar (dobândit) de captare ce apare datorit competi iei acestor compu i cu bilirubina

pentru fixarea pe ligandine c) Ictere prin alterarea CONJUG RII BN 1. Sindromul Crigler-Najjar deficit primar de conjugare a BN datorit unui deficit genetic de glucuronil-transferaz este de 2 tipuri:

4

tipul I (forma grav , letal ) se caracterizeaz prin absen a total a glucuronil-transferazei cu hiperbilirubinemie important (20 - 40 mg%) prezent la n.n. i lipsa de r spuns la induc ia enzimatic cu fenobarbital deces prin icter nuclear în al doilea an de via în absen a transplantului hepatic

tipul II (forma u oar , non-letal ) se caracterizeaz prin deficit moderat de glucuronil-transferaz cu hiperbilirubinemie moderat debutat la adolescen , prognostic bun i r spuns favorabil la induc ia enzimatic cu fenobarbital

2. Icterul NEONATAL deficit de conjugare hepatic determinat de:

imaturitatea sistemelor enzimatice hepatice la care se asociaz hiperproduc ie de bilirubin prin hemoliza fiziologic

este un icter fiziologic tranzitoriu cu debut la 48 de ore dup na tere i care dispare în 7-10 zile la n.n. la termen (în 21 de zile la prematur) cu cre terea BN 12 mg% (atinge un maxim în ziua 5 de via )

maturarea glucuronil-transferazei poate fi indus medicamentos prin administrarea de fenobarbital 3. Deficitul dobândit de GLUCURONIL-TRASFERAZ apare prin inhibi ia enzimei secundar administr rii de cloramfenicol sau uneori, al pt rii (laptele matern

con ine: i) 3-alfa, 20-beta pregnandiol, un metabolit al progesteronului ce inhib glucuronil-transferaza i ii) lipoprotein-lipaz ce cre te concentra ia AG neesterifica i cu acela i efect asupra enzimei).

II. Ictere prin cre terea predominant a BILIRUBINEI CONJUGATE (BD) = ictere COLURICE a) Ictere prin DEFICIT PRIMAR al func iei de excre ie 1. Sindromul Dubin-Johnson deficit primar de excre ie a BC secundar muta iei unei proteine canal (numit MDR2 – Multidrug

Resistance Protein 2) de la nivelul canaliculilor biliari cu rol de a transporta BC ( i anionii organici) în bil , care se asociaz cu:

hiperbilirubinemie conjugat asimptomatic cronic (icter cronic) prezen a de depozite granulare ale unui pigment negru în lizozomii hepatocitelor (format din

polimeri ai metaboli ilor epinefrinei) 2. Sindromul Rotor deficit primar de excre ie (posibil i alte defecte) care asociaz :

hiperbilirubinemie conjugat asimptomatic cronic (icter cronic) absen a depozit rii de pigment negru în hepatocite

3. Icterul recurent din SARCIN este o form de colestaz intrahepatic ce apare la unele gravide în trimestrul III de sarcin datorit

existen ei unei hipersensibilit i genetice fa de hormonii estrogeni i progestativi ( în sarcin ) i care func ia de excre ie a hepatocitului cu:

hiperbilirubinemie conjugat moderat (2-6 mg%) icter i prurit cre terea colesterolului i a fosfatazei alcaline (FAL) care sunt markeri de colestaz

! Obs.: Termenul de “recurent” se refer la riscul reapari iei icterului la sarcinile ulterioare. b) Ictere prin DEFICIT SECUNDAR (dobândit) al func iei de excre ie 1. Icterul HEPATOCELULAR (colestaza intrahepatic ) Cauze: lezarea hepatocitelor în hepatita acut /cronic i ciroza hepatic

5

Caracteristici: sc derea capacit ii de excre ie a BC în canaliculele biliare (posibil asociat i deficit moderat de

captare i conjugare dar cea mai afectat etap este excre ia biliar a BC) este responsabil de: Regurgitarea BC în sângele capilarelor sinusoide cu:

hiperbilirubinemie mixt predominant conjugat bilirubinurie = icter coluric

Sc derea variabil a cantit ii de BC care ajunge în intestin produc ia intestinal de Ubg scade sau NU (dependent de severitatea leziunilor hepatocelulare) cu:

materii fecale normal colorate/decolorate de i absorb ia intestinal a Ubg este redus datorita sc derii produc iei sale, în prezen a leziunilor

hepatocelulare va sc dea capacitatea de captare & excre ie a Ubg i în consecin , o mai mare cantitate de Ubg va ajunge în urin cu:

urobilinogenurie crescut prezen a markerilor enzimatici ai sindromului de hepatocitoliz : transaminazelor (ASAT, ALAT),

ornitil-carbamil-transferaza (OCT), lacticodehidrogenaza (LDH)

2. Icterul MECANIC (colestaza extrahepatic ) Cauze: împiedicarea curgerii bilei la nivelul c ilor biliare în: calculoza biliar , carcinom de cap de

pancreas, stricturi coledociene, carcinom de c i biliare (colangiocarcinom) Consecin e:

Regurgitarea bilei din canaliculele biliare în capilarele sinusoide cu: hiperbilirubinemie predominant conjugat bilirubinurie = icter coluric prezen a markerilor enzimatici ai sindromului de colestaz : fosfataza alcalin (FAL), 5'-

nucleotidaza cre terea colesterolului i a s rurilor biliare s rurile biliare se depun în tegumente fiind

responsabile de apari ia pruritului Reducerea excre iei bilei în intestin cu:

sc derea produc iei de urobilinogen materii fecale decolorate & absen a urobilinogenuriei lipsa s rurilor biliare în intestin este responsabil de malabsorb ia de lipide cu steatoree i de

vitamine liposolubile cu caren de vitamina K, alungirea timpului de protrombin i risc de sindrom hemoragipar

C. CIROZA HEPATIC Defini ie: alterarea ireversibil a citoarhitecturii hepatice, caracterizat prin:

1. LEZAREA DIFUZ a parenchimului hepatic cu NECROZA i/sau APOPTOZA hepatocitelor 2. Fibroza DIFUZ 3. REGENERAREA NODULAR a parenchimului s n tos restant 4. ALTERAREA GENERALIZAT A CITOARHITECTONICII hepatice

Etiologie:

hepatita cronic etanolic (alcoolismul cronic) hepatitele virale cronice (tip B, C, B+D) steatohepatita non-alcoolic (Non-Alcoholic Steatohepatitis, NASH) la pacien i obezi & cu insulino-

rezisten prezint riscul dezvolt rii fibrozei hepatice ciroz „criptogen ” obstruc ia biliar cronic ce conduce la ciroza biliar :

primar , în ciroza biliar primitiv i colangita sclerozant (boli autoimune) secundar , în litiaza biliar cronica

afec iuni cardiace (IC dreapt , pericardita constrictiv ) conduc la ciroza cardiac bolile de stocare (hemocromatoza, boala Wilson, glicogenozele)

6

Patogenez (Fig. 2): Necroza HEPATOCITELOR sub ac iunea factorilor toxici (alcool), virali, imunologici prin:

alterarea metabolismului energetic al hepatocitelor deficit de ATP stress-ul oxidativ crescut peroxidarea lipidelor structurilor celulare

Fibroza HEPATIC Caracteristici:

produc ie i depozitare crescut de colagen tip I i III în spa iile Disse (normal, colagenul de tip IV este prezent în spa iile porte i în jurul venelor centrolobulare) cu formarea de septuri fibroase care sufer un proces dinamic de remodelare

proliferarea componentelor matricei extracelulare Mecanism: activarea & proliferarea celulelor de tip STELAT i transformarea lor în

MIOFIBROBLA TI activi sub ac iunea: citokinelor proinflamatorii (TNF- i IL-1), a produ ilor de peroxidare lipidic , a factorilor de cre tere (PDGF, TGF- ) i a chemokinelor (Monocyte-Chemotactic Protein, MCP-1) de c tre celulele Kuppfer, celulele endoteliale vasculare i celulele epiteliale ale canaliculelor biliare

toxinelor (care activeaz direct celulele stelate) Miofibrobla tii activi vor fi determina:

sintez crescut de colagen = FIBROGENEZ contrac ia capilarelor sinusoide = CRE TEREA REZISTEN EI LA FLUXUL SANGUIN PORTAL efect chemotactic pentru celulele inflamatorii = INFLAMA IE CRONIC cu pusee de activare Regenerarea NODULAR

apari ia de noduli parenchimato i alc tui i din hepatocite s n toase care prolifereaz fiind delimitate de benzile de fibroz , noduli cu dimensiuni ce variaz de la sub 3 mm (micronoduli) la cei peste 3 mm (macronoduli)

Alterarea ÎNTREGII CITOARHITECTURI hepatice cu: irigarea deficitar a hepatocitelor s n toase i instalarea DISFUNC IEI HEPATOCELULARE alterarea vasculariza iei hepatice i instalarea HIPERTENSIUNII PORTALE

! Obs.: Prezen a unei transform ri nodulare a parenchimului hepatic dar F R fibroz NU permite afirmarea diagnosticului de ciroz hepatic .

Figura 2. Patogeneza fibrozei din ciroz . (Adaptat dup Kumar et al, Robbins & Cotran: Pathologic Basis of Disease, Ed.a 9-a)

7

Manifest ri CLINICE: Ale disfunc iei hepatocelulare progresive (vezi Semiologie):

generale, nespecifice: astenie, fatigabilitate, sc dere în greutate gastro-intestinale: gre uri/v rs turi, icter, hepatomegalie extrahepatice:

eritem palmar, stelu e vasculare, coagulopatie atrofie testicular i ginecomastie la b rba i tulbur ri menstruale la femei atrofie muscular edeme periferice

Ale hipertensiunii portale: dezvoltarea circula iei colaterale porto-cave splenomegalia ascita encefalopatia hepatic

D. Hipertensiunea PORTAL Defini ie: reprezint cre terea presiunii în vena port peste 10 mmHg Etiologie: cre terea rezisten ei la flux în circula ia port consecutiv unui proces obstructiv localizat la

nivel: Presinusoidal: tromboza sau compresiunea venei porte, splenomegalia masiv cu cre terea fluxului

sanguin în vena splenic Sinusoidal: reducerea patului vascular în ciroza hepatic (principala cauz de obstacol intrahepatic) Postsinusoidal: tromboza venelor suprahepatice (sindromul Budd-Chiari) sau a venelor cave,

pericardita constrictiv , insuficien a cardiac dreapt Manifest rile hipertensiunii PORTALE

1. Dezvoltarea circula iei colaterale ( unturile porto-cave) are rolul de drenaj al sângelui din circula ia port în sistemul venos cav, ocolind obstacolul hepatic anastomozele pot proveni din urm toarele ramuri ale sistemului port:

venele gastrice scurte se anastomozeaz cu plexul submucos esofagian care se vars prin venele azygos în vena cav superioar varice esofagiene

vena mezenteric inferioar dezvolt colaterale cu venele plexului rectal ce dreneaz în vena cav inferioar hemoroizi

venele periombilicale se pot anastomoza cu vena epigastric ce se dreneaz prin vena cav inferioar sau cu venele mamare ce se dreneaz prin vena cav superioar circula ia periombilical în "cap de meduz "

2. Splenomegalia este rezultatul congestiei cronice, fibrozei i siderozei splenice dac este masiv se asociaz cu hipersplenism = activitatea de sechestrare i distrugere a elementelor

figurate sanguine trombocitopenie (mai rar, pancitopenie)

3. Ascita Defini ie: acumularea excesiv de lichid bogat în proteine (peste 3g/dl, mai ales albumine) în cavitatea

peritoneal (devine evident clinic, în cazul acumul rii a 500 ml lichid) Patogenez :

Mecanismele LOCALE de in rolul central în patogenez cre terea fluxului hepatic de limf este principalul mecanism de producere al ascitei i este

determinat de:

8

cre terea presiunii hidrostatice în capilarele sinusoide cu cre terea extravaz rii de lichid prin membrana capilar în spa iile Disse

cre terea fluxului hepatic de limf dep e te capacitatea de drenaj a canalului toracic (maxim 800 - 1000 ml/zi) i poate ajunge la cirotici la 20 l/zi

excesul de limf (bogat în proteine) iese prin capsula hepatic în cavitatea peritoneal ascita

Mecanisme SISTEMICE contribuie la agravarea form rii lichidului de ascit : hipoalbuminemia

nu este factor critic în producerea ascitei (nu exist un nivel al albuminemiei de la care începe formarea ascitei) dar poate agrava o ascit pre-existent

este consecin a urm torilor factori: o pierderea de albumine din spa iul intravascular în lichidul de ascit o hemodilu ia secundar reten iei hidro-saline o sintezei hepatice de albumine în cazul leziunilor hepatice avansate

vasodilata ia splahnic se instaleaz compensator în HT portal pentru a reduce presiunea în artera hepatic i conduce la circula ia hiperdinamic (cre terea FC i a DC) în timp agravarea vasodilata iei conduce la sc derea perfuziei tisulare cu activarea mecanismelor compensatorii:

reten ia hidro-salin , care este declan at de sc derea volumului arterial efectiv (prin vasodilata ie) cu sc derea perfuziei renale responsabil de: o sc derea RFG + cre terea reabsorb iei proximale de Na+ i H2O o activarea sistemului RAA hiperaldosteronism (la aceast cre tere contribuie i

degrad rii hepatice a hormonului în cazul leziunilor hepatice) reabs. distal de Na+ cre terea eliber rii de ADH reabsorb ia distal de H2O

4. Encefalopatia HEPATIC (EH) Defini ie: sindrom neuropsihic în care substan ele toxice produse în intestin scap în circula ia sistemic

i se acumuleaz la nivelul SNC unde exercit efecte toxice, determinat de: alter ri grave ale func iei hepatocitului în hepatite fulminante cu insuficien hepatic prezen a unturilor porto-cave în ciroza hepatic

Patogenez : a) Toxinele implicate în patogeneza EH:

Amoniacul: Surse:

o descompunerea intestinal a ureei sub ac iunea unei ureaze bacteriene o dezaminarea bacterian a aminoacizilor din proteinele alimentare sau sanguine (în caz

de hemoragii gastrointestinale) Metabolizare:

a. Normal detoxifierea amoniacului se realizeaz în: o ficat: prin transformarea NH3 în uree (ciclul ureogenetic) o musculatura scheletic , SNC: prin fixarea NH3 pe acidul -cetoglutaric cu formarea de

glutamin o rinichi: NH3 este eliminat prin procesul de amoniogenez renal

b. În encefalopatia hepatic :

NU se mai realizeaz detoxifierea NH3 în: o ficat (ocolirea acestuia prin circula ia colateral + sc derea func iei ureogenetice) o mu chi (musculatura scheletic este atrofiat la cirotici) o rinichi (alcaloza prezent la ace ti pacien i determin procesului de amoniogenez

renal )

9

sarcina de detoxifiere revine în exclusivitate SNC mecanismul de detoxifiere exercit efecte nefavorabile asupra metabolismului neuronal ducând la nivelului energetic celular ( ATP) în celula nervoas prin: o consum de energie pentru fixarea amoniacului pe acidul -cetoglutaric (fixarea a 2

molecule de NH3 consum 8 moli de ATP) o legarea amoniacului de glucoz cu formarea de glucozamin suplimentar

energogeneza

Acizii gra i cu lan scurt (butirat, valerat) Mercaptanii: prezen a lor în respira ia pacien ilor cu EH este r spunz toare de "foetorul hepatic” Fal ii mediatori (tiramina, octopamina):

se formeaz prin degradarea bacterian la nivel intestinal a aminoacizilor aromatici mecanism de ac iune = altereaz transmiterea impulsului nervos la nivelul sinapselor centrale

deoarece se substituie mediatorilor normali i blocheaz sinteza de mediatori normali în celula nervoas

Alte toxine: metionina, indolul, fenolii, GABA (produs la nivel intestinal, este principalul inhibitor al transmiterii sinaptice), benzodiazepinele endogene (rolul lor este dovedit de ameliorarea simptomatologiei dup administrarea antagoni tilor receptorilor pentru benzodiazepine, ex. flumazenil)

! Obs.: La pacien ii cu EH se constat o cre tere anormal a permeabilit ii barierei hematoencefalice susceptibilit ii SNC la ac iunea toxinelor i a unor medicamente b) Factorii care precipit instalarea EH:

cre terea produc iei endogene de NH3: dietele hiperproteice & hemoragiile gastro-intestinale constipa ia (favorizeaz dezvoltarea florei intestinale) infec iile (hipoxie) tratamentul intempestiv cu diuretice (hipovolemie, hipokaliemie) administrarea de tranchilizante sau narcotice (hipoxie) unturile porto-cave chirurgicale

Manifest ri CLINICE ale EH:

Modific ri cognitive: inversarea ritmului somn-veghe i pierderea memoriei, agita ie, euforie, confuzie, apatie, obnubilare, com

Modific ri motorii: tremor fin asterixis (sau flapping tremor), reducerea coordon rii i alterarea vorbirii, postura de decerebrare cu flaciditate

E. Sindromul HEPATO-RENAL Defini ie: form de insuficien renal acut (IRA) sever cu debut brusc i prognostic infaust care apare la

pacien ii cu ciroza hepatic decompensat & insuficien hepatic Patogenez :

este o tulburare func ional caracterizat prin vasoconstric ie renal sever pe fond de rinichi normali, reducerea perfuziei renale cu sc derea ratei filtr rii glomerulare i cre terea reabsorb iei tubulare de Na+ i H2O

la baza tulbur rilor hemodinamice renale st în primul rând activarea simpatic intens determinat de sc derea presiunii sanguine prin:

vasodilata ia sistemic ; mediatorii proinflamatori i endotoxinele bacteriene (care în mod normal sunt detoxifiate de ficat) ajung în circula ia sistemic datorit unturilor porto-cave unde exercit un efect vasodilatator intens direct sau indirect (ex., endotoxinele bacteriene care stimuleaz expresia sintetazei inductibile a oxidului nitric - iNOS)

sc derea volumului arterial efectiv datorit form rii ascitei i a edemelor periferice

10

la alterarea hemodinamicii renale mai contribuie i: inactivarea hepatic incomplet a mediatorilor cu efect vasoconstrictor direct pe rinichi (ex. leucotrienele)

sc derea sintezei renale de prostaglandine vasodilatatoare Diagnostic pozitiv:

oligurie progresiv i creatininei serice sc derea sodiului urinar (similar azotemiei prerenale) lipsa de r spuns la terapia de hidratare (deple ia de volum nu reprezint un mecanism major a a cum

se întâmpl în IRA prerenal )

II. FIZIOPATOLOGIA AFEC IUNILOR BILIARE Litiaza BILIAR Defini ie: precipitarea constituen ilor biliari la nivelul colecistului cu formarea calculilor de colesterol (75%

din cazuri) sau bilirubin (calculii pigmentari, 25% din cazuri) Patogenez :

anomalii în compozi ia bilei ce conduc la insolubilitatea ei staza biliar (hipomotilitatea) cu concentrarea bilei i cristalizarea componentelor inflama ia ce determin cre terea absorb iei de ap i s ruri biliare cu reducerea solubilit ii

colesterolului i stimularea secre iei de mucus cu cre terea nucleilor de cristalizare 1. Calculii de COLESTEROL (C): Cauzele precipit rii C la nivel biliar sunt:

cre terea secre iei hepatice de C prin: cre terea sintezei hepatocitare de C prin activarea HMG-CoA reductazei (estrogeni) sc derea esterific rii C prin inhibi ia ACAT (progesteron)

sc derea secre iei hepatice de s ruri biliare prin: sc derea reabsorb iei s rurilor biliare la nivelul ileonului terminal (b. Crohn)

Consecin ele cre terii concentra iei biliare de C sunt: cre terea raportului [C]/ [s ruri biliare + lecitin ] eliberarea C în mediul apos al bilei precipitarea sa sub forma de cristale de C

2. Calculii PIGMENTARI Cauzele cre terii bilirubinei neconjugate în bil sunt:

cre terea hemolizei (in a. hemolitice sinteza de BI dep e te capacitatea de conjugare a ficatului) sc derea capacita ii de conjugare (ciroza hepatica) deconjugarea bilirubinei conjugate:

neenzimatic (pe fond de staza biliara prelungita) enzimatic (sub ac iunea glucuronidazei bacteriene) este singurul mecanism de formare a calculilor bruni

Consecin ele bilirubinei neconjugate la nivel biliar: precipitarea ei cu ionii de calciu determina apari ia calculilor de bilirubinat de calciu:

negri (+ carbonat si fosfat de calciu) bruni (+ stearat, palmitat i colesterol)

11

Complica iile LITIAZEI BILIARE: Colica biliar : blocarea c ilor biliare de c tre calculii migra i determin contrac ii peristaltice puternice ce

produc durere în hipocondrul drept cu iradiere în regiunea epigastric i toracic posterioar , înso it de v rs turi

Colecistit acut cu risc de perfora ie: la simptomele mai sus enumerate se adaug i febra cu leucocitoz

Icter obstructiv cu risc de pancreatit acut Metaplazia mucoasei cu risc de carcinomatoz

III. FIZIOPATOLOGIA AFEC IUNILOR PANCREATICE A. Pancreatita ACUT Defini ie: inflama ia acut necrotico-hemoragic i/sau edematoas a pancreasului i esuturilor

peripancreatice caracterizat prin autodigestia pancreasului datorit activ rii locale a enzimelor proteolitice i lipolitice endogene

Etiologie: 1. Litiaza BILIAR Calculii biliari pot determina:

blocarea sfincterului Oddi la nivelul ampulei Vater reflux bilio-pancreatic bila aduce lecitin în canalul pancreatic care va forma lizolecitina cu efect citotoxic

Incompeten a sfincterului Oddi reflux duodeno-pancreatic sucul duodenal aduce enzime proteolitice active în canalul pancreatic activarea tripsinogenului

2. Abuzul de ALCOOL Ingestia masiv de alcool determin :

Efect toxic direct activarea tripsinogenului Stimularea eliber rii de CCK stimularea secre iei pancreatice de zimogeni Sc derea tonusului sfincterului Oddi reflux duodeno-pancreatic

3. Hiperlipoproteinemiile I i V în ambele cresc chilomicronii (TG exogene) lipaza pancreatic descompune TG (AGL i glicerol) AGL au ac iune iritativ local inflama ia i

leziunea membranei acinilor pancreatici cu eliberarea de noi enzime 4. Al i FACTORI Infec ii bacteriene/virale, ischemie, traumatisme pancreatice penetrante/nepenetrante sau postinterven ii

chirurgicale de vecin tate Hipercalcemia (hiperparatiroidism, hipervitaminoz D, sarcoidoz , mielom multiplu) determin :

precipitarea Ca2+ la nivelul ductelor pancreatice cu obstruc ia lor activarea tripsinogen tripsin la nivelul ductelor pancreatice cu autodigestie

Patogenez : activarea intra-acinar a proenzimelor pancreatice

În activarea tripsinogenului un rol important îl au: hidrolazele lizozomale (catepsina B) alcoolul cre terea concentra iei intracelulare a Ca2+ leziunile de ischemie/reperfuzie

12

1. Efectele LOCALE ale activ rii enzimelor pancreatice:

tripsina activat determin : activarea proenzimelor chimotripsinei, elastazei, fosfolipazei chimotripsina determin : edem + leziuni vasculare elastaza determin : digestia elastinei din pere ii vasculari cu hemoragii hematom retroperitoneal fosfolipaza A2 transform lecitina în lizolecitin citotoxic care conduce la necroza cel acinare i a es.

adipos vecin (steatonecroza) cu eliberarea de noi enzime: local: lipaza pancreatic va amplifica procesul de autodigestie pancreatic i peripancreatic cu hemoragie i edem regional

în circula ia sistemic : cu vasodilata ie, hipotensiune i oc hipovolemic tripsina i chimotripsina sunt responsabile totodat i de activarea sistemelor:

kininelor / sistemului complementului vasodilata ie, hiperpermeabilizare, edem, inflama ie coagularea/fibrinoliza tromboze i hemoragii

2. Efectele SISTEMICE ale activ rii enzimelor pancreatice:

trecerea în circula ie a fosfolipazelor alterarea surfactantului sindrom de detres respiratorie insuficien respiratorie

eliberarea citokinelor din celulele inflamatorii TNF- , IL-1, IL-6, IL-8 oc cardio-circulator, insuficien multiorgan

B. Pancreatita CRONIC Defini ie: fibroscleroza parenchimului pancreatic care conduce la insuficien a pancreasului exocrin

(sc derea secre iei de enzime, bicarbonat) tardiv, doar când masa func ional pancreatic scade sub 10%.

Etiologie: alcoolismul cronic (80% din cazuri)!!! mecanisme imunologice (Ac antipancreatici) boli metabolice, endocrine hipercalcemia obstruc ii cronice a ductelor excretoare fibroza chistic

Patogenez :

Teoria LITOGENIC hipersecre ia de proteine acinare (tripsinogen) cre terea lactoferinei i proteinei GP2 agregarea proteinelor în dopuri proteice (favorizat de pH

< 7) sc derea litostatinelor (care împiedic în mod normal formarea dopurilor proteice si precipitarea

calciului) Alcoolul la etilici determin :

cre terea concentra iei în proteine a sucului pancreatic proteinele în exces precipit cu Ca++ cu formarea de calculi care blocheaz ductele pancreatice

acumularea sucului pancreatic la nivelul acinilor determin degenerescen fibro-chistic : dilatarea unor acini chiste distrugerea altora înlocuirea cu esut fibros

Teoria SECVEN EI NECROZA-FIBROZA stricturi fibrotice ductale postnecrotice staza cu formarea de dopuri proteice

Teoria STRESS-ULUI OXIDATIV alcoolul determin activarea excesiva a enzimelor citocromului P450 la nivel pancreatic

peroxidarea lipidelor i depozitarea lor în citoplasma celulelor acinare inflama ie i fibroz Mecanisme AUTOIMUNE

13

Manifest ri CLINICE:

a) Insuficien a PANCREASULUI EXOCRIN survine când masa parenchimului func ional la circa 10%

din normal i conduce la: Deficit de lipaz maldigestie i malabsorb ie de lipide steatoree Deficitul enzimelor proteolitice maldigestie i malabsorb ie de proteine cu:

azotoree ( azotului fecal) + creatoree ( excre iei de fibre musculare nedigerate) sc derea sintezei proteice în organism cu:

sc derea maselor musculare cu emacierea organismului hipoproteinemie cu hipoalbuminemie edem (prin Pop)

dispepsie de putrefac ie: proteinele sunt supuse unui proces de putrefac ie sub ac iunea florei intestinale pH fecal alcalin, balon ri, flatulen

Sc derea con inutului de HCO3- în sucul intestinal sc derea activit ii enzimelor intestinale i pancreatice (al c ror pH optim de ac iune este cel alcalin)

Sc derea absorb iei vitaminei B12 (datorit alter rii degrad rii proteolitice a factorului R din complexul vitamina B12-factor R, cu împiedicarea form rii complexului vit.B12-factor intrinsec) anemie megaloblastic

b) Insuficien a PANCREASULUI ENDOCRIN survine când distrugerea celulelor insulare determin

sc derea eliber rii de insulin toleran ei la glucide/diabet zaharat