BLOK NEUROPSIKIATRITUGAS REVIEW JURNALParkinson Disease

Disusun OlehHANAN AFIFAHH1A 012 019

Fakultas Kedokteran Universitas MataramNusa Tenggara Barat2015BAB IPENDAHULUANPenyakit Parkinson ialah suatu penyakit neurodegeneratif progresif yang secara patologis ditandai oleh adanya degenerasi neuron-neuron berpigmen neuromelamin dan hilangnya neuron dopaminergik, terutama pada pars kompakta substansia nigra yang disertai dengan pembentukan Lewy Body intraseluler dalam degenerasi neuron (Varma & Sen, 2015). Adapun menurut Seto (2003) penyakit Parkinson ialah suatu jenis gangguan misfolding protein yang mengganggu pergerakan sehingga sering disebut sebagai penyakit dengan gangguan pergerakan (Varma & Sen, 2015).Penyakit Parkinson berbeda dengan Parkinsonisme, dimana parkinsonisme ialah suatu sindrom yang ditandai oleh tremor pada saat istirahat, bradikinesia, rigiditas, serta hilangnya reflex posturan yang diakibatkan oleh karena adanya penurunan kadar dopamin.Penyakit Parkinson ialah penyakit neurodegeneratif yang palung umum kedia setelah Alzheimer yang mempengaruhi hampir 1% dari populasi di atas usia 60 tahun, 0,6% dari populasi 65-69 tahun, dan 2,6% dari pupulasi usia 85-89 tahun (Breteler, 2006).Penyakit ini ditandai dengan adanya keluhan seperti tremor, rigiditas, bradikinesia, dan instabilitas postural, namun untuk mendiagnosis penyakit ini harus dijumpai sekuang-kurangnya 2 gejala (Harsono, 2011).BAB IIISI2.1 DefinisiPenyakit Parkinson ialah suatu penyakit neurodegeneratif progresif yang secara patologis ditandai oleh adanya degenerasi neuron-neuron berpigmen neuromelamin dan hilangnya neuron dopaminergik, terutama pada pars kompakta substansia nigra yang disertai dengan pembentukan Lewy Body intraseluler dalam degenerasi neuron (Varma & Sen, 2015). Adapun menurut Seto (2003) penyakit Parkinson ialah suatu jenis gangguan misfolding protein yang mengganggu pergerakan sehingga sering disebut sebagai penyakit dengan gangguan pergerakan (Varma & Sen, 2015).Penyakit Parkinson berbeda dengan Parkinsonisme, dimana parkinsonisme ialah suatu sindrom yang ditandai oleh tremor pada saat istirahat, bradikinesia, rigiditas, serta hilangnya reflex posturan yang diakibatkan oleh karena adanya penurunan kadar dopamin.2.2 EpidemiologiPenyakit Parkinson ialah penyakit neurodegeneratif yang palung umum kedia setelah Alzheimer yang mempengaruhi hampir 1% dari populasi di atas usia 60 tahun, 0,6% dari populasi 65-69 tahun, dan 2,6% dari pupulasi usia 85-89 tahun (Breteler, 2006).Perkiraan prevalensi penyakit Parkinson adalah antara 65,6 dan 12.500 per 100.000 penduduk. Beberapa penelitian menyebutkan bahwa distribusi penyakit Parkinson di Amerika Serikat berdasarkan ras dan jenis kelamin menunjukkan angka kejadian yang lebih tinggi pada ras kulit hitam dibandingkan pada ras kulit putih. Begitu juga dengan jenis kelamin, insidensi tertinggi untuk penyakit Parkinson terjadi pada laki-laki dibandingkan dengan perempuan (Willis et al., 2010).2.3 EtiologiPenyakit Parkinson diketahui disebabkan oleh karena rusaknya sel-sel otak tepatnya di substansia nigra yang merupakan sekelompok sel yang mengatur gerakan-gerakan yang bersifat involunter atau yang tidak dikehendaki. Sehingga yang khas dari penyakit ini ialah penderita tidak bisa mengatur atau bahkan menahan gerakan-gerakan yang dialaminya.Terdapat dua hipotesis yang disebut sebagai mekanisme segenerasi neuronal pada penyakit Parkinson, yaitu (Harsono, 2011; Hauser, 2015):1. Hipotesis radikal bebasPada hipotesis ini diduga bahwa oksidasi enzimatik dari dopamine dapat merusak neuron nigrostriatal, karena proses ini menghasilkan hydrogen peroksida dan radikal-oksi lainnya. Walaupun ada mekanisme pelindung untuk mencegah kerusakan stress oksidatif, namun pada usia lanjut, mekanisme ini akan gagal.2. Hipotesis neurotoksinDiduga bahwa satu atau lebih macam zat neurotoksin berperan dalam proses neurodegenrasi pada penyakit Parkinson. Sebagai contoh adalah dikemukakannya kemampuan zat MPTP atau suatu toksin sejenis MPTP yang diketahui secara selektif toksik terhadap substansia nigra dan lokus seruleus dan mencetuskan sindrom yang serupa dengan penyakit Parkinson pada manusia.Selain dari beberapa hipotesis yang telah dijabarkan di atas, terdapat beberapa faktor lain yang diduga berpengaruh terhadap penyakit Parkinson, yaitu:1. GenetikTerdapat penelitian yang menunjukkan adanya keterlibatan genetik pada penyakit Parkinson. Terjadi mutasi pada gen a-sinuklein pada lengan panjang kromosom 4 (PARK1) pada pasien dengan parkinsonisme autosomal dominan. Sedangkan pada pasien autosomal resesif Parkinson ditemukan adaya delesi dan mutasi point pada gen parkin (PARK2) di kromosom 6.Adanya riwayat penyakit Parkinson pada keluarga akan meningkatkan resiko terjadinya penyakit Parkinson sebesar 8,8 klai pada usia kurang dari 70 tahun dan sebesar 2,8 kali lipat pada usia lebih dari 70 tahun.2. Faktor LingkunganFaktor resiko terkait lingkungan umumnya memiliki keterkaitan dengan perkembangan penyakit Parkinson termasuk penggunaan pestisida, hidup dilingkungan pedesaan, konsumsi air dari sumur, paparan herbisida, dan dekat dengan tanaman industri atau tambang (Adami HO et al., 2011). Paparan peptisida dapat meningkatakan resiko hingga 80% (Anderson P et al., 2013). Selain dari itu, diketahui pula penyakit Parkinson berhubungan dengan asupan kafein yang tinggi, dimana asupan kafein yang tinggi menunjukkan angka kejadian yang rendah pada penyakit Parkinson. Sama halnya dengan merokok, pada orang yang perokok, persentase kemungkinan untuk terkena penyakit Parkinson cederung rendah. Adanya keterbalikan antara kafein dan rokok terhadap resiko penyakit Parkinson belum dapat dijelaskan secara pasti (Anderson P et al., 2013; Pezzoli G et al., 2013).2.4 PatofisiologiSecara umum diketahui bahwa penyakit Parkinson terjadi akibat penurunan kadar dopamine akibat adanya degenerasi neuron pada substansia nigra pars kompakta sebesar 40-50% yang disertai dengan terbentuknya lewy Bodies (Hauser, 2015).Substansia nigra ialah suaru region kecil di otak yang terletak sedikit di atas medulla spinalis. Sel-selnya dapat menghasilkan neurotransmitter yang disebut sebagai dopaminn yang berfungsi sebagai pengatur seluruh gerakan otot serta keseimbangan tubuh yang dilakukan oleh sistem saraf pusat. Dopamin sendiri diperlukan untuk komunikasi elektrokimia antara sel-sel neuron terutama dalam hal pengaturan pergerakan, keseimbangan, dan refleks postural, serta kelancaran komunikasi. Pada penyakit Parkinson, sel-sel neuron pada bagian substansia nigra mengalami degenerasi sehingga produksi dopamine menurun sehingga mengakibatkan menurunnya fungus neuron di sistem saraf pusat sehingga berakibat keterlambatan gerak (bradikinesia), keterlambatan dalam berbicara dan berfikir (bradifrenia), serta tremor dan kekakuan (rigiditas) (Hauser, 2015).Hipotesis yang terkait dengan proses patologi yang mendasari proses degenerasi neuron substansia nigra ialah stress oksidatif. Stress oksidatif dapat menyebabkan terbentuknya formasi oksiradikal yang dapat berinteraksi dengan alfa sinuklein sehingga formasi ini pada akhirnya akan tertumpuk dan tidak dapat digradasi oleh ubiquitin-proteasomal pathway sehingga akan menyebabkan kematian sel-sel substansia nigra (Hauser, 2015).

2.5 Manifestasi Klinik Terdapat beberapa manifestasi klinis yang khas pada penyakit Parkinson, yiatu (Harsono, 2011; Price & Wilson, 2012):1. TremorBiasanya adalah gejala pertama pada paralisis agitans. Tremor biasanya muncul pada satu ekstremitas atas dan kemudian melibatkan ekstremitas bawah pada sisi yang sama. Bebrapa waktu kemudian sisi lainnya juga terlibat dengan urutan serupa. Kepala, bibir, dan lidah tidak terlibat, kecuali pada keadaan lanjut. Frekuensi tremor berlangsung antara 4-7 gerakan permenit. Tremor treutama akan muncul apabila penderita sedang istirahat dan dapat ditekan sementara bila ekstremitas digerakkan.2. RigiditasPada stadium dini, rigiditas otot trebatas pada satu ekstremitas atas, dan hanya terdeteksi pada pergerakan pasif. Biasanya lebih jelas bila pergelangan difleksi dan ekstensi secara pasif dan pronasi serta supinasi lengan bawah secara pasif. Pada stadium lanjut, rigiditas akan menjadi menyeluruh dan berat sehingga memberikan tahanan bila persendian digerakkan secara pasif.3. BradikinesiaPada bradikinesia, gerakan voluntar menjadi lamban dan memulai suatu gerakan menjadi sulit. Sulit untuk bangun dari kursi, sulit memulai berjalan, dan lambat mengenakan pakaian. Bila bicara gerakan lidah cenderung berkurang.4. Wajah TopengBradikinesia akna menyebabkan kurangnya ekspresi muka serta mimik muka. Muka menjadi seperti topeng dan kedipan mata berkurang. Disamping itu, kulit wajah menjadi berminyak dan lidah suka keuar dari mulut oleh karena berkurangnya gerakan menelan ludah.5. MikrografiaBila tangan yang dominan yang trelibat, maka tulisan tangan akan menjadi kecil dan rapat. Pada eberapa kasus, hal ini merupakan gejala dini.6. BicaraRigiditas dan bradikinesia otot pernafasan, pita suara, otot faring, lidah, dan bibir mengakibatkan berbicara atau pengucapan kata-kata yang monoton dengan volume kecil, yang khas pada penyakit Parkinson. 2.6 Penegakan DiagnosisPada umumnya, hnaya dengan melakukan anamnesis dan pemeriksaan fisik secara seksama maka penyakit Parkinson sudah dapat ditegakkan sebagai diagnosis (Harsono, 2011).Pada setiap kunjungan perlu diperoleh (Harsono, 2011):a. Tekanan darah yang diukur dalam keadaan berbaring dan berdiri untuk mendereksi adanya hipotensi ortostatik, yang dapat pula diperberat oleh medikasi.b. Menilai respons terhadap stressPenderita tampaknya dapat merespon baik terhadap pengobatan sampai ia mengalami stress ringan. Penderita disuruh untuk melakukan tugas sederhana, seperti berdiri dengan tangan diekstensikan dan disuruh dengan cepat membuka dan menutup jari-jarinya di satu sisi dan pada saat yang bersamaan disuruh menghitung surut dari angka seratus. Stress ringan ini biasanya cukup untuk menimbulkan peningkatan tremor dan rigiditas pada ekstremitas lainnya bila penerita belum berespon baik terhadap medikasi.c. Mencatat dan mengikuti kemampuan fungsionalPenderita disuruh untuk menulis nama dan tanggal diatas kertas dan menuliskan kalimat sederhana dan menggambarkan lingkaran konsentris dengan tangan kanan dan kiri.d. Pemeriksaan penunjangPemeriksaan EEG dapat menunjukkan perlambatan yang progresif dengan memburuknya penyakit. CT-Scan otak menunjukkan atrofi kortikal difus dengan melebarnya sulsi dan hidrosefalus eks vakuo pada kasus yang lanjut.

2.7 TatalaksanaPenyakit Parkinson adalah suatu penyakit degeneratif yang berkembang progresif dan penyebabnya tidak diketahui, oleh karena itu strategi penatalaksanaannya adalah 1) terapi simtomatik, untuk mempertahankan independensi pasien, 2) neuroproteksi dan 3) neurorestorasi, keduanya untuk menghambat progresivitas penyakit Parkinson. Strategi ini ditujukan untuk mempertahankan kualitas hidup penderitanya (Harsono, 2011; Price & Wilson, 2012).A. Terapi farmakologik1. Obat pengganti dopamine (Levodopa, Carbidopa)Levodopa merupakan pengobatan utama untuk penyakit parkinson. Di dalam otak levodopa dirubah menjadi dopamine. L-dopa akan diubah menjadi dopamine pada neuron dopaminergik oleh L-aromatik asam amino dekarboksilase (dopa dekarboksilase). Walaupun demikian, hanya 1-5% dari L-Dopa memasuki neuron dopaminergik, sisanya dimetabolisme di sembarang tempat, mengakibatkan efek samping yang luas. Karena mekanisme feedback, akan terjadi inhibisi pembentukan L-Dopa endogen. Carbidopa dan benserazide adalah dopa dekarboksilase inhibitor, membantu mencegah metabolisme L-Dopa sebelum mencapai neuron dopaminergik. Levodopa mengurangi tremor, kekakuan otot dan memperbaiki gerakan. Penderita penyakit parkinson ringan bisa kembali menjalani aktivitasnya secara normal. Obat ini diberikan bersama carbidopa untuk meningkatkan efektivitasnya & mengurangi efek sampingnya. Banyak dokter menunda pengobatan simtomatis dengan levodopa sampai memang dibutuhkan. Bila gejala pasien masih ringan dan tidak mengganggu, sebaiknya terapi dengan levodopa jangan dilakukan. Hal ini mengingat bahwa efektifitas levodopa berkaitan dengan lama waktu pemakaiannya. Levodopa melintasi sawar-darah-otak dan memasuki susunan saraf pusat dan mengalami perubahan ensimatik menjadi dopamin. Dopamin menghambat aktifitas neuron di ganglia basal. Efek samping levodopa dapat berupa:1) Neusea, muntah, distress abdominal2) Hipotensi postural3) Sesekali akan didapatkan aritmia jantung, terutama pada penderita yang berusia lanjut. Efek ini diakibatkan oleh efek beta-adrenergik dopamine pada system konduksi jantung. Ini bisa diatasi dengan obat beta blocker seperti propanolol.4) Diskinesia yang paling sering ditemukan melibatkan anggota gerak, leher atau muka. Diskinesia sering terjadi pada penderita yang berespon baik terhadap terapi levodopa. Beberapa penderita menunjukkan gejala on-off yang sangat mengganggu karena penderita tidak tahu kapan gerakannya mendadak menjadi terhenti, membeku, sulit. Jadi gerakannya terinterupsi sejenak.5) Abnormalitas laboratorium. Granulositopenia, fungsi hati abnormal dan ureum darah yang meningkat merupakan komplikasi yang jarang terjadi pada terapi levodopa.Efek samping levodopa pada pemakaian bertahun-tahun adalah diskinesia yaitu gerakan motorik tidak terkontrol pada anggota gerak maupun tubuh. Respon penderita yang mengkonsumsi levodopa juga semakin lama semakin berkurang. Untuk menghilangkan efek samping levodopa, jadwal pemberian diatur dan ditingkatkan dosisnya, juga dengan memberikan tambahan obat-obat yang memiliki mekanisme kerja berbeda seperti dopamin agonis, COMT inhibitor atau MAO-B inhibitor. 2. Agonis Dopamin Agonis dopamin seperti Bromokriptin (Parlodel), Pergolid (Permax), Pramipexol (Mirapex), Ropinirol, Kabergolin, Apomorfin dan lisurid dianggap cukup efektif untuk mengobati gejala Parkinson. Obat ini bekerja dengan merangsang reseptor dopamin, akan tetapi obat ini juga menyebabkan penurunan reseptor dopamin secara progresif yang selanjutnya akan menimbulkan peningkatan gejala Parkinson. Obat ini dapat berguna untuk mengobati pasien yang pernah mengalami serangan yang berfluktuasi dan diskinesia sebagai akibat dari levodopa dosis tinggi. Apomorfin dapat diinjeksikan subkutan. Dosis rendah yang diberikan setiap hari dapat mengurangi fluktuasi gejala motorik. 3. AntikolinergikObat ini menghambat sistem kolinergik di ganglia basal dan menghambat aksi neurotransmitter otak yang disebut asetilkolin. Obat ini mampu membantu mengoreksi keseimbangan antara dopamine dan asetilkolin, sehingga dapat mengurangi gejala tremor. Ada dua preparat antikolinergik yang banyak digunakan untuk penyakit parkinson , yaitu thrihexyphenidyl (artane) dan benztropin (congentin). Preparat lainnya yang juga termasuk golongan ini adalah biperidon (akineton), orphenadrine (disipal) dan procyclidine (kamadrin).Efek samping obat ini adalah mulut kering dan pandangan kabur. Sebaiknya obat jenis ini tidak diberikan pada penderita penyakit Parkinson usia diatas 70 tahun, karena dapat menyebabkan penurunan daya ingat.4. Penghambat Monoamin oxidase (MAO Inhibitor)Selegiline (Eldepryl), Rasagaline (Azilect). Inhibitor MAO diduga berguna pada penyakit Parkinson karena neurotransmisi dopamine dapat ditingkatkan dengan mencegah perusakannya. Selegiline dapat pula memperlambat memburuknya sindrom Parkinson, dengan demikian terapi levodopa dapat ditangguhkan selama beberapa waktu. Berguna untuk mengendalikan gejala dari penyakit Parkinson yaitu untuk mengaluskan pergerakan.Selegilin dan rasagilin mengurangi gejala dengan dengan menginhibisi monoamine oksidase B (MAO-B), sehingga menghambat perusakan dopamine yang dikeluarkan oleh neuron dopaminergik. Metabolitnya mengandung L-amphetamin and L-methamphetamin. Biasa dipakai sebagai kombinasi dengan gabungan levodopa-carbidopa. Selain itu obat ini juga berfungsi sebagai antidepresan ringan. Efek sampingnya adalah insomnia, penurunan tekanan darah dan aritmia.5. AmantadinBerperan sebagai pengganti dopamine, tetapi bekerja di bagian lain otak. Obat ini dulu ditemukan sebagai obat antivirus, selanjutnya diketahui dapat menghilangkan gejala penyakit Parkinson yaitu menurunkan gejala tremor, bradikinesia, dan fatigue pada awal penyakit Parkinson dan dapat menghilangkan fluktuasi motorik (fenomena on-off) dan diskinesia pada penderita Parkinson lanjut. Dapat dipakai sendirian atau sebagai kombinasi dengan levodopa atau agonis dopamine. Efek sampingnya dapat mengakibatkan mengantuk.6. Penghambat Catechol 0-Methyl Transferase/COMTEntacapone (Comtan), Tolcapone (Tasmar). Obat ini masih relatif baru, berfungsi menghambat degradasi dopamine oleh enzim COMT dan memperbaiki transfer levodopa ke otak. Mulai dipakai sebagai kombinasi levodopa saat efektivitas levodopa menurun. Diberikan bersama setiap dosis levodopa. Obat ini memperbaiki fenomena on-off, memperbaiki kemampuan aktivitas kehidupan sehari-hari.Efek samping obat ini berupa gangguan fungsi hati, sehingga perlu diperiksa tes fungsi hati secara serial. Obat ini juga menyebabkan perubahan warna urin berwarna merah-oranye.7. NeuroproteksiTerapi neuroprotektif dapat melindungi neuron dari kematian sel yang diinduksi progresifitas penyakit. Yang sedang dikembangkan sebagai agen neuroprotektif adalah apoptotic drugs (CEP 1347 and CTCT346), lazaroids, bioenergetics, antiglutamatergic agents, dan dopamine receptors. Adapun yang sering digunakan di klinik adalah monoamine oxidase inhibitors (selegiline and rasagiline), dopamin agonis, dan complek I mitochondrial fortifier coenzyme Q10.

B. Non Farmakologika. Edukasi Pasien serta keluarga diberikan pemahaman mengenai penyakitnya, misalnya pentingnya meminum obat teratur dan menghindari jatuh. Menimbulkan rasa simpati dan empati dari anggota keluarganya sehingga dukungan fisik dan psikik mereka menjadi maksimal.b. Terapi rehabilitasiTujuan rehabilitasi medik adalah untuk meningkatkan kualitas hidup penderita dan menghambat bertambah beratnya gejala penyakit serta mengatasi masalah-masalah sebagai berikut : Abnormalitas gerakan, Kecenderungan postur tubuh yang salah, Gejala otonom, Gangguan perawatan diri (Activity of Daily Living ADL), dan Perubahan psikologik. Latihan yang diperlukan penderita parkinson meliputi latihan fisioterapi, okupasi, dan psikoterapi.Latihan fisioterapi meliputi : latihan gelang bahu dengan tongkat, latihan ekstensi trunkus, latihan frenkle untuk berjalan dengan menapakkan kaki pada tanda-tanda di lantai, latihan isometrik untuk kuadrisep femoris dan otot ekstensor panggul agar memudahkan menaiki tangga dan bangkit dari kursi.Latihan okupasi yang memerlukan pengkajian ADL pasien, pengkajian lingkungan tenpat tinggal atau pekerjaan. Dalam pelaksanaan latihan dipakai bermacam strategi, yaitu : Strategi kognitif : untuk menarik perhatian penuh/konsentrasi, bicara jelas dan tidak cepat, mampu menggunakan tanda-tanda verbal maupun visual dan hanya melakukan satu tugas kognitif maupun motorik. Strategi gerak : seperti bila akan belok saat berjalan gunakan tikungan yang agak lebar, jarak kedua kaki harus agak lebar bila ingin memungut sesuatu dilantai. Strategi keseimbangan : melakukan ADL dengan duduk atau berdiri dengan kedua kaki terbuka lebar dan dengan lengan berpegangan pada dinding. Hindari eskalator atau pintu berputar. Saat bejalan di tempat ramai atau lantai tidak rata harus konsentrasi penuh jangan bicara atau melihat sekitar.Seorang psikolog diperlukan untuk mengkaji fungsi kognitif, kepribadian, status mental pasien dan keluarganya. Hasilnya digunakan untuk melakukan terapi rehabilitasi kognitif dan melakukan intervensi psikoterapi.

2.8 Prognosis Sebelum pebgenalan levodopa, penyakit Parkinson dapat menyebabkan cacat berat atau kematian pada 25% pasien dalam 5 tahun onset, 65% dalam 10 tahun, dan 89% dalam 15 tahun. Tingkat kematian akibat penyakit Parkinson itu 3 kali dari populasi keseluruhan cocok untuk usia, jenis kelamin, dan asal ras. Dengan adanya levodopa, angka kematian menurun sekitar 50% (Harsono, 2011).

BAB IIIPENUTUPKesimpulan Penyakit Parkinson ialah suatu penyakit neurodegeneratif progresif yang secara patologis ditandai oleh adanya degenerasi neuron-neuron berpigmen neuromelamin dan hilangnya neuron dopaminergik, terutama pada pars kompakta substansia nigra yang disertai dengan pembentukan Lewy Body intraseluler dalam degenerasi neuron (Varma & Sen, 2015). Adapun menurut Seto (2003) penyakit Parkinson ialah suatu jenis gangguan misfolding protein yang mengganggu pergerakan sehingga sering disebut sebagai penyakit dengan gangguan pergerakan (Varma & Sen, 2015).

Daftar PustakaAnderson P. More Evidence Links Pesticides, Solvents, With Parkinson's. Medscape Medical News. Available at http://www.medscape.com/viewarticle/804834. Accessed June 11, 2013. Bratteler MM, de Lau LM. Epidemiology of Parkinsons Disease. Lancet Neurol. 2006 Jun;5(6):525-35. Available http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16713924.Harsono. Penyakit Parkinson. Buku Ajar Neurologis Klinis. Perhimpunan Dokter Spesialis Saraf Indonesia dan UGM. 2011. Hal 233-243.Hauser RA. Parkinson Disease. Medscape Journal. 2015. [online]. Available at emedicine.medscape.com/article/1831191-overview#aw2aab6b2b5 Pezzoli G, Cereda E. Exposure to pesticides or solvents and risk of Parkinson disease. Neurology. May 28 2013;80(22):2035-41. [Medline]. Price SA, Wilson LM, Hartwig MS. Gangguan Neurologis dengan Simtomatologi Generalisata. Patofisiologi Konsep Klinis Proses-proses Penyakit Vol 2. Penerbit Buku Kedokteran EGC. 2012. Hal 1139-1144.Varma D, Sen D. Role of the unfolded protein response in the pathogenesis of Parkinsons disease. Acta Neurobiol Exp 2015, 75: 126. Willis AW, Evanovv BA, et al. Geographic and Ethnic Variation in Parkinson Disease: A Population-Based Study of US Medicare Beneficiaries. Neuroepidemiology. 2010 Apr; 34(3): 143151. Available at http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2865395/Wirdefeldt K, Adami HO, Cole P, Trichopoulos D, Mandel J. Epidemiology and etiology of Parkinson's disease: a review of the evidence. Eur J Epidemiol. Jun 2011;26 Suppl 1:S1-58. [Medline].