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Anemia ferropénica en el paciente con Enfermedad Renal Crónica: abordaje terapéutico en el paciente no en diálisis

Dr. Aleix Cases

Módulo II. ANEMIA FERROPÉNICA EN EL PACIENTE CON

ENFERMEDAD RENAL CRÓNICA (ERC): ABORDAJE TERAPÉUTICO EN EL PACIENTE NO EN DIÁLISIS

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Dr. Aleix Cases

Objetivos docentes:

1. Introducción

2. Diagnóstico del déficit de hierro en la ERC no en diálisis

3. Indicaciones para la ferroterapia en la ERC no en diálisis

4. Ferroterapia en la ERC no en diálisis

5. Ferroterapia en la ERC e insuficiencia cardíaca. Síndrome cardiorrenal

6. Conclusiones

Módulo II. Anemia ferropénica en el paciente con Enfermedad Renal Crónica (ERC): abordaje terapéutico en el paciente no en diálisis

La anemia es una complicación frecuente en la Enfermedad Renal Crónica (ERC), que se asocia a una mayor morbimortalidad y una peor calidad de vida, y cuya etiología es multifactorial. El déficit de hierro es frecuente en esta población y se asocia con unos niveles más bajos de hemoglobina y a una menor respuesta al tratamiento con agentes estimuladores de la eritropoyesis (AEE). En esta revisión se discutirán las causas de la ferropenia en la ERC, los criterios diagnósticos de la misma, los objetivos terapéuticos a conseguir con la ferroterapia, así como los beneficios y riesgos de la ferroterapia oral e intravenosa en esta población.

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INTRODUCCIÓN

La Enfermedad Renal Crónica (ERC) se asocia con frecuencia con anemia, la cual es más frecuente a medida que progresa la enfermedad y cuyo origen es multifactorial1. La anemia en la ERC se asocia con una mayor sintomatología, necesidad potencial de transfusiones sanguíneas, una mayor morbimortalidad y progresión de la ERC y una peor calidad de vida.

Entre las causas de la misma destacan: una producción disminuida de eritropoyetina a nivel renal, una disminución de la vida media de los hematíes causada por las toxinas urémicas y el estrés oxidativo, la presencia de inhibidores de la eritropoyesis, o el déficit y/o una disponibilidad de hierro disminuida, entre otras (Tabla 1).

El déficit de hierro es frecuente en pacientes con ERC, ya que se considera que afecta a cerca del 50% de pacientes con ERC estadios 3 y 42; y se asocia con niveles de hemoglobina (Hb) más bajos en estos pacientes3. En pacientes con ERC estadios 3-5 no en diálisis atendidos en consultas externas de nefrología la prevalencia de ferropenia oscila entre el 36% y el 60% y está infratratada4,5. Como causas de la ferropenia en la ERC se han implicado:

1.

1) las pérdidas sanguíneas (analíticas fre-cuentes, sangrado gastrointestinal u otros asociados a la trombopatía urémica), 2) una absorción intestinal de hierro dismi-nuida (por el uso de antiácidos, o de quelantes del fósforo), las restricciones dietéticas prescritas y/o la menor apetencia por alimentos ricos en hierro en estos pacientes, o el aumento de los niveles de hepcidina, que bloquean la absorción intestinal de hierro, 3) la disminución de la liberación de hierro desde los depósitos tisulares por el aumento de los niveles de hepcidina en la ERC, o 4) el aumento de la utilización de hierro durante el tratamiento con agentes estimuladores de la eritropoyesis (AEE)6.

La disponibilidad del hierro está regulada por la hepcidina, una hormona peptídica producida en el hígado, que regula la absorción intestinal de hierro y su liberación desde los depósitos tisulares. Se cree que es el principal regulador de la homeostasis del hierro. La hepcidina ejerce su efecto mediante su ligado a la ferroportina (FPN-1), la única proteína capaz de exportar hierro de la célula. Al ligarse a FPN-1 causa su internalización y degradación, lo que conduce a una disminución de la liberación de hierro. En los pacientes con ERC (especialmente en los pacientes con ERC estadio 5 o en hemodiálisis), los niveles de hepcidina están elevados, posiblemente debido a la disminución de su aclaramiento renal y a la inducción de su síntesis hepática por el estado inflamatorio propio de la enfermedad, lo que disminuye la absorción intestinal de hierro y la liberación de los depósitos tisulares. Las alteraciones del metabolismo del hierro en la ERC son complejas, están fuera del alcance de este artículo, pero han sido objeto de una reciente revisión a la que se remite al lector

Tabla 1. Causas de la anemia en la ERC

Déficit de producción de eritropoyetina a nivel renal

Disminución de la vida media de los hematíes

Déficit de hierro, carnitina, vitamina B12, ácido fólico

Toxinas urémicas

Hiperparatiroidismo secundario

Inflamación/ infección

Pérdidas hemáticas

Inhibidores de la ECA, otros fármacos

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interesado en profundizar en el tema6 (Figura 1).

Dada pues la elevada prevalencia de anemia y ferropenia en la ERC, la ferroterapia es fundamental en el tratamiento de la anemia en la ERC, con el fin de optimizar la eritropoyesis en estos pacientes, y para replecionar los depósitos de hierro antes de iniciar y durante el tratamiento con AEE, a fin de mejorar la respuesta y reducir las dosis necesarias de los mismos.

DIAGNÓSTICO DEL DÉFICIT DE HIERRO EN LA ERC NO EN DIÁLISIS

Las diferentes guías clínicas internacionales en Nefrología (KDIGO, ERBP, KDOQI) han

2.

discutido sobre los potenciales marcadores útiles para el diagnóstico del déficit de hierro e indicación suplementación en esta población. La reciente guía internacional KDIGO (Kidney Disease Improving Global Outcomes) aconseja la medición de los niveles de ferritina y el índice de saturación de la transferrina (IST) para evaluar el estatus férrico en esta población7. La primera sería un marcador de los depósitos de hierro en el organismo, mientras la segunda indicaría el hierro disponible para la eritropoyesis. Sin embargo, la ferritina es un reactante de fase aguda, y por tanto puede estar aumentada en situaciones de inflamación crónica, como la ERC (especialmente en las fases más avanzadas); mientras que el IST está muy influenciado

Figura 1. Alteraciones del metabolismo del hierro en la ERC

Hepcidina

Macrófagos

Médula ósea

Pérdidas sanguíneas

! Aclaramiento renal

Inflamación

Ferroterapia IV

hierro

transferrina

EPO

IBP Antagonistas H2

Quelantes P

Pérdidas sanguíneas La inflamación, la disminución del aclaramiento renal o la ferroterapia IV aumentan los niveles de hepcidina. Ello reduce la absorción intestinal de hierro y bloquea su liberación desde los depósitos tisulares. Los tratamientos antiácidos o quelantes del fósforo también inhiben la absorción intestinal de hierro. La eritropoyetina (EPO) estimula la eritropoyesis y la demanda de hierro en la médula ósea e inhibe la expresión de hepcidina. Las pérdidas sanguíneas están aumentadas por analíticas frecuentes o pérdidas gastrointestinales.IBP: Inhibidores de la bomba de protones, P: fosforo. IV: intravenosa

hierro transferrina

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por la fluctuación diaria de los niveles de hierro, y la transferrina se ve modificada por el estatus nutricional del paciente. Otra limitación de ambos parámetros es que no estiman adecuadamente los depósitos de hierro del organismo o que sean buenos predictores de la respuesta de los pacientes a la ferroterapia. Por otro lado, la depleción de hierro es frecuente en la médula ósea de pacientes con ERC, incluso en pacientes con niveles de ferritina o IST normales8,9. Además, el valor predictivo de los niveles de ferritina o IST o de la respuesta a la ferroterapia, para predecir la depleción de hierro en la médula ósea en la ERC son limitados10. De hecho, pocos estudios han analizado la relación entre parámetros férricos y la anemia en la ERC.

Por ello, se han propuesto otros marcadores para evaluar el estatus férrico en esta población, como el contenido de hemoglobina reticulocitaria, el porcentaje de hematíes hipocromos, o el receptor soluble de transferrina, entre otros. Así, las guías europeas (ERBP), recomiendan considerar también las dos primeras para evaluar el estatus funcional de hierro11,12. Sin embargo, estos marcadores también tienen sus limitaciones. Así, el porcentaje de hematíes hipocromos puede verse afectado por la inflamación, el receptor soluble de transferrina aumenta en pacientes tratados con AEE, o la concentración de hemoglobina reticulocitaria no es un buen predictor de la respuesta a la ferroterapia

en pacientes con ERC no en diálisis20. Dada su no disponibilidad generalizada, limitaciones propias y/o costos, escasos estudios sobre su sensibilidad y especificidad en esta población, su uso es limitado actualmente. Por todo ello, a pesar de sus inconvenientes, y en ausencia de parámetros alternativos que hayan demostrado su superioridad, sean de fácil aplicación y coste-efectivos; la ferritina y el IST siguen siendo los parámetros de rutina para evaluar el déficit de hierro y guiar la suplementación con hierro en esta población.

Las guías europea (ERBP)11 y americana KDOQI (Kidney Disease Outcomes Iniciative)13 consideran dos estados de ferropenia: 1) un déficit absoluto de hierro en la ERC no en diálisis cuando los niveles de ferritina son < 100 ng/ml y el IST < 20%. Además del déficit absoluto de hierro, también se ha descrito la existencia de 2) un déficit funcional de hierro en esta población. Este se caracteriza por unos niveles de ferritina normales o altos, pero una saturación de transferrina baja ≤ 20%. Ello traduciría la presencia de unos depósitos tisulares de hierro adecuados, definidos por criterios convencionales, pero una disminución de la capacidad de movilización de este hierro desde los depósitos con la suficiente rapidez para compensar la demanda de la médula ósea para producir hematíes (Tabla 2).

Tabla 2. Déficit absoluto y funcional de hierro en la ERC

Déficit absoluto de hierro Déficit funcional de hierro

IST < 20% IST < 20%

Ferritina < 100 ng/ml Ferritina > 100 ng/ml

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INDICACIONES DE LA FERROTERAPIA EN LA ERC NO EN DIÁLISIS

La ferroterapia está indicada en pacientes anémicos con ERC y con déficit absoluto de hierro (ferritina < 100 ng/ml e IST < 20%). Sin embargo, aún cuando los valores de estos marcadores sean superiores, muchos pacientes responden a la administración de hierro con un aumento de los niveles de Hb y/o una reducción de las dosis de AEE. Sin embargo, la posibilidad de respuesta a la ferroterapia es menor cuando los niveles de IST alcanzan el 30% y los de ferritina los 500 ng/ml, y la suplementación con hierro en esta situación podría asociarse potencialmente a acumulación y toxicidad por este metal, por lo que debería evitarse su uso en esta situación.

De hecho, se ha visto que una repleción de los depósitos de hierro consigue los niveles objetivo de Hb en un porcentaje significativo de pacientes con ERC no en diálisis, sin necesidad de AEE15. Así pues, en el paciente anémico con ERC deben asegurarse unos parámetros férricos adecuados como primera opción y sólo cuando se hayan conseguido estos, así como que se hayan corregido otros déficits posibles (p. ej.: vitamina B12 o ácido fólico) y persista una anemia subsidiaria de tratamiento, se planteará el tratamiento con AEE.

3. Las diferentes guías clínicas no coinciden en los objetivos y estrategia de la ferroterapia en la ERC (Tabla 3). Mientras la guía KDIGO aconseja un uso más liberal de la ferroterapia7, las recomendaciones europeas (ERBP) proponen un uso más prudente de la suplementación marcial14.

La guía KDIGO sugiere para pacientes con ERC y anemia que no reciben hierro y/o AEE una prueba con hierro intravenoso (o alternativamente ferroterapia oral 1-3 meses) si se persigue un aumento de la Hb sin necesidad de iniciar AEE y el IST es ≤ 30% y ferritina ≤ 500 ng/ml. En pacientes en tratamiento con AEE que no reciben suplementos de hierro también sugieren una prueba con hierro intravenoso (o ferroterapia oral durante 1-3 meses) si se persigue un aumento de la Hb o una reducción de las dosis de AEE y el IST es ≤ 30% y la ferritina es ≤ 500 ng/ml. Los parámetros férricos deben medirse periódicamente para evaluar la respuesta de los mismos a la terapia. La misma guía indica que la administración subsiguiente de hierro se basará en la respuesta de la Hb a la ferroterapia, pérdidas sanguíneas, estatus férrico (IST y ferritina), y respuesta a los AEE y dosis de AEE, en pacientes tratados con estos agentes.

Tabla 3. Objetivos para inicio de la ferroterapia en pacientes anémicos con ERC según las guías

Pacientes tipo KDIGO ERBP ERC-noD

Pacientes naive Ferritina ≤ 500 ng/ml e IST ≤ 30% Déficit absoluto de hierro (Ferritina < 100 ng/ml e IST < 20%ó Ferritina < 200 ng/ml e IST < 25%*

Pacientes tratados con AEE Ferritina ≤ 500 ng/ml e IST ≤ 30% Ferritina < 300 ng/ml e IST < 30%

*Las guías europeas (ERBP) recomiendan precaución en exceder de niveles de ferritina > 500 ng/ml e IST > 30%. Naive: pacientes que no reciben AEE. AEE: agentes estimuladores de la eritropoyesis. IST: Índice de saturación de transferrina. ERC-noD: ERC no en diálisis.

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Las recomendaciones europeas (ERBP)14 indican que en el paciente anémico con ERC, la ferroterapia está indicada cuando exista un déficit absoluto de hierro (ferritina < 100 ng/ml e IST < 20%). También sugieren hacer una prueba de suplementación de hierro cuando se quiere conseguir un aumento de la Hb sin AEE en pacientes con IST < 25% y ferritinas < 200 ng/ml. Aunque hacen énfasis en no sobrepasar intencionadamente unos niveles de ferritina > 500 ng/ml e IST > 30% durante el tratamiento. En pacientes con ERC en tratamiento con AEE y que no reciben suplementos de hierro, se sugiere una prueba con ferroterapia oral como primera opción o intravenosa (IV) si se quiere un aumento de los niveles de Hb o una reducción de las dosis de AEE y el IST es < 30% y la ferritina < 300 ng/ml. Recomiendan igualmente no exceder valores de ferritina > 500 ng/ml, especialmente si el IST es > 30%.

Así pues, no es recomendable la ferroterapia cuando los valores de ferritina sean superiores a 500 ng/ml de forma rutinaria, aunque cada paciente debe ser valorado individualmente. Especialmente, porque no se dispone de información sobre la seguridad a largo plazo de la ferroterapia en pacientes con niveles elevados de ferritina en esta población y por los riesgos potenciales asociados a una sobrecarga de hierro16.

Los pacientes anémicos con ERC que reciben tratamiento con AEE también precisarán frecuentemente suplementos de hierro de forma continuada para mantener unos depósitos adecuados de hierro, por el aumento de la movilización del hierro de los depósitos tisulares durante el tratamiento con AEE. De hecho, el déficit de hierro es

la causa más frecuente de resistencia al tratamiento con AEE en la ERC y es fácilmente corregible17.

FERROTERAPIA EN LA ERC NO EN DIÁLISIS

La ferroterapia está pues indicada para el tratamiento y la prevención del déficit de hierro en pacientes anémicos con ERC. Respecto a la prescripción de ferroterapia, las guías europeas (ERBP) son claras, en pacientes con ERC no en diálisis y anemia leve-moderada la ferroterapia oral debe prescribirse como primera elección durante un mínimo de 3 meses en ausencia de intolerancia gastrointestinal para preservar el árbol venoso para un posible acceso vascular futuro para hemodiálisis (fístula arterio-venosa). Por el contrario, la ferroterapia IV sería de primera elección en pacientes con anemia severa o cuando la ferroterapia oral no es efectiva.

4.1 Ferroterapia oral en la ERC no en diálisis

La ferroterapia oral no es cara, es fácilmente accesible, no requiere un acceso intravenoso y no requiere ser administrado en un centro hospitalario con personal entrenado, por lo que es la forma aconsejada en la guías europeas para esta población.

Los estudios aleatorizados clásicos no han demostrado de forma concluyente que la ferroterapia oral sea inferior a la ferro-terapia IV en pacientes con ERC no en diálisis y los seguimientos son demasiado cortos para concluir si la duración de la ferroterapia oral era suficiente para contestar la pregunta de forma definitiva18-21. En el metaanálisis de la Cochrane se observó un aumento superior

4.

8

de la Hb, de la ferritina y del IST asociados al tratamiento con hierro IV vs el hierro oral, pero el efecto sobre estos parámetros era menor en los pacientes con ERC no en diálisis22. Así, las guías KDIGO reconocen que no hay un beneficio claro de la ferroterapia IV en esta población, por lo que puede darse hierro IV u oral en los pacientes con ERC no en diálisis7. Sin embargo, el hierro IV consiguió de forma consistente mayores niveles de ferritina e IST, por lo que a largo plazo, la vía IV podría ser superior a la vía oral en esta población23. En este sentido, estudios más recientes que han utilizado las nuevas formulaciones de hierro intravenoso, como el hierro carboximaltosa o el ferumoxytol, que permiten administrar dosis más altas en cada administración, si parecen demostrar una superioridad de la ferroterapia por vía IV vs la vía oral en esta población24-26. Por otro lado, deberían contemplarse también las implicaciones económicas de elegir la vía oral sobre la IV en esta población, que son complejas y no fácilmente cuantificables sin

un estudio prospectivo de intervención23 (Tabla 4).

Los compuestos de hierro por vía oral clásicos también presentan limitaciones. La interacción con alimentos reduce su absorción y su precipitación en el tracto gastrointestinal, especialmente a las dosis altas requeridas por estos pacientes (200 mg de hierro elemental al día). Su absorción intestinal también puede estar limitada en estos pacientes por el uso frecuente de antiácidos (inhibidores de la bomba de protones, antagonistas H2) o quelantes del fósforo. Por ello, los suplementos de hierro oral deberían ser administrados en ayunas, si el paciente lo tolera y lejos de la administración de estos fármacos. Además, su absorción puede estar mermada por la inhibición de la captación y transporte de hierro desde los enterocitos al plasma por el aumento de los niveles elevados de hepcidina. La oxidación de Fe2+ a Fe3+ puede generar estrés oxidativo en la mucosa gastrointestinal y toxicidad local27.

Tabla 4. Ferroterapia oral vs intravenosa en la ERC

Ferroterapia oral Ferroterapia IV

Económica y conveniente Más cara

Eficaz Mayor eficacia (en diálisis)

Preserva el árbol vascular Alta biodisponibilidad

No riesgo de sobrecarga de hierro Precisa canulación de una vena

Baja biodisponibilidad Administración hospitalaria

Intolerancia GI No intolerancia GI

Mala absorción intestinal del hierro en la ERC (comida, medicación, hepcidina)

Mayor riesgo de efectos adversos graves (anafilaxia, hipersensibilidad)

Mala adherencia (intolerancia y nº elevado de pastillas) Riesgo de acumulación

proliferación bacteriana y el estrés oxidativo a nivel intestinal ?

Aumento del estrés oxidativo sistémico

Seguridad a largo plazo ?

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Así, la suplementación con dosis terapéuticas de hierro oral frecuentemente causan efectos secundarios gastrointestinales como náuseas, vómitos, estreñimiento, diarrea, coloración oscura de las heces y/o discomfort abdominal en más de un 25% de pacientes. Ello limita el cumplimiento terapéutico u obliga a reducir las dosis. En este sentido, se estima que alrededor de un 20% de los pacientes que inician ferroterapia oral deja la medicación por sus efectos adversos28.

El hierro es un factor importante para el crecimiento bacteriano. En estos pacientes, debido a los niveles elevados de hepcidina que limitan su absorción intestinal, el hierro disponible para la microflora intestinal es mayor, por lo que puede especularese que estimularía la proliferación de bacterias intestinales, aumentaría la producción de toxinas urémicas derivadas del intestino y la traslocación bacteriana29, lo que podría agravar la toxicidad urémica y/o el estado inflamatorio propios de la ERC, aunque no hay evidencias que lo demuestren en la práctica clínica.

Tras la administración de dosis altas de sales de hierro por vía oral también puede haber una difusión de Fe2+, lo que lleva a un aumento de hierro no ligado a la transferrina (hierro libre) en plasma. La fracción lábil de este hierro libre (con actividad redox) puede ser captada de forma no regulada por el sistema endocrino, el corazón u otros tejidos e inducir estrés oxidativo30,31. En este sentido, compuestos no iónicos de hierro u otras formulaciones diferentes de las sales clásicas (sulfato, fumarato o glutamato ferroso) podrían inducir menor estrés oxidativo32.

Se han desarrollado diferentes tipos de formulaciones de hierro oral en un intento de mejorar estos problemas, como la intolerancia gastrointestinal, la biodisponibilidad, o permitir su ingestión con alimentos, como complejos férricos no iónicos (p. ej.: Fe3+-polimaltosa), el hierro heme polipéptido o el hierro liposomado.

El hierro heme es más fácilmente absorbible que las sales de hierro clásicas, ya que se absorbe por un receptor diferente (PCFT/HCP1) al de las sales de hierro clásicas (DMT1) en el enterocito. Se ha desarrollado el hierro heme polipéptido como suplemento de hierro, que ha demostrado una mejor absorción y tolerancia gastrointestinal que las sales ferrosas. Un reciente pero pequeño estudio en pacientes con ERC no en diálisis ha descrito una eficacia y tolerancia similar al hierro sacarosa IV en pacientes con ERC no en diálisis33.

El hierro liposomado es una formulación de pirofosfato férrico recubierto por una membrana fosfolipídica (liposoma). Esta formulación ha demostrado una buena absorción duodenal, y una alta biodisponibilidad al absorberse por una vía distinta (hepcidina-independiente), así como una buena tolerancia gastrointestinal. Un pequeño estudio ha observado también una eficacia similar, medida como aumento de la Hb, a las 8 semanas de tratamiento, respecto al hierro IV en pacientes con ERC34.

Estas nuevas formulaciones orales podrían ser eficaces, mejor toleradas que las sales ferrosas y más seguras que la ferroterapia IV por el menor riesgo de acumulación respecto a la vía oral, aunque ello debe demostrarse

10

en estudios clínicos aleatorizados con un tamaño muestral y tiempo de seguimiento adecuados.

4.2. Ferroterapia intravenosa en la ERC no en diálisis

La ferroterapia IV está indicada en el tratamiento del déficit de hierro en pacientes anémicos con ERC no en diálisis con intolerancia gastrointestinal al hierro oral, en los que la ferroterapia oral es inefectiva, y en pacientes con anemia severa14.

Las diferentes formulaciones de hierro parenteral (hierro dextrano, hierro sacarosa, gluconato férrico, hierro carboximaltosa, ferumoxytol o hierro isomaltósido 1000) están generalmente formados por un núcleo de hierro trivalente (Fe3+) protegido por un recubrimiento de carbohidratos con diferentes pesos moleculares y propiedades físico-químicas, que tienen una cinética de degradación y una capacidad de liberación de hierro “libre” a la circulación distintas35. Ello determina la dosis máxima única para cada compuesto. Las nuevas formulaciones de mayor peso molecular y que forman unos complejos más estables permiten administrar dosis más altas en periodos de tiempo más cortos35. La liberación de hierro catalíticamente activo es mayor con hierro gluconato > hierro sacarosa > hierro dextrano > ferumoxytol. Asimismo, las nuevas formulaciones (hierro carboximaltosa o hierro isomaltósido), que ligan el hierro con mayor avidez, también liberan muy poco hierro libre al plasma tras su administración36-38. Sin embargo, debe considerarse que estos productos se administran en bolus de 100-1000 mg, que exceden en mucho la capacidad del pool de transferrina libre, y representa una cantidad

enorme comparado con la absorción intestinal de 1-2 mg/día de hierro. Ello puede generar hierro lábil (catalíticamente activo) y, aunque parte de este hierro libre es captado por la transferrina y otras proteínas, el resto puede ser captado de forma no regulada por diferentes tipos celulares o traslocarse libremente a través de la membrana celular. Este hierro libre intracelular constituye el pool de hierro lábil (no ligado a ferritina) que puede inducir diversos efectos tóxicos, como producción de especies reactivas de oxígeno (ROS), y subsiguientemente daño del DNA o peroxidación lipídica y proteica. Este aumento del estrés oxidativo y daño celular, pueden agravar el estrés oxidativo y la inflamación asociados a la ERC. Independientemente del preparado de hierro prescrito, una vez que el hierro es captado por los eritrocitos, macrófagos u otros sitios de almacenamiento del organismo, el aumento de hepcidina inducido por el propio hierro, y la consiguiente regulación a la baja de la ferroportina limitarán la disponibilidad del hierro para el reciclaje y el uso subsiguiente.

Varias son las complicaciones conocidas o potenciales asociadas a la ferroterapia IV en los pacientes con ERC. Todas la formulaciones de hierro parenteral pueden producir reacciones de hipersensibilidad, incluyendo reacciones anafilactoides, que pueden ser severas e incluso fatales. Estas pueden estar relacionadas con la liberación de hierro libre al plasma que puede causar hipotensión, dolor de espalda, edema, etc, o por interacción del sistema inmune con la cubierta de carbohidrato, aunque estas últimas son afortunadamente raras. Recientemente, la Agencia Europea del Medicamento (EMA) ha publicado una

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declaración recomendando precaución en el tratamiento con hierro endovenoso, y una serie de recomendaciones, para reducir el riesgo de reacciones alérgicas potencialmente fatales, ante el aumento de reacciones adversas con estos preparados en Europa y USA, especialmente con hierro dextrano39.

Otro riesgo potencial de la ferroterapia IV es la sobrecarga de hierro, dado que la administración de hierro IV “bypassa” los mecanismos biológicos de su regulación en el organismo. Varios estudios en pacientes en hemodiálisis han demostrado una sobrecarga de hierro a nivel hepático40, aunque no hay estudios en pacientes con ERC no en diálisis. Sin embargo, el uso más liberal de hierro IV recomendado por la reciente guía KDIGO podría favorecer esta complicación también en estos pacientes. Esta sobrecarga de hierro se ha asociado con un aumento del riesgo de diabetes, aterosclerosis, enfermedades neurodegenerativas, o incluso de cáncer, entre otras41.

La generación de hierro catalíticamente activo con la ferroterapia IV, aumenta los niveles de ROS e induce disfunción endotelial en sujetos sanos42. Más recientemente se ha demostrado que la administración de hierro sacarosa en pacientes con ERC se ha asociado con marcadores precoces de aterosclerosis43. Un estudio transversal describió una correlación entre la dosis anual de hierro, el grosor intima-media carotídeo (un marcador de aterosclerosis) y la generación de productos avanzados de oxidación proteica en pacientes en hemodiálisis44, relación confirmada en un segundo estudio45. Finalmente, un reciente estudio ha observado una relación

entre hierro IV, disfunción endotelial y riesgo cardiovascular en pacientes en hemodiálisis46.

El hierro IV también podría favorecer el desarrollo de infecciones, tanto por su efecto sobre el sistema inmune, como por favorecer el crecimiento bacteriano. Se ha demostrado que los compuestos de hierro parenteral aumentan la generación de ROS en células mononucleares y disminuyen la supervivencia de linfocitos T CD4+47. Asimismo, en otro estudio in vitro el hierro sacarosa alteraba la función fagocítica y aumentaba la apoptosis de los polimorfonucleares48. Otro estudio reciente ha demostrado que, a dosis farmacológicamente relevantes, el hierro sacarosa, pero no otros compuestos de hierro IV, también afectan a la función de los monocitos49. Por otro lado, el hierro es esencial para la proliferación microbiana y su virulencia50, por lo que el hierro IV podría favorecer el riesgo de infección, aunque el impacto clínico de la ferroterapia IV sobre el riesgo de infección en esta población es controvertido51. Sin embargo, como medida de precaución, todas las guías clínicas desaconsejan la administración de hierro IV en pacientes con ERC con infección sistémica activa.

También existe preocupación sobre si el hierro intravenoso podría acelerar la progresión de la enfermedad renal en pacientes con ERC no en diálisis. Agarwal et al. observaron que el hierro IV produce estrés oxidativo, y se asocia con proteinuria y daño tubular transitorios52,53. Además, puede inducir “monocyte chemoattractant protein-1” (MCP-1), una quimioquina proinflamatoria con efectos profibróticos54,

12

lo que podría favorecer la progresión de la nefropatía. Sin embargo, no hay evidencias que la administración de hierro IV acelere la progresión de la ERC en la práctica clínica26,55. Con algunos compuestos de hierro, como el hierro carboximaltosa, se ha descrito la aparición de hipofosfatemia. Algunos estudios sugieren que dosis altas de algunos compuestos de hierro IV aumentan la producción de “fibroblast growth factor-23” (FGF-23) lo que induce fosfaturia, disminución de la síntesis de calcitriol e hipofosfatemia53, aunque el efecto parece desaparecer a las pocas semanas y no se han descrito secuelas en los ensayos clínicos (Tabla 5).

Finalmente, algunos estudios limitados sugieren que los diferentes compuestos de hierro IV pueden tener diferentes efectos sobre los marcadores de estrés oxidativo y de inflamación, y que ello no está necesariamente relacionado con el peso molecular de los compuestos, su estabilidad o la capacidad de liberación de hierro libre a la circulación. A ello hay que añadir la falta de evidencias de ensayos clínicos aleatorizados que demuestren la eficacia y,

especialmente, la seguridad a largo plazo de la administración repetida de hierro IV en estos pacientes.

Asimismo, la seguridad comparada de las diferentes formulaciones de hierro IV en pacientes con ERC es desconocida por la falta de ensayos clínicos comparativos sobre eventos duros (p. ej.: mortalidad, riesgo cardiovascular o infecciones) y seguridad a largo plazo (Tabla 5).

FERROTERAPIA EN LA ERC E INSUFICIENCIA CARDÍACA. SÍNDROME CARDIORRENAL

La anemia es una complicación frecuente en la insuficiencia cardíaca, ya que afecta a un tercio de los pacientes57. Además, la presencia de ERC es muy frecuente en esta población y la prevalencia de insuficiencia cardíaca aumenta a medida que disminuye el filtrado glomerular58. Asimismo, la anemia es más prevalente en pacientes con insuficiencia cardíaca y enfermedad renal crónica59. La anemia en la insuficiencia cardíaca se asocia con una mayor sintomatología, mayor tasa de hospitalización y una mayor mortalidad en esta población. De tal forma que esta complicación está emergiendo como un factor importante y potencialmente modificable en el tratamiento global de la insuficiencia cardíaca crónica57, 60. Además, la presencia de ERC o anemia se asocia con un aumento de la morbimortalidad en la insuficiencia cardíaca. Además, la interacción de un filtrado glomerular disminuido y el nivel de hemoglobina sobre la mortalidad son factores de riesgo más que aditivos61. Entre las causas de la anemia en esta patología están: El déficit de hierro, la disfunción renal y la activación neurohormonal y de

5.

Tabla 5. Riesgos potenciales del hierro IV en la ERC

Riesgo de sobrecarga de hierroAumento de depósitos de hierro a nivel hepático, riesgo potencial de enfermedades asociadas con la acumulación de hierro (enfermedades neurodegenerativas, diabetes, cáncer ?)

Aumento del estrés oxidativo y de la inflamación

Disfunción endotelial y aumento del riesgo cardiovascular ?Asociación entre dosis de hierro y grosor íntima-media carotídeo

Efectos deletéreos sobre el sistema inmune y la fagocitosis

Aumento del riesgo de infección ?

Nefrotoxicidad ?

Alteración del metabolismo hidrocarbonado ?

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citoquinas proinflamatorias, que conllevan a una producción deficiente de EPO y una utilización deficiente de hierro; así como la malnutrición frecuente en estos pacientes o la hemodilución.

En pacientes con insuficiencia cardíaca el déficit de hierro es frecuente, con una prevalencia variable entre el 30-50% y se asocia con un peor pronóstico y un mayor riesgo de mortalidad, independientemente del nivel de hemoglobina62, ya que además contribuye a la disfunción muscular cardíaca y periférica. Por ello, el déficit de hierro es reconocido como un nuevo objetivo terapéutico en estos pacientes. De hecho, en varios estudios aleatorizados en pacientes con déficit de hierro e insuficiencia cardíaca, el tratamiento con hierro IV tuvo un efecto beneficioso sobre la capacidad de ejercicio, la clase funcional, la fracción de eyección del ventrículo izquierdo, la función renal y la calidad de vida63.

CONCLUSIONES

El déficit de hierro es frecuente en los pacientes con ERC no en diálisis y se asocia con unos niveles más bajos de hemoglobina y una menor respuesta al tratamiento con agentes estimuladores de la eritropoyesis (AEE).

El diagnóstico del déficit de hierro en esta población se basa en la determinación de los niveles de ferritina e IST, a pesar de sus limitaciones. Según las guías clínicas, se

6.

considera que existe un déficit absoluto de hierro en esta población cuando los niveles de ferritina son < 100 ng/ml y el IST es < 20% aunque también existe un déficit funcional de hierro. La ferroterapia en la ERC está indicada en la prevención y tratamiento del déficit de hierro o en pacientes en tratamiento con AEE. De hecho, las guías aconsejan unos depósitos de hierro adecuados en pacientes anémicos con ERC, y sólo cuando se hayan conseguido estos y persista una anemia subsidiaria de tratamiento, se planteará el tratamiento con AEE. La ferroterapia puede administrarse por vía oral o por vía IV. Ambas vías tienen sus ventajas y sus inconvenientes. Aunque las guías europeas aconsejan preferentemente la vía oral en esta población, los problemas de absorción intestinal e intolerancia gastrointestinal limitan su eficacia y cumplimiento tera-péutico. Los nuevos compuestos orales de hierro podrían mejorar estos aspectos y ser una alternativa más eficaz y mejor tolerada a las formulaciones clásicas. La vía IV, especialmente con las formulaciones más modernas de mayor peso molecular y más estables, podría ser más eficaz que la vía oral para conseguir los objetivos de Hb, ferritina e IST, sin embargo se asocia a un mayor riesgo de efectos adversos graves agudos (reacciones anafilácticas o anafilactoides) y existen unos riesgos potenciales asociados a su uso que deberían ser evaluados en ensayos clínicos a largo plazo con eventos duros que demuestren la seguridad de esta alternativa en esta población.

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