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18/11/2012
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Tasa deproliferación
Patologías asociadas aacumulación de células
Homeostasis celular
Ciclo celular y Cáncer
Cáncer.- Conjunto de desórdenes de la tasa deproliferación resultantes de la pérdida del controldel ciclo celular.
Los tumores de las células somáticas sedeben a una serie de mutaciones específicasque se acumulan.
A causa de las mutaciones, las células pueden:
• Aumentar la capacidad proliferativa.
• Disminuir la susceptibilidad de una célula aapoptosis.
• Producir un incremento en la tasa general demutación.
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Los proto-oncogénes codifican proteínas que regulan positivamente el ciclocelular o bloquean la apoptosis. Pueden convertirse en oncogenes cuandosufren una mutación. Este alelo mutante corresponde a una ganancia defunción.
Cuando los supresores tumorales, que regulan negativamente el ciclo celular oregulan positivamente la apoptosis, sufren mutaciones, puede ocurrir pérdidade función y se promueve la formación del tumor.
Promueven ciclo celular Detienen ciclo celular
Una mutación súper-activa del oncogen es suficiente para promovercáncer.
Se requieren dos mutaciones sobre el gen supresor para eliminar suactividad y promover cáncer .
Mayor actividad (ganancia de función)
Menor actividad (pérdida de función)
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Tipo de función de laproteína silvestre
Resultado de lamutación
Ejemplo
Activa la progresión delciclo celular
Oncogen.Ganancia de función.
Proteína Ras
Inhibe la progresión delciclo celular.
Gen supresor de tumores.Pérdida de función.
Proteína deretinoblastoma.
Induce la apoptosis. Gen supresor de tumores.Pérdida de función.
Proteína p53
Inhibe la apoptosis. Oncogen.Ganancia de función.
Proteína bcl-2
Participa/regula lareparación de DNA
Gen supresor de tumores.Pérdida de función
Proteína ATM
Mutaciones en los genes de las proteínas controlan los procesosde proliferación, regulación del ciclo celular o apoptosis pueden
provocar tumores.
Ciclo Celular y Cáncer
Los oncogenes sonformas mutadas degenes que controlanla señalizacióninducida por factoresde crecimiento. Estánactivos aún enausencia de estosfactores decrecimiento e inducenproliferación celular.
Son mutacionesautosómicasdominantes.
Ej. ras, myc
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RAS EFGRMYC BCR-ABL
Proto-oncogen OncogenMutación
Diferentes mecanismos para generar un oncogen
Vía de señalización de Ras
Ras es unaproteína asociada areceptoresmembranales defactores decrecimiento.
Transduce señalesdesde la membranaplasmática parainiciar laproliferación.
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Tipo de función de laproteína silvestre
Resultado de lamutación
Ejemplo
Activa la progresión delciclo celular
Oncogen.Ganancia de función.
Proteína Ras
Inhibe la progresión delciclo celular.
Gen supresor de tumores.Pérdida de función.
Proteína deretinoblastoma.
Induce la apoptosis. Gen supresor de tumores.Pérdida de función.
Proteína p53
Inhibe la apoptosis. Oncogen.Ganancia de función.
Proteína bcl-2
Participa/regula lareparación de DNA
Gen supresor de tumores.Pérdida de función
Proteína ATM
Mutaciones en los genes de las proteínas controlan los procesosde proliferación, regulación del ciclo celular o apoptosis pueden
provocar tumores.
ANTES DE LA TRANSLOCACIÓN
DESPUÉS DE LA TRANSLOCACIÓN
CromosomaPhiladelphia
Dominiocinasa
Sustrato activadopor fosforilación
El oncogen Bcr-Abl es producido por fusión de dos genes
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Proliferacióncelular
Sobrevivencia
LEUCEMIA
La oncoproteína de fusión BCR-ABL1 presenta hiperactividad,dando una señal continua paraque se active la proliferacióncelular.
Vía de señalizaciónde BCR-ABL1
Tipo de función de laproteína silvestre
Resultado de lamutación
Ejemplo
Activa la progresión delciclo celular
Oncogen.Ganancia de función.
Proteína Ras
Inhibe la progresión delciclo celular.
Gen supresor de tumores.Pérdida de función.
Proteína deretinoblastoma.
Induce la apoptosis. Gen supresor de tumores.Pérdida de función.
Proteína p53
Inhibe la apoptosis. Oncogen.Ganancia de función.
Proteína bcl-2
Participa/regula lareparación de DNA
Gen supresor de tumores.Pérdida de función
Proteína ATM
Mutaciones en los genes de las proteínas controlan los procesosde proliferación, regulación del ciclo celular o apoptosis pueden
provocar tumores.
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Genes supresores de tumores
Su inactivación completao AUSENCIA puede llevaral cáncer.
Codifican para proteínas quenormalmente operanlimitando el crecimiento odivisión celular e inclusopromoviendo la apoptósis
Ejemplos:
Rb (retinoblastoma), BRCA(cáncer de mama), P53 (mama,vejiga, pulmón y colon).
SEÑALESHIPERPROLIFERATIVAS DAÑO AL DNA HIPOXIA
REDUCCIÓN DE LALONGITUD DEL
TELOMERO
p53 ACTIVO Y ESTABLE
ARRESTO DELCICLO CELULAR
APOPTOSIS REPARACIÓNDEL DNA
FUNCIÓN DE LA PROTEÍNA p53 COMO SUPRESORA DE TUMORES
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DNA dañado
Activación
Transcripción
Inhibición delcomplejo Cdk-Cyc
La proteína Rb NO esfosforilada
Detención delciclo celular
Apoptosis
FUNCIÓN DE LA PROTEÍNA p53 COMO SUPRESORA DE TUMORES
Si hay DNA dañado, se activa laproteína ATM que entonces activa ala proteína p53.
1) Si el daño no es muy extenso,p53 activa la transcripción de p21que inhibe al complejo Cdk-Cyc.
2) Si el daño es muy extenso, p53activa la vía que conduce aapoptosis (muerte celularprogramada)
NIVELES DE REGULACIÓN EN EUCARIONTES
REGULACIÓN:
•-TRANSCRIPCIONAL
•-POST-TRANSCRIPCIONAL
•-POST-TRADUCCIONAL
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Patologías asociadas a la desregulación de la expresióngenética en eucarionte.
DESREGULACIÓN ENUN SÓLO GEN
PATOLOGÍA
DESREGULACIÓN EN EL PROCESO DE UBIQUITINACIÓN
Degradación y reciclaje de proteínas.
Ubiquitinación.
Una enzima activadora se une alextremo C-terminal de laubiquitina (ATP)
La ubiquitina activada estransferida a una segunda enzimaque reconoce a la proteína blanco
La ubiquitina activada seune covalentementea residuos de Lys dela proteína blanco.
La proteína “marcada” conubiquitina esreconocida porproteasas en elcitosol que ladegradan.
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Enfermedades neurológicas ocasionadas por desregulaciónen el proceso de ubiquitinación.
Parkinson y Alzheimer
Se caracterizan por depósitos de proteínas mal plegadas que son relativamenteresistentes a degradación. Las proteínas ubiquitinadas están generalmentepresentes en los agregados que se forman
Aproximadamente el 90% de las demencias neurodegenerativas se deben aanormalidades de sólo 4 proteínas: α-sinucleína, β-amiloide, TAU y TDP43..
La parkinina es una ligasa E3 del sistema ubiquitina-proteosomaque participa en la degradación de la α-sinucleína
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MUTACIONES EN EL GEN PARK2
El gen PARK2 tiene un tamaño de 1.4Mb, el cual codifica una ligasa deubiquitina E3 llamada parkinina. Mutaciones en este gen causa Parkinsonhereditario.La desregulación del sistema ubiquitina-proteosoma contribuye a lapatogénesis de enfermedades neurodegenerativas.
Delección de exones
Multiplicación de exones
Mutaciones puntuales
PARKINSONEnfermedad degenerativa que causa temblores y alteración en el movimiento. El deterioro delas habilidades motoras es causado por la perdida de las neuronas dopaminérgicas en lasustancia nigra . En estas células se encuentran cuerpos de Lewy, los cuales son agregados deproteínas.
Aunque la mayoría de casos del Parkinson son idiopáticos, la identificación de mutacionesen un solo gen que están ligadas a la forma hereditaria de la enfermedad
Una de las mutaciones más comunes que causa Parkinson ocurre en el gen PARK 2, la cualse transmite como una enfermedad autosómica recesiva.
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LA FUNCIÓN CORRECTA DEL SISTEMA UBIQUITINACIÓN-PROTEOSOMA ES INDISPENSABLE PARA LA CORRECTA SINAPSIS
ENTRE NEURONAS
La subunidad regulatoria dela enzima PKA es
ubiquitinada y degradadapor el proteosoma
permitiendo así que lasubunidad catalítica este
activa, dejando la expresiónde genes que inician unacascada de eventos que
contribuyen a intensificarla sinapsis.
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GLEEVEC
Tratamiento específico que actúa sobreun oncogen en particular
EL FÁRMACO BLOQUEA LA ACTIVIDAD DE LAPROTEÍNA ONCOGÉNICA BCR-ABL
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Regulación de la expresión genética en eucariontes por microRNAs
Los miRNAs tienen un papel crítico como reguladores post-transcripcionalesreprimiendo RNAs mensajeros blancos. Actualmente se han identificado más de800 miRNAs en humano y varios de estos se han relacionado en la patogénesis dedestintas enfermedades.
Desregulación de la expresión demicroRNAS
CÁNCERmIR-15 ymiR-16
ENFERMEDADCARDIOVASCULAR
mIR-1
DIABETESmIR-124miR-96
ALZHEIMERmIR-15-15
miR-9
INFECCIÓNVIRAL
mIR-32 ymiR-155
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