AcromegaliaFelina

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Laacromegalia felinaha sido consideradadurantemucho tiempounaafección rara.Algunasdecenasdedescripcionesaparecen en los 30 años que siguieron la primera descripción de la enfermedad en 1976. Sin embargo, dos publicacionesdifundidasenelaño2007cambianesta impresión.Utilizandoaproximacionesmetodológicasdiferentes, lasdosaboganporunafrecuenciaconsiderablede laafecciónentre losgatosdiabéticos.Aunque laprevalenciaexactade laenfermedadnoseconoceconprecisiónyesmotivodecontroversiaadíadehoy,estaenfermedadpodríaafectarhastaaungatodiabéticodecadatresodecadacuatrosegúnalgunosautores.

1. EtiologíayfisiopatologíaLaacromegaliafelinatienepororigencomoentodaslasotrasespeciesdondeestaafecciónhasidodescrita,salvoenelcasodelperro,unalesiónadenohipofisaria,generalmenteunadenoma,raramenteunahiperplasia,responsabledeunaproduccióndesreguladadehormonadecrecimiento(GH).

LahormonadecrecimientoessecretadadeformapulsátilporlaparsdistalisdelahipófisisqueesfisiológicamenteestimuladaporlaGHRH(somatocrinina)producidaenelhipotálamo.Elghelin,péptidoproducidoprincipalmenteenelestómago,actúatambién como secretagogo endógeno. La secreción de GH es inhibida por la somatostatina hipotalámica. La liberación desomatostatinaaumentaconconcentracioneselevadasdehormonadecrecimientoydeIFG-1.

LaGHtieneefectosanabólicosycatabólicos:

• LaGHtieneaccionescatabólicasdirectas:estimulalaproducciónhepáticadeglucosa,favorecelalipolisisyaumentala oxidación de los lípidos. Los efectos catabólicos son también consecuencia de la acción antagonista de estahormona respecto a la insulina. La producción excesiva de GH conduce a la aparición de una hiperglucemiapersistentequegeneraunestadodehiper-insulinemia;lasconcentracionesexcesivasdeinsulinacirculanteprovocanunadisminucióndelnúmerodereceptoresdeinsulinaenlasuperficiedelascélulasdiana(intoleranciaalaglucosa).Ladiabetesmellitus,inclusoinsulinorresistente,constituyeunindicioimportantedelaenfermedad.

• Los efectos anabólicos están probablemente favorecidos por la secreción, hepática principalmente, del segundomensajero de la hormona de crecimiento, Insulin-like Growth Factor-1 (IGF-1). Esta hormona estimula sobrenumerosasdianaslasproliferacióntisular.Eldesarrollodemodificacionesmorfológicas:organomegalia,deformacióndelasextremidades,gananciadepeso…esfrecuentementeobservado.2. Anamnesisyexpresiónclínica

Una predisposición de los gatos machos es observada. La media de la edad a la que se efectúa el diagnóstico de laenfermedad es de 10 años (ninguna descripción antes de los 4 años). No se han observado predisposiciones raciales. Sinembargo,siendounaenfermedadendocrinaemergente losdatosepidemiológicosde laacromegaliapodríancambiaren lospróximosaños.

Laacromegaliapresentaunaevolucióninsidiosa,loquepuededificultarelreconocimientodelaenfermedadporelpropietarioyporelveterinario.Ensuformacaricaturallaacromegaliasetraducepor:

• Una insulinorresistencia mayor asociada a los signos clínicos clásicos de la diabetes mellitus (poliuria-polidipsia,alteracionesdelapetitoydelpeso,plantigradismo…)

• Pormodificacionesmorfológicasdetectadasgeneralmenteduranteelexamenclínicoperoavecesobservadasporlospropietariostambién:

o Gananciadepesoinexplicada(signoespecialmenteevocadorenuncontextoclínicodediabetesmellitusmalcontrolada)

o Signos cardiovasculares (ruido de galope, soplo…) que traducen el desarrollo de una cardiomiopatíahipertrófica.

o Organomegalia(hepatomegalia,nefromegalia,esplenomegalia,cardiomegalia,macroglosia…)o Ensanchamientodelacarao Estridorrespiratorioalasmodificacioneslaríngeasyfaríngeas

IsabelRodríguezPiñeiroLV,PhD,Dip-ECVIM-Ca(MedicinaInterna)HospitalVeterinarioPuchol,Madrid

DanRosenbergLV,PhDMicenVet,Francia

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o Prognatismoinferioryagrandamientodelespaciointerdentarioo Crecimientoaceleradodelasuñaso Espondilosiso Artropatías…

Signosidentificadosporelpropietario Signosidentificadosduranteelexamenclínico

• Poliuria(n=17)• Polidipsia(n=17)• Polifagia(n=17)• Gananciadepeso(n=10)• Cojera(n=5)• Signosnerviososcentrales(n=2)• Aumentodeltamañodelaspatas(n=2)• Aumentodelasfacciones(n=1)• Distensiónabdominal(n=1)• Plantigradismo(n=1)

• Organomegaliaabdominal(hígadoyriñones)(n=15)• Aumentodelasfacciones(n=14)• Estridor(n=9)• Prognatismoinferior(n=8)• Cojeradevariosmiembros(n=5)• Soplosistólico(n=4)• Aumentodeltamañodelaspatas(n=3)• SignosdeafectacióndelSNC(n=2)• Cataratasbilateralesinmaduras(n=2)• Ruidodegalope(n=1)• Plantigradismo(n=1)• Periodos de respiración con la boca abierta y

taquipnea secundaria a una insuficiencia cardiacacongestiva(n=1).

Tabla1:signosclínicosobservadosen17gatosafectadosdeacromegaliasegúnNiessenetal.2007

• Por signosnerviososo comportamentalesdebidosal crecimientodeunmacroadenomahipofisario. Los tumoreshipofisariospuedeninvadirocomprimirestructurasdorsales(hipotálamoy/otálamo)alahipófisis.Deestemodo,puedeobservarseestupor,somnolenciaydisorexiaquepuedeevolucionarhaciaanorexia.Menosfrecuentemente,una adipsia, una desregulación de la temperatura corporal, “circling”, crisis convulsivas y cambios decomportamiento.

En nuestros días, podemos observar aún algunas formas caricaturales que aúnan varios signos algunos de entre ellosmuyespecíficos.Sinembargo,limitarlabúsquedadeunaacromegaliaaestecontextoclínico,probablementetardío,contribuyeasubdiagnosticarlaafección.Esimportanteconsiderarlabúsquedadelaacromegaliaencontextosmássutiles,porejemplo,enungatomachoquedesarrolladiabetesdeformatardía,aunquenotengamodificacionesmorfológicas,insulinorresistenciaoproblemasnerviosos.

3. Aproximacióndiagnósticaa. Elementosqueconducenaunasospechaclínicadeacromegalia

Diferenteselementosclínicosydelaanamnesispuedenreforzarlasospechadeacromegaliaeinvitaralaexploracióndeestahipótesis:

• La forma más evocadora se corresponde con un gato macho de más de 10 años que presenta una diabetesinsulinorresistenteyunfenotipocompatibleconunaacromegalia(tabla1).

• Situacionesmássutilespuedenser,porejemplo,unagananciadepesoapesardeunmalcontroldeladiabetes,osimplemente una ausencia de remisión en los primeros meses tras el diagnóstico de diabetes a pesar de unainsulinoterapiaagresiva.

• Laacromegaliapodría inclusobuscarsesobretodocasodediabetesmellituscuandosuapariciónesconsideradacomotardíaoqueelindividuoencuestiónesunmacho.Hayqueseñalarqueestaestrategiapuedeestarasociadaa un riesgo de error por exceso y por defecto (sensibilidad y especificidad imperfecta de la medida de laconcentraciónséricadeIGF-1)másimportantequecuandolabúsquedaserealizaencontextosclínicosmásclaros.

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b. Exámenescomplementariosdeorientación

Lamayorpartedelasanomalíasidentificadasenelexamenbioquímicoyenelanálisisdeorinasonreflejodeunadiabetesmalcontrolada: hiperglucemia, hipercolesterolemia, aumentos discretos de la actividad de la ALT y de la fosfatasa alcalina,glucosuriay,enciertoscasosdediabetescomplicada,cetonuria.

Una hiperproteinemia sin anomalía del trazado electroforético asociada a una hiperfosfatemia sin azotemia pueden estarpresentes.Elorigendelaprimeraanomalíasedesconoce.UnaumentodelaretenciónrenaldefosfatodependientedelaGHhasidopropuestocomoexplicaciónalasegunda.Lasformasavanzadasparecenfrecuentementeasociadasaunainsuficienciarenal,caracterizadasporazotemiaeisostenuria.Enlamayoríadeestoscasosseobservaunaproteinuria.

Unadiscretaeritrocitosispuedeobservarseaveces.EstaalteraciónpodríaestarprovocadaporlosefectosanabólicosdelaGHydelIGF-1sobrelamédulaósea.

c. Diagnósticodeacromegalia

El diagnóstico de acromegalia exige la combinación de varios exámenes complementarios utilizados de forma razonada.Ningúntestpuedeconsiderarsecomoperfectoadíadehoy.

Las concentraciones séricas de IGF-1 parecen frecuentemente aumentadas en los humanos y en los gatos que sufrenacromegalia.Estaherramientaes consideradacomounbuen reflejode la secreciónhipofisariadehormonadecrecimientosobreunperiododealmenos24horas.Estepéptidoesmásestableque lahormonadecrecimientoynecesitacondicionespre-analíticasmenosestrictasporloquefiguraenelcatálogodenumerososlaboratoriosveterinarios.Lasensibilidaddeestetesteselevadaloqueloconvierteenunbuentestdecribado(“screening”).Sinembargo,falsosnegativoshansidodescritospuntualmente. El intervalo entre el inicio de la insulinoterapia y la realización de la determinación podría tener un papelesencialenlaaparicióndefalsosnegativos.UnestadodeinsulinopeniainhibelaproducciónhepáticadeIGF-1enrespuestaala hormona de crecimiento. Los gatos diabéticos sin acromegalia no tratados presentan concentraciones séricas en IGF-1inferiores a su intervalode referencia. Las concentracionesaumentan trasel iniciode la insulinoterapia, traduccióndeunamejorimpregnacióneninsulina.Unamedidaconformealintervalodereferenciaobtenidaenungatodiabéticofuertementesospechoso de acromegalia y todavía no tratado o cuyo tratamiento con insulina ha comenzado recientemente, debe serignoradayrepetidade6a8semanasmástarde.Cuando,pormotivoseconómicossedecideefectuarunaúnicadeterminaciónde IGF-1,éstadeberáplanificarseunavezqueelanimalestémínimamentecontroladodesudiabetesalmenos6 semanasdespuésdeliniciodelainsulinoterapia(impregnacióninsulínicaadecuada).

LaespecificaddelamedidadelaconcentraciónséricaenIGF-1esimperfecta.Unestudioestimaqueseencuentraentreel81yel97%.Además,laobservacióndemedidassuperioresalintervalodereferenciaengatossinacromegaliahasidoconfirmadaen otras publicaciones. A falta de marcador más específico de acromegalia, no es imposible que algunos de los gatosconsideradoscomoindemnessufrieranunaacromegaliasubclínica(laexclusióndeacromegaliaendichosestudioshabíasidoefectuada por la falta de signos clínicos evocadores). Sea cual sea la especificidad exacta de estemarcador, no puede serconsideradocomolabaseparaundiagnósticodefinitivodeacromegalia.Unamedidaelevadainvitaalarealizacióndeotrosexámenescomplementariosparaconfirmareldiagnóstico.

Lamedidadelaconcentraciónséricadehormonadecrecimiento(fGH)constituyeuntestdirectodelafuncionalidaddelascélulas somatotropas de la hipófisis. La secreción de esta hormona es dependiente de muchos factores (ayuno, ejercicio,sueño,estrés,edad,masacorporal)y,además,espulsátil.EstascaracterísticasinherentesalaGHenelhombreyenelperro,noparecensuponerunlímiteparasuutilizacióndiagnósticafrenteaunasospechadeacromegaliafelina.UnestudiorecientehavalidadoenlaespeciefelinalautilizacióndeunensayodeGHovino.Losautoresencontraronunaespecificidaddel95%yunasensibilidaddel84%deladeterminacióndelaGHporestemétodoparaeldiagnósticodeacromegalia.Larealizacióndevarias determinaciones a 15 minutos de intervalo, de manera a disminuir el efecto de la pulsatilidad de la secreción, seaconsejaparaaumentarlasensibilidaddeestemarcador.

La determinación de la fGH permitiría una fuerte orientación diagnóstica, particularmente en casos de fuerte sospecha deacromegaliaquenoseacompañadeunaumentodelaconcentraciónséricadeIGF-1oenlosanimalesdiabéticosnotratados,ya que la falta de impregnación insulínica no debería disminuir las concentraciones séricas deGH contrariamente a lo queocurreconelIGF-1.EncasosdelconcentraciónséricadeIGF-1elevadaenausenciadeuncontextoclínicofranco,unamedidadefGHelevadapodríaaportarespecificidadaldiagnóstico.

De forma sorprendenteen comparación con laGH canina, la fGHparece relativamenteestable, permitiendoun transportenocturnodel sueronoseparado.Elprincipal límitedeestadeterminaciónes su faltadedisponibilidad:medidasefectuadas

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actualmente demanera no rutinaria únicamente en laUniversidad deUtrecht (ensayo propio desarrollado para el perro yvalidadoenlaespeciefelina)yenelRoyalVeterinaryCollegedeLondres(ensayocomercialovino).

La aproximación diagnóstica de la acromegalia felina combina las determinaciones hormonales con una exploración delencéfaloempleandotécnicasdediagnósticoporimagenavanzadas.Estastécnicaspermitendeterminarlaextensiónlocaldeladenomasomatotropo.Además,laidentificacióndeunamasahipofisariarefuerzaeldiagnósticocuandolacombinacióndelapresentaciónclínicaydelaconcentraciónséricadeIGF-1noessuficientementeunivoca.

La resonancia magnética es probablemente más sensible que el examen tomodensitométrico (TC) para la detección delesioneshipofisariassutiles.Enloscasosenlosqueelpropietarioseplanteelarealizacióndeuntratamientoporradioterapiaexterna, la planificación de este tipo de tratamiento (dosimetría) se apoya generalmente sobre las imágenestomodensitométricas. Por tanto, en ciertos casos la combinación de estos dos tipos de examende diagnóstico por imagenavanzadosresultanecesaria.

Estastécnicasdediagnósticoporimagenpresentansinembargoalgunoslímiteseneldiagnósticodeacromegaliafelina:1/sehandescritogatosconacromegaliasinningunaalteraciónpresenteenlosexámenesdediagnósticoporimagen,casosqueseconfirmaron finalmenteenhistología;2/en laactualidad, losexámenesdediagnósticopor imagennopermitendiferenciarentreuntumorsomatotropo(secretordeGHyresponsabledeunaacromegalia),untumorcorticotropo(secretordeACTHyresponsabledeunaenfermedaddeCushing)yuntumornosecretor.

LagananciadiagnósticadeldescubrimientodeunamasahipofisariaenungatodiabéticoenelcualnoexisteunaorientaciónclínicahaciaunaacromegaliaohaciaunsíndromedeCushingyquenopresentaunamedidaunivocadeconcentraciónséricade IGF-1 es limitada. Los marcadores específicos de la función corticotropa no están disponibles en rutina. Existen, sinembargo,ciertossignosdetectablesenlospropiosexámenesdediagnósticoporimagencuyaidentificaciónnospodríaservirde ayuda:unaumentodel espesordel hueso frontal, un acúmulode tejidosblandosen la cavidadnasal, los senosoen lafaringeparecenfrecuentementedetectablesporresonanciamagnéticaytomodensitometríaencasosdeacromegalia.

4. TratamientoVariostiposdetratamientohansidodescritos:tratamientomédicoetiológicoopaliativo,tratamientoquirúrgicootratamientoporradioterapia.

a. Tratamientoquirúrgico:hipofisectomía

La adenomectomía es el tratamiento de elección de la acromegalia enmedicina humana. La anatomía del cráneo y de lahipófisisenelespecie felina (localizaciónen la silla turca, tamañodel cráneo, tamañode lahipófisis)permitenúnicamenteconsiderarunaadenohipofisectomíacompletaenestaespeciealahoraactual.

Dosdescripcionesdecriohipofisectomíaseguidasdeunadisminucióndelasnecesidadesdeinsulinaenlosgatostratados(sincuración)hansidopublicadas.

Por otra parte, en elmomento de la redacción de este texto, algunas estructuras desarrollan la hipofisectomía por cirugíaconvencional(abordajetransfenoidal).Losprincipaleslímitesdelahipofisectomíasonsufaltadedisponibilidad(restringidaaalgunos centros especializados en el mundo), su carácter radical (tejido adenohipofisario normal no preservado conconsecuenciasfuncionales),lamortalidadqueseleasociaylanecesidaddecuidadospostoperatoriosmuyespecializadosconconsecuenciassobreelcoste.Múltiplescasosdecuraspostoperatoriasdeladiabetestrasestacirugíahansidoyadescritos.Lacura se produce en la mayor parte de los casos en los días o semanas tras la cirugía. Disminuciones importantes de lasnecesidadesdeinsulinasincuracompletahansidodescritasenotroscasos.Lamortalidadperioperatoriahasidode2casossobre12enuncentrodotadodeunaunidaddecuidadosintensivosadaptada.Debeanunciarsealpropietarioqueelanimaldeberásersuplementadodeporvidaenglucocorticoidesytiroxinayquetendránecesidaddeunasuplementacióntransitoriacondesmopresina.Deformaanálogaalasobservacionesefectuadasenloscasosdehipofisectomíaparaeltratamientodelaenfermedad de Cushing en la especie canina, la experiencia del cirujano y la calidad de los cuidados postoperatorioscondicionanprobablementedemaneraimportanteeléxitodelaintervención.

b. Tratamientoporradioterapia

Laradioterapia(bombadecobaltooaceleradorlineal)constituyeeltratamientoetiológicoquehamostradomáspruebasdeeficaciaa lahoraactual.Estetratamientoposibilita frecuentementeunareduccióndrásticade lasnecesidadesde insulinay

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permitedeformaparalelaelcontroldelaextensióndeltumor.Susprincipalesinconvenientessonsufaltadedisponibilidad,sucosteylanecesidaddeanestesiasrepetidas.

Numerososprotocoloshansidodescritos,quesediferencianprincipalmenteenelnúmerodesesiones(fraccionamiento).Enteoríalosprotocolosmásfraccionadosofrecenmejoresresultadosentérminosderatioeficaciatolerancia.Losprotocolosenlosqueseadministranentre12y15fraccionesparecenadecuadossegúnlosautores.

Aunqueunamejoríadelcontroldeladiabetespuedeobservarseenlosgatosconacromegaliatratadosconradioterapiay,enalgunoscasos, losanimalespuedenentrar inclusoenremisión, laradioterapianonormaliza lasconcentracionesdeGHydeIGF-1contrariamentealoqueocurreconlahipofisectomía.

c. Tratamientomédicoetiológico

El tratamiento médico etiológico persigue dos tipos de objetivos: la reducción de la producción de GH por las célulassomatotropasy lareduccióndel tamañodel tumorhipofisario.Enelhombre,ciertasmoléculastienenestedoblepotencial,otrassolamenteelprimero.Losanálogosdelasomatostatinadeacciónprolongada(acetatodeoctreotideylanreotide)ylosagonistas de la dopamina, moléculas utilizadas de forma corriente en los pacientes humanos, no hanmostrado beneficioimportanteen laespecie felina.Ciertosgatosconacromegaliapresentanunadisminuciónde lasconcentracionesséricasdeGHtraslaadministraciónintravenosadeoctreotide.Esdifícildeterminarsilaausenciaderespuestadescritaconlasformasdeacción retardada es debida a un perfil de expresión de receptores de la somatostatina no adaptado (el octreotide actúaesencialmentesobreelreceptodesubtipo5ydeformamenosimportantesobreelsubtipo2)oaunaposologíainadaptada.La utilización de un nuevo análogo de la somatostatina, el pasireotide, que presenta un gran espectro de acción sobre losreceptores de la somatostatina (subtipos 1, 2, 3 y 5) y una mayor afinidad que los otros análogos, ha sido probadorecientementeyofreceresultadosprometedores:disminucióndelasnecesidadesdeinsulinaenlosgatostratados,duranteuncorto periodo de tiempo tras el empleo de una forma de acción inmediata y sobre un periodo de 6 meses cuando seadministran inyecciones mensuales de una forma de liberación prolongada. Estos resultados, que no han sido todavíapublicados,debenserconfirmadosalargoplazo,paralelamentealseguimientolongitudinaldeltamañodelahipófisisydelasecrecióndeGH.

d. Tratamientomédicopaliativo:luchacontralainsulinorresistencia

Cuandolospropietariosnodeseanlarealizacióndeningunodelostratamientosetiológicos,lainsulinorresistenciadelosgatosquesufrenunadiabetesmellitussecundariaaunaacromegaliapuedesercombatidagraciasalaadministracióndealtasdosisdeinsulinadosvecesaldía.Estetratamiento,noetiológico,puedeúnicamenteconsiderarseenausenciadesignosnerviososasociadosa lamasahipofisaria.Teniendoencuenta lasaltascantidadesde insulinanecesarias,sucostepuederápidamenteser superior a aquel de las estrategias etiológicas presentadas precedentemente. Las otras consecuencias de la secrecióndesreguladadeGH(enfermedadrenalcrónica,descompensacióncardiaca,artropatía…)debentratarse igualmentedeformapaliativa.

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