controversias en el diagnóstico de acromegalia...“la acromegalia es el gigantismo de la adultez ;...

Controversias en el Diagnóstico de Acromegalia

Dra Mirtha GuitelmanDivisión Endocrinología Hospital Durand

Buenos Aires , [email protected]

AcromegaliaPrevalencia millón / hab. : 38-60 casos

Incidencia millón / hab. : 2,8 – 4 nuevos casos/añoEdad : 40-50 años , igual ambos sexos.

Mayor morbimortalidad : 2-4 veces mayor indice de mortalidad en relación con niveles de GH e

IGF1 Enf. Cardio-Vascular 50%

(HTA –Diabetes-Hiperinsulinemia) Enf. respiratoria 22%

Cancer ? 16%

““La acromegalia es el gigantismo de la adultez ; el gigantismo es la acromegalia

de la adolescencia”Pierre Marie 1886

Leonard Stadnik

Ucrania 2.54 mts

Sandy Allen USA 1955

2.32 mts

Mary Ann Bevan

1874-1933

“La mujer másfea del mundo”

Regulación Neuroendocrinade GH

Causas de AcromegaliaAdenoma hipofisario 98%

SomatotropinomaAdenoma plurihormonal : GH-PRL

(mixto) , GH-PRL-TSHAdenoma Mamosomatotrofico Acidophil Stem cell adenomas

Ectópico de GHRH

Hamartomas y gangliocitomas hipotalámicos <1% Extrahipofisarios 2% :Tumores carcinoides

(páncreas, bronquial , tracto gastrointestinal) , Feocromocitoma , carcinoma cel pequeñas pulmón

Ectópico de GH <1%

GHomas derivados de remanentes embrionarios( seno esfenoidal o faringeo)Producción ectópica de tumores de pancreas ,

pulmón , mama, ovarioCarcinoma hipofisario ?

Patogénesis de Los Adenomas Hipofisarios

Sindromes Genéticos en Acromegalia

Sindrome Clinica Localización Cromos

Gen Proteína

MEN1 Parat, Pit pancreas

11q13 Men 1 menin

Mc Cune-Albright

Displasia Fibrosa Poliostótica, Pprecoz, HiperGH

20q13.2( mosaico)

GNAS1(gsp)

Sub alfa prot G

Acro Familiar : IFS

HiperGH 11q13 y otros

No Men1 -

Carney Complex

Mixomas cardíacos y piel, cushing, acro 2p16 PRKARIA R1 sub reg

prot Kinasa A

FIPA Adenomas fliar de diferente estirpe 11q13.3 AIP Prot receptor

Aryl Hidrocarbon

Aryl Hydrocarbon Receptor Interacting Protein Gene Mutations in Familial Isolated

Pituitary Adenomas: Analysis in 73 Families.J Clin Endocrin Metab. First published ahead of print January 23, 2007 as

doi:10.1210/jc.2006-2513

Short title: AIP Mutations in FIPAAdrian F. Daly, Jean-François Vanbellinghen, Sok Kean Khoo, Marie-Lise Jaffrain-Rea,

Luciana A. Naves, Mirtha A. Guitelman, Arnaud Murat, Philippe Emy, Anne-PauleGimenez-Roqueplo, Guido Tamburrano, Gérald Raverot, Anne Barlier, Wouter DeHerder, Alfred Penfornis, Enrica Ciccarelli, Bruno Estour, Pierre Lecomte, Blandine

Gatta, Olivier Chabre, María Isabel Sabaté, Xavier Bertagna, Natalia Garcia Basavilbaso,Graciela Stalldecker, Annamaria Colao, Piero Ferolla, Jean-Louis Wémeau, PhilippeCaron, Jean-Louis Sadoul, Adriana Oneto, Françoise Archambeaud, Alain Calender,Olga Sinilnikova, Carmen Fajardo Montañana, Francesco Cavagnini, Vaclav Hana,Angela Solano, Dreanina Delettieres, Douglas C. Luccio-Camelo, Armando Basso,

Vincent Rohmer, Thierry Brue, Vincent Bours, Bin Tean Teh, and Albert Beckers.Departments of Endocrinology (A.F.D., A.B.) and Molecular Genetics (J-F.V.B., V.B.),Centre Hospitalier Universitaire de Liège, University of Liège, 4000 Liège, Belgium.

Laboratory of Cancer Genetics (S-K.K, B-T.T.), and Laboratory of GermlineModification and Cytogenetics (S.K.K.), Van Andel Research Institute, Grand Rapids,

Michigan 49503, U.S.A.

FIPA : : Familial isolated Pituitary AdenomasFamilial isolated Pituitary Adenomas

73 familias , en 156 pacientes con PA73 familias , en 156 pacientes con PA 11 familias con mutación AIP 11 familias con mutación AIP ( 15%)( 15%) Tumores de mayor tamaño en más jóvenesTumores de mayor tamaño en más jóvenes Predominancia de GHomas Predominancia de GHomas (50%)(50%) También Mixtos y ANFTambién Mixtos y ANF

Los Hermanos Hugo : 1876 y 87The Ugo Brothers

Los Gigantes de los Alpes

Baptiste 2.30 ( 1876)Murió a los 40

Antonio : 2.25 ( 1887)Murió a los 27

Diagnóstico Clínico


Tejidos blandos y Oseo Crecimiento acral y edema de

tejidos blandos blandosCambios faciales : prognatismo , diastasis , alter. mordida , frente ancha , hipertrofia nasal

Hueso , articulaciones y alt. NeuromuscularesRigidez articular Artralgia 75% Parestesias 50% en extremidadesSíndrome del tunel carpiano 6%Astenia , debilidad muscular : miopatía proximal por EMG , alteración de nervios periféricos

Manifestaciones Cutáneas

Piel redundante y elásticaPiel redundante y elástica Edema rostro , palmas , talones , Edema rostro , palmas , talones , plantas “sensación de hinchazón”plantas “sensación de hinchazón”Profundización de surcos nasolabiales Profundización de surcos nasolabiales Edema palpebralEdema palpebralArrugas en la frenteArrugas en la frentePiel grasa y poros agrandadosPiel grasa y poros agrandadosHipertricosis , menos acnéHipertricosis , menos acné

Manifestaciones Cutáneas Hiperhidrosis : por mayor excreción

y no por mayor número de glándulas sudoríparas y sebáceas : 50-88%

Manifestaciones Cutáneas Skin tags pigmentados en tronco: 45%

En población gral se asocia con IR/DM y dislipemia En acro no se sabe si es efecto directo GH/IGF1 o

indirecto por IR/Dislipemia ( TGL elvados/baja HDL) Asociación entre skin tags y pólipos B en acromegalia ,pero no en población gral sugiere correlación fisopatologica entre acromegalia y skin tags

Manifestaciones Cutáneas

Acantosis Nigricans : en ambos sexos Frecuencia en acromegalia 26-29% Localización : axila , cuello post Aspecto oscuro , aterciopelado , blando ,

con surcos marcados y papilas CAUSAS : aumenta matriz EC + edema +

alt. Calidad GAG : menor viscocidad de matriz EC que se expulsa como papilas hacia la dermis superior ( hiperqueratosis)

Manifestaciones Cutáneas Psoriasis Cutis verticis gyrata : múltiples pliegues

de una piel más gruesa que le dan aspecto cerebriforme.

Diagnóstico ClínicoCorazón

Aumento de masa Ventricular Izquierda con Hipertrofia VI

ArritmiasFalla BiventricularEnfermedad cardíaca isquémica

Hipertensión arterial : 25-50%Mayor contribuyente de la mortalidad CVCausas: retención de HO2 y Na+ No relación con niveles de GH , si con duración de la enfermedad

Diagnóstico ClínicoAlteraciones metabólicasMetabolismo Hidrocarbonado:HIPERGLUCEMIANTE – Resistencia insulínica 70%Alteración del TTOG 25-50%Diabetes Mellitus : 30%

Metabolismo Lipídico :GH es lipolítica , el aumento de Ac grasos y GH es lipolítica , el aumento de Ac grasos y TGL se suma a los factores de riesgo CV junto TGL se suma a los factores de riesgo CV junto con HTA y Diabetescon HTA y Diabetes

Metabolismo ProteicoGH es anabólica , estimula síntesis proteica a GH es anabólica , estimula síntesis proteica a través de IGF1 e insulinatravés de IGF1 e insulina

Diagnóstico ClínicoCancer

Polipos Colónicos y ca Colon Ca mama, próstata y tiroideo??

Recomendación de Colonoscopía cada 3 años en mayores de 40 años

Enfermedad Respiratoria : Macroglosia , engrosamiento laríngeo y de cuerdas vocales :

Cambios en la voz y Apneas de sueño


Efectos Renales – Balance hidroelectrolítico

HiperCa++hiperCau , HiperPu , aumenta actividad de vit DIncidencia de Litiasis renal : 6-8%Incidencia de Hipercalciuria 42-68%Aumento de reabsorción de H2O y Na++ : + RAA

Diagnóstico ClínicoOtras Disfunciones Endocrinas :

Tiroideopatía BNNT, BPNNT 40%Hipertiroidismo 10%

HipogonadismoMujer : oligomenorrea – galactorrea

Causas : HiperPRL Hiperandrogenismo por + ovárico y adrenal de GH Hipog. Secundario

Varón : disfunción sexual, alt. SeminalesCausas : HiperPRL

Hipog. Hipogonadotrófico Efecto directo de GH sobre GnRH

Crecimiento acral

Acromegalia Asintomática

IGF1 elevada GH/TTOG no inhibeAP : Somatotropinoma

AcromegaliaDiagnóstico

Diagnóstico por Diagnóstico por ImágenesImágenesRx simple Silla turcaRx simple Silla turcaTACTAC

RMIRMIMicroadenoma Microadenoma

20-30%20-30%Macroadenoma : Macroadenoma : 70-80%70-80%

Diagnóstico Neuro-oftalmológico

Campo visual con Campo visual con cúpula de Goldmancúpula de GoldmanCampoVisual CampoVisual ComputarizadoComputarizado

Microadenomas

Macroadenomas

Acromegaly Biochemical Diagnosis

Cortina Consensus JCEM 85: 526-529,2000Cortina Consensus JCEM 85: 526-529,2000

GH Randomizada < 0,4 ug/L

GH < 1 ug/L en el TTOG

IGF1 normal

Diagnóstico BioquímicoDiagnóstico Bioquímico

GH o IGF1??GH o IGF1??

Diagnóstico de Diagnóstico de AcromegaliaAcromegalia

GH GH

GH es una hormona pulsátil con pulsos < 0,1-0,2 ng/ml y picos de secreción de

5-30 ug/l Una GH aislada ( indetectable : < 0,4

ug/l o groseramente elevada >30 ug/L ) NO es segura para el Diagnóstico

La media de GH plasmática en 24 hs es la mejor manera de evaluar la producción total diaria de : clinicamente impracticable : Normal < 2,5 ug/L

GH en el Diagnóstico de GH en el Diagnóstico de AcromegaliaAcromegalia

El tradicional RIA fue reemplazado por ensayos más sensibles (IRMA , ELISA , ICMA e IFMA) con límites inf < 0,1 ug/L

La mayoría de los inmunoensayos reportan 5ug/L como límite superior

Pero este cut-off no excluye el Diagnóstico 25% de pacientes con ACROMEGALIA

poseen niveles basales de GH normales ( Dimaraki et al)

J Clin Endocrinol Metab 87 : 3537 – 3542 , 2002

63 patients con reciente Diagnóstico de Acromegalia

16 con media normal de GH de 24 hs( 25%)12 con media de GH < 2,5 ug/L (19%)

8 con TTOG < 1 ug/L ( 12%)

““Normal GH” in acromegalyNormal GH” in acromegaly

Dimaraki EV et al J Clin Endocrinol Metab 87 : 3537 – 3542 , 2002

16 normal GH

Media GH < 2,5ug/L in 12

High IGF1 in all

GH –IRMA Nichols

Mean GH= 0,6 ug/LIGF1 = 345 ug/L

Mean GH= 0,7 ug/LIGF1= 113 ug/L

Mean GH = 1,4 ug/LIGF1= 552 ug/L


Mean GH= 2,5 ug/LIGF1= 726 ug/L


Pacientes Controles

J Clin Endocrinol Metab 87 : 3537 – 3542 , 2002

Acromegalia con GH normal

http://jcem.endojournals.org/content/vol87/issue8/images/large/eg0728658005.jpeg

GH en Acromegalia

Basal and Glucose-Suppressed GH Levels Less than 1 µg/L in Newly Diagnosed

Acromegaly Pituitary 6: 175–180, 2003

Pamela U. FredaPamela U. Freda11, Carlos M. Reyes, Carlos M. Reyes11, Abu T., Abu T.NuruzzamanNuruzzaman11, Robert E. Sundeen, Robert E. Sundeen11, and Jeffrey N. Bruce, and Jeffrey N. Bruce22

Departments of MedicineDepartments of Medicine1 1 and Neurosurgeryand Neurosurgery22, Columbia , Columbia College of Physicians and Surgeons, New York, NYCollege of Physicians and Surgeons, New York, NY

Pamela U. Freda Pituitary 6: 175–180, 2003

25 Pacientes acromegalia de reciente DX

12/25 Normal GH(<5 ug/L)

GH-IRMA DSL 22KDa

Pamela U. FredaPamela U. Freda Pituitary 6: 175–180, 2003 Pituitary 6: 175–180, 2003

12/25 pacientes con acromegalia y GH normal

5 con GH < 1 ug/L

División Endocrinología División Endocrinología Hospital Carlos G DurandHospital Carlos G Durand

123 pacientes con Acromegalia Info Bioquímica Basal : 87 54 Mujeres , 33 Varones Media de Edad: 46,5 años ( 16-79)

División Endocrinología , Hospital Durand División Endocrinología , Hospital Durand Buenos Aires –ArgentinaBuenos Aires –Argentina

GH < 5ng/ml : 15 pacientes (17%) : 8M, 7V Edad : Media : 51,5 ( 20-70) Media de GH: 3,2 ng/ml ( 0,92-4,9 ng/ml) TTOG( n=11) : solo 1 paciente GH <1 ng/ml Tamaño Tumoral : 6 Micro , 9 Macro IGF1 : elevada en todos

GH > 5ng/ml : 72 pacientes( 46M , 26V) Media de Edad : 45,5 ( 16-76) Media de GH : 38,8 ng/ml (5,1- 660 ng/ml) TTOG: ( n=45) GH >1 ng/ml Tamaño Tumoral : macro 61 , micro 11 IGF1 : elevada en todos

División Endocrinología , Hospital Durand División Endocrinología , Hospital Durand Buenos Aires –ArgentinaBuenos Aires –Argentina

Diagnóstico de Diagnóstico de AcromegaliaAcromegaliaGH-TTOG GH-TTOG

TTOG en acromegalia

GH response to 75g oral glucose in 8 healthy given at time 0. GH levels fall to <0.5 mU/l at 120 minutes.

TTOGTTOGGH < 1 ug/L se prefiere sobre la GH randomizada en el Diagnóstico de AcromegaliaTTOG no aporta informacion adicional al DX cuando la IGF1 es claramente elevada en un contexto clínico Sirve para la evaluación del metabolismo hidrocarbonadoEl Cut-off se ha modificado con los años por la aparición de ensayos más sensibles

RIA : < 2 ug/LIRMA-ELISA : < 1 ug/LICMA-ELISA : < 0,1 ug/L

Acromegaly Diagnosis : OGTTAcromegaly Diagnosis : OGTT

Insufficient data are available to define the “true” cut-off that will exclude acromegaly with the new sensitive assays in healthy subjects

All GH values should be interpreted in conjunction with the IGF1 levels and with the clinical context.

Paciente de 62 años referido por hallazgo de MacroadenomaRMI fue solicitada por Diplopía y cefaleas. Signos leves de exceso de GH

GH : 0,8 ug/LIGF1: 540 ng/ml ( nv 78-258 ng/ml)

GH 0,92 0,84 0,74 0,60 0,57

Gluc 91 128 185 144 108

INS 24 73 250 175 167

3/2004 TTOG

7/06/2005 Cirugía : GH + 20-25% de las celulas

TTOG- GH en acromegalia

Dimaraki EV et al J Clin Endocrinol Metab 87 : 3537 – 3542 , 2002

16 GH normal

GH <1 ug/L en 8

Media GH < 2,5ug/L en 12

Elevada IGF1 en todos

Nadir GH <1 µg/L en 5/15 pacientes, (< 0.42 µg/L)

IGF1 elevada en todos

Confirmación IH en todos.

0,14


healthy

Cut-off <0,3 ug/L

Nadir GH levels were less than 1 µg/L also in 5 of 15 patients, and as low as 0.42 µg/L.

All patients had elevated IGF-I

0,14


healthy

Las variables analíticas de los ensayos de GH podrían ser

críticas en la interpretación de los niveles de GH aislada o

durante el TTOG

The technical challenges of GH measurement are further compounded by the reporting of results either in arbitrary :International Units (mU/l) Unidad de Masa (µg/l) Conversion Factors (CFs) between units

“ “ Issues often ignored in consensus Issues often ignored in consensus publications”publications”

La medición de GH sérica se halla influenciada según se informen los

resultados en Unidades Internacionales (mU/l)

Mass (µg/l) Factores de Conversión entre unidades

Clinical Endocrinology (2007) 67, 65–70

Muestra A: Nadir de GH durante el TTOG : 104 centros.

A. Pokrajac,et al Clinical Endocrinology (2007)67, 65–70

Impacto de los Factores de conversión en los niveles de GH según el ensayo utilizado

11%

86%

100% immulite

Acro

A. Pokrajac,et al Clinical Endocrinology (2007)67, 65–70

11% Delfia

Diagnóstico deDiagnóstico deAcromegaliaAcromegalia

IGF1 IGF1

IGF1 en AcromegaliaIGF1 en Acromegalia

Marcador más confiableMarcador más confiable Media la mayoría de las acciones de Media la mayoría de las acciones de

crecimiento de GHcrecimiento de GH Las concentraciones permanecen Las concentraciones permanecen

relativamente estables durante el día relativamente estables durante el día IGF1 debe ser interpretada en el IGF1 debe ser interpretada en el

contexto clínicocontexto clínico

Diagnostico en Acromegalia : Diagnostico en Acromegalia : IGF1IGF1

Factores Fisiológicos que alteran las concentraciones de IGF1

1) Ritmo Circadiano2) Cambios crónicos en el estado nutricional3) EDAD4) BPs : proteínas transportadoras de IGF15) Insulina6) Estrogenos y Androgenos7) T48) Cortisol

IGF1 en AcromegaliaIGF1 en AcromegaliaVariables analíticas que influencian los

ensayos de IGF1

Número de sujetos que se requieren para establecer rango Normal

Metodos para remover las proteinas transportadoras

Tipo de Standard de IGF1 utilizado Afinidad y especificidad de los

anticuerpos utilizados

Serum insulin-like growth factor-I measurement in the follow-up

of treated acromegaly: Comparison of four

immunoassays C. Massart ,and J.Y. Poirier Clinica

Chimica Acta 373(2006) 176-179

IGF1 medido por 4 inmunoensayos diferentes en 52 muestras de suero de 40

pacientes con acromegalia tratada

C. Massart ,and J.Y. Poirier Clinica Chimica Acta 373(2006) 176-179

Rango de referencia

Nichols Assay

Immunotech Assay

Dia Sorin Assay

SheringAssay

VR dado por el fabricante

30/5257,7%

n= 1902

19/5236,5%N= 125

16/5230,8%N=258

15/5228,8%N=233

IGF1 medido por 4 inmunoensayos diferentes en 52 muestras de suero de 40 pacientes con

acromegalia tratada

C. Massart ,and J.Y. Poirier Clinica Chimica Acta 373(2006) 176-179

Reference Range

Nichols Assay

Immunotech Assay

Dia Sorin Assay

SheringAssay

VR Fabricante 30/5257,7%

n= 1902

19/5236,5%N= 125

16/5230,8%N=258

15/5228,8%N=233

VR en un gran número de sujetos normales

33/5263,5%N=728

29/5255,8%N=728

IGF1Variabilidad sérica día a día

Milani et al reportó una variación entre 3-36% en el mismo paciente y con igual método

Variabilidad Biológica Variabilidad Analítica

The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism 89(5):2271–2274

Mas de una determinación de IGF1 debería Ser realizada en el marco del diagnóstico

Discrepancias en AcromegaliaConclusiones

Una GH randomizada NO sirve para

el Diagnóstico

Una GH NORMAL no excluye el Diagnóstico : 25% GH normal en

acromegalia

Discrepancias en AcromegaliaConclusiones

GH < 1 ug/L en el TTOG No necesario en pacientes con IGF1 elevada en

un contexto clínico Necesario cuando hay discordancia entre IGF1

y el cuadro clínico Para evaluación del metabolismo glucídico Es necesario establecer nuevo cut-off? Cada laboratorio debería establecer su propio

cut-off con sujetos normales

Discrepancias en AcromegaliaDiscrepancias en AcromegaliaConclusionesConclusiones

IGF1: Marcador más confiable pero…..Macheada por edad y sexoRangos de referencia establecidos con

un gran número de sujetos normalesMás de 1 determinación en el marco del

Diagnóstico

Robert Wadlow

2.72 mts

USA 1918-1940

MUCHAS

GRACIAS

controversias en el diagnóstico de acromegalia...“la acromegalia es el gigantismo de la adultez ;...

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