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Comisión de Docencia. Sesión Clínica General 9 de marzo de 20111

Vasculitis primaria del SNC

A propósito de 4 casos

Sesión Clínica – Servicio Medicina Interna. 29 de Marzo de 2011.Sesión Clínica – Servicio Medicina Interna. 29 de Marzo de 2011.


• Varón 44 años. Fumador. DM tipo 2. VHC (+).

• 1993: Pinealoma intervenido, válvula de derivación ventriculoperitoneal,

radioterapia. Crisis parciales (Plavix, Keppra, Lamictal)

• Noviembre 2008: Disfasia, desviación comisura bucal hacia la izquierda,

paresia ESI; episodios previos similares de corta duración interpretados

como crisis parciales. Desde hace semanas – meses bradipsiquia sin claro

deterioro cognitivo.

• TAC: Derivación VP. Lesión cápsuloestriada izquierda crónica.

• ECO DOPPLER TSA: Placas de ateroma irregulares (complicadas) y

calcificadas en bulbo carotídeo izquierdo.

• LCR: Proteínas 115; 9 células; ADA normal; resto negativo.

• ANGIO-RM CEREBRAL: Lesiones isquémicas subcorticales crónicas.

Lesión hemorrágica residual en ganglios de la base izquierdos. Lesión

lacunar aguda de 5 mm en sustancia blanca periventricular frontal posterior

derecha. Estenesis de ACM derecha. Lesiones isquémicas crónicas en

ambos hemisferios cerebelosos.

• Se programa para arteriografía y angioplastia sobre ACM derecha.

CASOS CLÍNICOS – CASO 1

Sesión Clínica – Servicio Medicina Interna. 29 de Marzo de 2011.


• ARTERIOGRAFÍA CEREBRAL:

– Estenosis entorno al 50% del segmento más proximal del tronco parieto-

temporal izquierdo. Marcada afectación vasculítica de las ramas, tanto

de arteria cerebral media como de arteria cerebral anterior izquierda, con

áreas de estenosis focales que alternan con un patrón angiográfico

arterial normal, afectación predominantemente distal, córtico-subcortical.

– Afectación vasculítica tanto de las ramas de arteria cerebral anterior

como de arteria cerebral media derechas y con una afectación

predominantemente distal córtico-subcortical, de predominio parietal.

– Se descarta realización de angioplastia.

– DIAGNOSTICO: Vasculitis cerebral bilateral y de predominio

supratentorial, con una mayor afectación hemisférica izquierda.

• ESTUDIO SISTÉMICO: Anamnesis dirigida, exploración física, analítica con

autoinmunidad, TAC t-a-p y angio-TAC: sin hallazgos sugerentes de

vasculitis sistémica.




• Mujer 49 años. Anemia ferropénica, hernia de hiato, angiomas hepáticos,

polipo endometrial (resección por histeroscopia). Esquizofrenia paranoide y

consumo abusivo de alcohol (1993). Tratamiento: Akineton Retard, Idalprem,

Noctamid, Seroquel, Seroxat, Zeldox, Omeprazol

• Noviembre 2009: Cuadro de 15 días de evolución con dificultad para el habla y

la escritura, dificultad para la marcha, poco colaboradora, no clínica focal.

• RM CEREBRAL (diciembre 2009): Leucopatía difusa, de predominio

izquierdo, en sustancia blanca supratentorial, que capta y se realza con

gadolinio. Progresión en RM de febrero 2010. A descatar gliomatosis o

linfomatosis, menos probable encefalomielitis aguda diseminada.

• ARTERIGRAFÍA CEREBRAL: Sin hallazgos sugrentes de vasculitis

• LCR: Proteínas 213, 92 células (100% linfocitos, IF no clonal); resto negativo.

• BIOPSIA ESTEREOATÁXICA GANGLIOS BASE IZQUIERDOS (CNIO):

Corteza y sustancia blanca. Infiltrado perivascular y parenquimatoso linfocítico

mixto B y T, policlonal. Compatible con vasculitis 1ª o 2ª SNC.


autoinmunidad, TAC t-a-p, broncoscopia con BAL, estudio médula ósea:

Negativo salvo ANA título bajo y anti-La(+).




• Mujer 29 años. Fumadora de 1 paquete diario. Obesidad mórbida.

• Febrero 2010: Cuadro brusco de dificultad para el habla, desviación de

comisura bucal y hemiparesia derecha con parestesias. TAC CEREBRAL:

Ictus protuberancial izquierdo. Mejoría progresiva. Se desestima fibrinolisis.

• Estudio: ANALÍTICA, RX TÓRAX, ECG, ECO-DOPPLER TSA y

TRANSCRANEAL CON BURBUJAS, ECOCARDIOGRAMA, EMG: Negativo.

• LCR: 7 células, proteínas normales, resto negativo.

• ANGIO-RM CEREBRAL: Infartos agudos-subagudos en hemiprotuberancia

izquierda, leucopatía supratentorial predominante en sustancia blanca

periventricular. Pequeño aneurisma sacular dependiente de sifón carotídeo

derecho de 2x2.5 mm. Sinupatía frontal.

• ARTERIOGRAFÍA CEREBRAL: No se evidencian imágenes que sugieran

patología aneurismática. Se aprecia la existencia de áreas de leve dilatación y

estenosis, de localización distal afectando a las ramas silvianas, arteria

angular y arteria parietal con leve predominio izquierdo, que podría

corresponderse con patología inflamatoria arterial. No otros hallazgos.

• ESTUDIO SISTÉMICO: Analítica con autoinmunidad, TAC senos paranasales,

exploración ORL, angio-TC body: Negativo.




• Mujer 28 años. Fumadora. Migrañas hemicraneales sin aura, 2 episodios al

año, buena respuesta a ibuprofeno. Anticonceptivos orales.

• Episodio brusco de parestesias y pérdida de fuerza en ESI y EII, sin cefalea ni

otros síntomas

• ECG, RX TORAX, ANALÍTICA, ECO-DOPPLER TSA-TC,

ECOCARDIOGRAMA: Sin alteraciones.

• TAC CEREBRAL: Normal.

• LCR: Normal.

• RM Y ANGIO-RM CEREBRAL: Lesiones isquémicas agudas-subagudas

corticales hemisféricas derechas, parcheadas, en arterias cerebrales

anteriores, medias y posteriores, compatibles con vasculitis cerebral.

• ARTERIOGRAFÍA CEREBRAL: Irregularidad con focos de estenosis y

dilatación que afecta fundamentalmente a ramas corticales de arterias

cerebrales anteriores, medias y posteriores, compatible en el contexto de la

paciente con vasculitis.


autoinmunidad, TAC t-a-p y angio-TAC: sin hallazgos sugerentes de vasculitis

sistémica.Sesión Clínica – Servicio Medicina Interna. 29 de Marzo de 2011.




CASOS CLÍNICOS – RESUMEN

Varón 44 años Mujer 49 años Mujer 29 años Mujer 28 años

Antecedentes relevantes

Pinealoma intervenido - RT

Esquizofrenia paranoide

No Migraña

FRV Tabaquismo

DM-2

No Tabaquismo

Obesidad mórbida

Tabaquismo

Clínica Bradipsiquia

Crisis focales

Ictus hemisférico derecho

Cuadro subagudo global

Ictus protuberancial izquierdo


LCR 9 células

Proteínas elevadas

92 células

Proteínas elevadas

7 células

Proteínas normales

Normal

Angio-RM Estenosis ACM

Lesiones crónicas subcorticales y

cerebelosas

Leucopatía difusa supratentorial, a

descartar neoplasia

Infartos agudos protuberanciales

Leucopatía supratentorial

Infartos agudos corticales

hemisféricos derechos

Arteriografía Estenosis y dilataciones

sugerentes de vasculitis

Normal Estenosis y dilataciones


Estenosis y dilataciones


Biopsia NO Vasculitis linfocítica NO NO


• Inflamación primaria de los vasos sanguíneos cerebrales y/o medulares

en ausencia de vasculitis en otros órganos

• Varias denominaciones:

– Vasculitis primaria del SNC

– Angiitis primaria del SNC (PACNS)

– Vasculitis aislada del SNC

– Angiitis granulomatosa del SNC

• Descrita como entidad aislada en 1959

• Definida en 1987 (criterios de Calabrese y Malleck)

• En 1993 se diferencia la “angiopatía benigna del SNC” (Síndromes de

vasoconstricción cerebral reversible)

• Prevalencia muy baja (menos del 1% del total de vasculitis sistémicas)

• Más frecuente en hombres (2:1)

• Edad media de diagnóstico 42 años (3-78 años)

DEFINICIÓN Y EPIDEMIOLOGÍA


Calabrese, LH, Mallek, JA. Primary angiitis of the central nervoussystem. Report of 8 new cases, review of the literature, and proposal for diagnostic criteria. Medicine (Baltimore) 1988; 67:20.


• Forma granulomatosa (“clásica”)

– Es la forma clásica (angiitis granulomatosa del SNC, GACNS),

aproximadamente 50-60% del total de PACNS

– Vasculitis granulomatosa (células gigantes, células de langerhans,

granulomas, infiltrado linfoplasmocítico e histiocítico) que afecta

principalmente a arterias corticales y leptomeníngeas de mediano y

pequeño calibre

– Estenosis, oclusión y trombosis segmentarias en las arterias

afectadas, y necrosis en los territorios dependientes

– Suele asociarse a un patrón angiográfico característico de

estenosis/dilataciones (“angiography positive PACNS”)

• Formas no granulomatosas (“atípicas”)

– Vasculitis linfocítica o más raramente necrosis fibrinoide (atypical

PACNS)

– Afecta generalmente a vasos de pequeño calibre más distales

– Con frecuencia patrón angiográfico normal (“angiography negative

PACNS”)


ANATOMÍA PATOLÓGICA


• Manifestaciones clínicas muy variables e inespecíficas

• Con frecuencia presentación subaguda o crónica, aunque puede

iniciarse como un episodio agudo

• Con frecuencia disfuncón neurológica difusa, pero puede causar

clínica focal; pueden aparecer en un mismo paciente síntomas no

focales y focales

• Los síntomas más comunes son:

– Alteración cognitiva - 83%

– Cefalea - 56%

– Convulsiones – 30%

– Ictus - 14%

– Hemorragia cerebral – 12%

• Es posible la afectación de pares craneales o de médula espinal

(asociada a afectación cerebral o no)

• Ausencia de manifestaciones sistémicas

MANIFESTACIONES CLÍNICAS


Calabrese, LH, Duna, GF, Lie, JT. Vasculitis in the central nervous system. Arthritis Rheum 1997; 40:1189.

116 pacientes confirmadoshistopatológicamente


MANIFESTACIONES CLÍNICAS



• ANALÍTICA

– Normal, no hay autoanticuerpos específicos

– Diagnóstico de exclusión (serologías, autoanticuerpos...)

• LÍQUIDO CEFALORRAQUÍDEO

– Anormal en el 80-90%

• Un LCR normal no excluye el diagnóstico

– Alteraciones inespecíficas

• Lo más frecuente pleocitosis linfocitaria no muy marcada e

hiperproteinorraquia

– Diagnóstico de exlusión (agentes infecciosos y carcinomatosis)

DIAGNÓSTICO - LABORATORIO



DIAGNÓSTICO - LABORATORIO



• TC CEREBRAL

– Poca utilidad, únicamente detecta infartos de mayor tamaño

– Diagnóstico de exclusión

• RM CONVENCIONAL Y ANGIO-RM CEREBRAL

– Anormal en el 50-90% de los casos, con diferentes tipos de lesión

isquémica inespecífica

• Sustancia blanca subcortical: Lo más común son las lesiones

inespecíficas hiperintensas en sustancia blanca cortico-subcortical en

T2WI/FLAIR

• Sustancia gris profunda

• Sustancia blanca profunda

• Córtex cerebral

– Generalmente bilateral (pero puede ser asimétrica)

– Hasta en un 15 % formas formas pseudotumorales

– En ocasiones formas multiple sclerosis-like

– Gadolinio: Realce en un tercio de las lesiones; 10-15% leptomeninges

– Hemorragias aproximadamente en el 10%

DIAGNÓSTICO - NEUROIMAGEN



• ARTERIOGRAFÍA CEREBRAL

– Patrón más característico: Estenosis segmentarias en arterias de

mediano y pequeño calibre, separadas por segmentos arteriales

normales o ectásicos

– Otros hallazgos: Irregularidades concentricas o excéntricas de la

pared arterial, oclusiones múltiples con afilamiento vascular...

– Puede afectar a arterias de mayor calibre (carótida interna, cerebral

media...)

– Sensibilidad baja:

• En ocasiones se afectan arterias de pequeño calibre fuera del rango de

resolución de la angiografía (“angiography negative PACNS”)

• Sensibilidad global se estima en el 50-90%

• La angiografía normal no excluye el diagnóstico

– Especificidad baja:

• Sin lesiones patognomónicas

• Menor tendencia a afectar las bifurcaciones que en vasculitis sistémicas

con afección SNC

• Menor tendencia a la aparición de microaneurismas




• Especificidad alta: El diagnóstico histopatológico es el único

diagnóstico de certeza

• Sensibilidad relativamente baja:

– En torno al 50-75%

– Una biopsia negativa no excluye la presencia de vasculitis

• La biopsia de leptomeninges podría incrementar la sensibilidad

• Dónde biopsiar:

– Si la afección no es difusa la biopsia se realizará en una zona con

anormalidad radiológica

– Si la afección es difusa o la radiología normal la biopsia se realizará

en el vértice del lóbulo temporal del hemisferio no dominante

– Incluir leptomeninges siempre que sea posible

• Cómo biopsiar

– Se recomienda biopsia abierta (craneotomía)

– Biopsia estereoatáxica sólo en lesiones pseudotumorales

DIAGNÓSTICO – BIOPSIA CEREBRAL



DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL



VASCULOPATÍA POST-RADIOTERAPIA

(NECROSIS POR RADIACIÓN)

• Daño del endotelio vascular, que causa necrosis fibrinoide de

pequeñas arterias con oclusión vascular

• Lesiones necróticas focales y desmielinización, generalmente

causa clínica focal

• En general aparece en el lugar del tumor tratado o en vecindad

• Es infrecuente con dosis fraccionadas de 60 Gy o inferiores

• Típicamente aparece 1-3 años después de la radioterapia

• Típicamente causa lesiones ocupantes de espacio que se

realzan con gadolinio (diagnóstico diferencial con recidiva

tumoral o segunda neoplasia), aunque puede simular una

vasculitis cerebral



• Conjunto de procesos caracterizados por vasoconstricción

prolongada pero reversible de las arterias cerebrales.

• Típicamente asociados a cefalea intensa y brusca, que puede

recurrir intermitentemente durante días y semanas.

• Pueden producirse ictus y/o hemorragia asociados a la

reperfusión; aunque la vasoconstricción es reversible el proceso

no siempre tiene un pronóstico benigno.

• Diferentes procesos/términos incluidos en este grupo:

– Angiopatía benigna del SNC

– Vasculopatía inducida por drogas

– Angiopatía postparto

– Vasoespasmo asociado a migraña

– Cefalea en racimos

– Síndrome de Call-Fleming

SÍNDROMES DE VASOCONSTRICCIÓN

CEREBRAL REVERSIBLE (RCVS)




CRITERIOS DIAGNÓSTICOS

Calabrese, LH, Mallek, JA. Primary angiitis of the central nervous system. Report of 8new cases, review of the literature, and proposal for diagnostic criteria. Medicine (Baltimore) 1988; 67:20.


TRATAMIENTO

• No estudios aleatorizados

• Información procedente de series cortas observacionales, casos aislados y opinión de expertos

• Se suele estructurar el tratamiento en inducción de remisión y mantenimiento, esquema similar a otras vasculitis con afección orgánica grave

• INDUCCIÓN DE LA REMISIÓN– Corticoides:

• Prednisona 1 mg/kg/día (máximo 80 mg/día)

• Megapulsos de Metilprednisolona (15 mg/Kg x 3, 1g x 3)

– Ciclofosfamida:• Oral: 2 mg/kg/día

• IV: 750 mg/m2 mensual durante 3-6 meses

• MANTENIMIENTO DE LA REMISIÓN– Azatioprina 2 mg/día

– Micofenolato de mofetilo

– Metotrexato

• RECURRENCIA: Estimada en el 25% a pesar de tratamiento









No Migraña

FRV Tabaquismo

DM-2

No Tabaquismo

Obesidad mórbida

Tabaquismo


Crisis focales





LCR 9 células

Proteínas elevadas

92 células

Proteínas elevadas

7 células

Proteínas normales

Normal



cerebelosas


descartar neoplasia



















No Migraña

FRV Tabaquismo

DM-2

No Tabaquismo

Obesidad mórbida

Tabaquismo


Crisis focales





LCR 9 células

Proteínas elevadas

92 células

Proteínas elevadas

7 células

Proteínas normales

Normal



cerebelosas


descartar neoplasia












¿RCVS?¿Post-RT?



CASOS CLÍNICOS

TRATAMIENTO Y EVOLUCIÓN


Tratamiento inicial

MP: 500mg x 3

Pred: 30 mg

CF IV: 500mg x 12

Pred: 60 mg

AZA 150 mg/12h

Pred: 60 mg

AZA 150 mg/24h

MP: 250mg x 3

Pred: 30 mg

CF IV: 500mg x 6

Respuesta inicial

Mejoría

RM no nuevas lesiones

Remisión

RM mejoría radiológica

Mejoría


Déficit motor resuelto, persiste mínima disestesia


Tratamiento mantenimiento

Pred dosis bajas

AZA 200 mg/12h

Pred dosis bajas

AZA 150 mg/12h

Pred dosis bajas

AZA 150 mg/12h

Pte decidir

Recurrencia A los 12 meses

Ictus subcortical derecho

Resto sin nuevas lesiones

A los 4 meses

Dudoso episodio disfasia


Tratamiento rescate

MMF 1g/12h CF IV: 500mg x 6

MP: 250mg x 3

AZA 150 mg/24h


CONCLUSIONES

• DIAGNÓSTICO DIFÍCIL

– Síntomas inespecíficos• Cualquier síntoma neurológico focal o no focal

– Factores de riesgo poco claros

– Ausencia de marcadores analíticos/inmunológicos

– Radiología: Baja sensibilidad y baja especificidad

– Biopsia: Relativamente baja sensibilidad, alta especificidad, comorbilidad apreciable

– Diagnóstico de exclusión• Múltiples procesos pueden causar un patrón clínico y/o

radiológico similar

• Alto riesgo de meter la pata

• POCAS EVIDENCIAS SOBRE EL TRATAMIENTO

– Aplicar las pautas de tratamiento utilizadas en otras vasculitis/EAS con daño orgánico grave


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