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ANEXO I

RESUMEN DE LAS CARACTERÍSTICAS DEL PRODUCTO

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1. DENOMINACION DEL MEDICAMENTO TIKOSYN 125 microgramos cápsulas duras 2. COMPOSICION CUALITATIVA Y CUANTITATIVA Cada cápsula contiene 125 microgramos de dofetilida. 3. FORMA FARMACEUTICA Cápsulas duras Las cápsulas de TIKOSYN 125 microgramos son de color naranja y blanco y están marcadas con TKN 125 PFIZER 4. DATOS CLINICOS 4.1 Indicaciones terapéuticas TIKOSYN es un fármaco antiarrítmico de Clase III que está indicado para lo siguiente: i) Conversión de fibrilación auricular persistente o de flutter auricular a ritmo sinusal normal en pacientes en los que la cardioversión por métodos eléctricos no resulte conveniente y en aquellos en los que la duración del episodio de arritmia fuera inferior a seis meses (ver Sección 5.1.) ii) Mantenimiento del ritmo sinusal (después de la conversión) en pacientes con fibrilación auricular persistente o con flutter auricular. Debido a que TIKOSYN puede provocar arritmias ventriculares, debe reservarse a pacientes en los que la fibrilación auricular/flutter auricular presenta unos síntomas acusados y en aquellos en los que cualquier otro tratamiento antiarrítmico no resulte apropiado. Dofetilida no ha demostrado ser efectiva en pacientes con arritmias auriculares paroxísticas (incluyendo la fibrilación auricular paroxística). 4.2 Posología y Forma de Administración • Durante el tratamiento con TIKOSYN, los pacientes deben ser controlados por un especialista

con experiencia en el tratamiento de arritmias. • El tratamiento con TIKOSYN debe iniciarse en un centro hospitalario que proporcione una

monitorización ECG continua. Los pacientes deben ser monitorizados durante, por lo menos, los tres primeros días (72 horas) del tratamiento con TIKOSYN y, al menos, durante las 12 horas siguientes a la conversión farmacológica o eléctrica.

• Las cápsulas de TIKOSYN pueden tomarse con o sin alimentos. • La dosis de TIKOSYN debe ser individualizada para cada paciente de acuerdo con el

aclaramiento de creatinina calculado, estado cardiaco (ver más adelante) y el QTc. Medición del Intervalo QT:

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Antes de la administración de la primera dosis, se debe determinar el QTc usando un promedio de 5-10 latidos. En los pacientes con una frecuencia cardiaca superior a 60 latidos por minuto, el QTc se calcula usando la fórmula de Bazett del siguiente modo: QTc = QT / √RR. No obstante, si la frecuencia cardiaca es inferior a 60 latidos por minuto, debe utilizarse el intervalo QT (no el QTc). Si el QTc (o el intervalo QT, según convenga) es superior a 440 mseg (o 500 mseg en pacientes con anomalías de la conducción ventricular), TIKOSYN está contraindicado.

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Cálculo del aclaramiento de creatinina: Antes de administrar la primera dosis se debe calcular el aclaramiento de creatinina del paciente. Este aclaramiento se calcula a partir de la creatinina sérica (μmol/l) utilizando la siguiente fórmula: Aclaramiento de creatinina (hombre) = (140 - edad) x peso corporal en kg x 1,22 ml/min creatinina en suero (μmol/l) Aclaramiento de creatinina (mujer) = (140 - edad) x peso corporal en kg x 1,04 ml/min creatinina en suero (μmol/l) Cuando la creatinina en suero se da en mg/dl, el valor obtenido debe ser multiplicado por 88,4 (1 mg/dl = 88,4 μmol/l) para determinar el aclaramiento de creatinina. Régimen posólogico: • La dosis máxima recomendada es de 500 microgramos dos veces al día para pacientes con

función renal normal y estado cardiaco normal. Pacientes con insuficiencia cardiaca sintomática o infarto de miocardio (IM) reciente, con disfunción ventricular izquierda (fracción de eyección (FE) ≤ 35%) no deben recibir dosis superiores a 250 micorgramos dos veces al día.

• TIKOSYN debe ser únicamente dosificado de acuerdo con el diagrama de flujo, teniendo en

cuenta el intervalo QTc basal del paciente, el aclaramiento de creatinina y el estado cardiaco (ver más adelante).

Dosis de inicio para la conversión y el mantenimiento: TIKOSYN está contraindicado cuando el intervalo QTc basal es > 440 mseg. En pacientes con intervalo QTc basal ≤ 440 mseg, la dosis de inicio de TIKOSYN se resume a continuación y viene detallada en el siguiente diagrama de flujo: Aclaramiento de Creatinina calculado:

Dosis de inicio

Pacientes con ICC sintomática o IM reciente con fracción de eyección ≤ 35%

Otros pacientes

>60 ml/min 250 microgramos dos veces al día

500 microgramos dos veces al día

>40-<60 ml/min 250 microgramos dos veces al día




<20 ml/min Dofetilida está contraindicado en estos pacientes

Dofetilida está contraindicado en estos pacientes

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Someter a los pacientes a una monitorización ECG continua

Comprobar el QTc basal Si el QTc >440mseg, no usar TIKOSYN

Si el QTc < 440mseg, continuar

Calcular el aclaramiento de creatinina (CLcr)

Si el CLcr es < 20 ml/min, dofetilida está

CONTRAINDICADA

Si el CLcr es = 20-<40 ml/min, comenzar con 125 microgramos de

dofetilida dos veces al día

Si el CLcr es = 40-60 ml/min, comenzar con 250 microgramos

de dofetilida dos veces al día

Si el CLcr es > 60 ml/min, evaluar el estado cardiaco

Si los pacientes presentan ICC sintomática o IM reciente, con una FE

< 35%, comenzar con

250 microgramos

dos veces al día

Para otros pacientes,

comenzar con 500

microgramos dos veces al día

2-3 horas después de la 1ª dosis,

comprobar el QTc

(Únicamente después de la 1ª dosis)

Si el incremento en el QTc es <15%,

continuar con la misma dosis


Si el incremento en el QTc es >15% o el QTc es >500 mseg,

Disminuir la dosis de la siguiente manera: si recibe 500 microgramos 2 veces/día, reducir a 250 microgramos 2 veces/día si recibe 250 microgramos 2 veces/día, reducir a 125 microgramos 2 veces/día si recibe 125 microgramos 2 veces/día, reducir a 125 microgramos 1 vez/día

El QTc debe determinarse 2-3 horas después de la administración de cada dosis Si en cualquier momento después de la segunda dosis el intervalo QTc se incrementara por encima

de los 500 mseg, debe interrumpirse el tratamiento con dofetilida

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Consideraciones especiales Cambio desde otro tratamiento antiarrítmico de Clase I u otro de Clase III a TIKOSYN cápsulas: Antes de comenzar con TIKOSYN cápsulas, se debe interrumpir el tratamiento con el antiarrítmico previo de Clase I o de Clase III, durante un mínimo de 3 semividas plasmáticas. Debido a la farmacocinética impredecible de amiodarona, no se debe comenzar el tratamiento con TIKOSYN cápsulas después de la misma, hasta que los niveles plasmáticos de amiodarona estén por debajo de 0,3 μg/ml o haber suspendido el tratamiento con amiodarona tres meses antes. Cardioversión: El periodo mínimo de monitorización después de empezar el tratamiento con TIKOSYN es de 72 horas. Si los pacientes no se convierten al ritmo sinusal normal dentro de las 24 horas posteriores al inicio del tratamiento con TIKOSYN, debe reconsiderarse la conversión eléctrica. Si un paciente se convierte a ritmo sinusal normal hacia el final de este periodo de monitorización, la monitorización debe continuar durante, al menos, 12 horas tras la conversión eléctrica o farmacológica. Mantenimiento del tratamiento con TIKOSYN La dosis de mantenimiento habitual es aquella dosis efectiva a la hora de convertir la arritmia al ritmo sinusal. La función renal y el QTc deben ser evaluados de nuevo cada tres meses o cuando médicamente sea requerido. Cualquier deterioro en la función renal debe implicar un ajuste a la baja en la dosis de TIKOSYN (tal y como se describe en la tabla anterior). Si el QTc excede los 500 mseg (ó 550 mseg en pacientes con anomalías de la conducción ventricular), el tratamiento con TIKOSYN debe interrumpirse y los pacientes deben ser monitorizados cuidadosamente hasta que el QTc vuelva a sus valores basales. Ajustes de dosis En pacientes que presentan múltiples factores de riesgo de sufrir una proarritmia (ver Sección 4.4, proarrtimia), puede resultar conveniente considerar la utilización de una dosis máxima de 250 microgramos dos veces al día, ajustada al aclaramiento de creatinina y al intervalo QT cuando sea preciso. Es de vital importancia que si en cualquier momento se incrementa la dosis de TIKOSYN, el paciente deba volver a ser hospitalizado durante, al menos, tres días. La tolerancia previa a dosis más altas no excluyen la necesidad de volver a hospitalizar al paciente. Dosis perdidas Los pacientes deben ser instruidos para que si pierden una dosis NO doblen la siguiente dosis. La siguiente dosis debe tomarse a la hora habitual. Si se pierde más de una dosis, el paciente debe contactar con su médico cuanto antes; podría ser necesaria su hospitalización para iniciar de nuevo el tratamiento. Uso en pacientes con insuficiencia renal Dofetilida se excreta principalmente por vía renal. Por lo tanto, en pacientes con insuficiencia renal, la dosis debe ser ajustada como se describe anteriormente (Secciones 4.2, 4.3 y 5.2). Uso en pacientes con insuficiencia hepática No es necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia hepática leve o moderada (Clases A y B de Child-Pugh). Dofetilida está contraindicado en pacientes con insuficiencia hepática grave (Clase C de Child-Pugh) (ver secciones 4.3 y 5.2).

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Uso en niños La utilización de TIKOSYN en niños menores de 18 años está contraindicada (ver secciones 4.3 y 5.3). Uso en ancianos En los pacientes ancianos no es necesario hacer ningún cambio adicional en la dosis (ver sección 5.2). Uso en mujeres La dosis recomendada es la misma para hombres y mujeres (ver sección 5.2). 4.3 Contraindicaciones TIKOSYN está contraindicado en pacientes con: • síndrome de QT largo, congénito o adquirido • hipersensibilidad conocida a dofetilida o a cualquiera de los excipientes del producto. • valor basal (pre-tratamiento) del QTc mayor de 440 mseg (o 500 mseg en pacientes con

anomalías de la conducción ventricular) • insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina <20 ml/min), incluyendo pacientes en

diálisis • insuficiencia hepática grave • bloqueo AV de segundo o tercer grado o síndrome del seno enfermo (a menos que tenga

implantado un marcapasos) • bradicardia (menos de 50 latidos por minuto) • hipopotasemia • edad inferior a 18 años Adicionalmente, TIKOSYN está contraindicado en asociación con los siguientes fármacos (ver Sección 4.5): • cimetidina • verapamilo • ketoconazol • fármacos que prolongan el intervalo QT (incluyendo los antiarrítmicos de Clase I y otros de

Clase III) • fármacos que inhiben el sistema renal de transporte de cationes (trimetropim, megestrol y

clormeprazina) • inhibidores del CYP3A4 (antifúngicos de tipo azólico, antibióticos macrólidos e inhibidores

de la proteasa) 4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo Anticoagulación: Antes de la cardioversión eléctrica o farmacológica, los pacientes con fibrilación auricular deben recibir tratamiento anticoagulante de acuerdo con la práctica médica habitual. El tratamiento anticoagulante puede continuar después de la cardioversión de acuerdo con la práctica médica habitual. Proarritmia: Torsade de Pointes, una forma polimórfica de taquicardia ventricular, es la manifestación de proarritmia más frecuente con dofetilida.

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En general, los factores de riesgo para Torsade de Pointes son los siguientes: insuficiencia renal, alteración morfológica cardíaca, intervalo QT prolongado, fracción de eyección baja, bradicardia y/o niveles plasmáticos anormales de potasio o magnesio. Se debe corregir la hipopotasemia antes del inicio del tratamiento con TIKOSYN y debe ajustarse la dosis de TIKOSYN de acuerdo con el aclaramiento de creatinina calculado y del intervalo QTc tal y como se describió anteriormente. El riesgo de proarritmia es mayor en mujeres que en hombres. Durante el programa clínico con TIKOSYN, el riesgo relativo de Torsade de Pointes fue aproximadamente tres veces mayor en mujeres que en hombres, sin embargo, no hubo un incremento del riesgo de mortalidad en mujeres que tomaron TIKOSYN en comparación con placebo. Pacientes con arritmias ventriculares: Se ha observado una mayor incidencia de Torsade de Pointes en pacientes con fibrilación auricular y arritmias ventriculares concomitantes. Digoxina: La administración concomitante de digoxina con dofetilida estuvo asociada con una mayor aparición de Torsade de Pointes. Por tanto, se debe tratar con precaución a estos pacientes. Insuficiencia cardiaca: Aunque dofetilida no deprime la función cardiaca, el riesgo de proarritmia en pacientes con insuficiencia cardiaca crónica es mayor que en pacientes sin insuficiencia cardiaca. La experiencia con el uso de dofetilida en insuficiencia cardiaca grave (Clase IV según la NYHA) es limitada. Por tanto, se deben tratar estos pacientes con precaución y deben ser cuidadosamente suprevisados. Si aparece una proarritmia, el tratamiento con TIKOSYN debe ser inturrumpido. El tratamiento de Torsade de Pointes puede incluir cardioversión eléctrica, estimulación cardiaca con marcapasos temporal o tratamiento con isoprenalina o infusión de sulfato de magnesio. Insuficiencia renal: La dosis debe ser ajustada basándose en el aclaramiento de creatinina (ver en las Secciones 4.2 4.3 y 5.2).

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción. Asociaciones contraindicadas Cimetidina: La administración concomitante de cimetidina con TIKOSYN está contraindicada. La cimetidina a dosis de 400 mg dos veces al día ha demostrado aumentar los niveles de dofetilida en plasma en un 58%. La cimetidina a dosis de 100 mg dos veces al día aumentó en un 13% los niveles plasmáticos de dofetilida. Por lo tanto, debe utilizarse un fármaco alternativo a la cimetidina (ranitidina, omeprazol o antiácidos). Verapamilo: El uso concomitante de verapamilo con TIKOYN está contraindicado. La administración conjunta de dofetilida con verapamilo produjo un aumento transitorio del 43% en los niveles plasmáticos máximos de dofetilida aunque la exposición global a dofetilida no se vio incrementada de forma significativa. TIKOSYN no modifica la farmacocinética y farmacodinamia de verapamilo.

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Ketoconazol: La administración concomitante con ketoconazol está contraindicada. La coadministración de ketoconazol a dosis de 400 mg al día con dofetilida ha demostrado aumentar la exposición a dofetilida en un 55%. Fármacos que prologan el Intervalo QT: La administración conjunta de TIKOSYN con los fármacos que se sabe prolongan el intervalo QT no ha sido estudiada y está contraindicada debido a la posible potenciación de los efectos farmacodinámicos de dofetilida (ver Sección 4.3). Algunos ejemplos incluyen ciertos neurolépticos, cisaprida, bepridilo, antidepresivos tricíclicos, algunos antihistamínicos (es decir, antagonistas del receptor H1) y algunos antibióticos macrólidos (p.ej.: eritromicina). Inhibidores de la CYP3A4: Dofetilida no es un inhibidor del CYP3A4 ni de otras isoenzimas del citocromo P450 (CYP2C9, CYP2D6). Dofetilida es metabolizado por la isoenzima CYP3A4 del sistema del citocromo P450. Sin embargo, tiene una baja afinidad por esta isoenzima. Los inhibidores de esta isoenzima podrían aumentar potencialmente la exposición sistémica a dofetilida. Por tanto, estos fármacos están contraindicados en asociación con TIKOSYN (ver Sección 4.3). Entre los inhibidores del CYP3A4 se incluyen: antibióticos del grupo de los macrólidos (p.ej: eritromicina), fármacos antifúgicos azólicos (p.ej: ketoconazol) e inhibidores de la proteasa (p. ej: ritonavir). Interacciones clínicamente significativas: Inhibidores de la secreción renal de cationes: Dofetilida es eliminado por secreción renal de cationes. La magnitud del efecto que cimetidina y ketoconazol tienen en el aclaramiento renal de dofetilida sugiere que estos fármacos están contraindicados en asociación con TIKOSYN. Entre los inhibidores del trasporte renal de cationes se incluyen: trimetoprim, clormeprazina y megestrol. Losfármacos antigúngicos azólicos (p.ej: itraconazol) puede también inhibir el transporte renal de dofetilida. Asimismo, se debe tener precaución cuando dofetilida se coadministra con fármacos que son secretados activamente por esta vía, p.ej: triamtereno, metformina y amilorida. Uso con fármacos antiarrítmicos de Clase I y de Clase III: El uso de dofetilida conjuntamente con otros fármacos antiarrítmicos que prolongan el intervalo QT no se ha estudiado pero está contraindicado debido a la posible potenciación de los efectos farmacodinámicos de dofetilida (ver Sección 4.3). Cuando se administren fármacos de Clase I y de Clase III debe dejarse transcurrir al menos tres semividas desde su interrupción, antes de comenzar la administración de dofetilida. En estudios clínicos, TIKOSYN fue únicamente administrado a pacientes previamente tratados con amiodarona si los niveles de amiodarona estaban por debajo de 0,3 μg/ml, o después de que el tratamiento con amiodarona hubiera sido suspendido 3 meses antes (ver sección 4.2). Diuréticos que producen depleción de potasio: con la administración de diuréticos que producen depleción de potasio puede producirse hipopotasemia o hipomagnesemia, incrementando el potencial de Torsade de Pointes. Los niveles de potasio deben estar dentro de los límites normales antes de la administración de TIKOSYN y mantenerse en dicho rango durante la administración de TIKOSYN. Información sobre Interacciones con otros medicamentos

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Estudios realizados en voluntarios sanos demuestran que dofetilida no afecta a la farmacocinética o la farmacodinamia de medicamentos concomitantes tales como: warfarina, digoxina, propranolol, fenitoína, teofilina y anticonceptivos orales. En voluntarios sanos, la farmacocinética de dofetilida no se vio afectada por amlodipino, fenitoína, glibenclamida, ranitidina, omeprazol, terapia hormonal sustitutiva (una asociación de estrógenos conjugados y medroxiprogesterona), antiácidos (hidróxido de aluminio y magnesio) y teofilina. En el análisis farmacocinético poblacional de 1445 pacientes no se encontró interacción clínica significativa de dofetilida con los fármacos de los siguientes grupos: Inhibidores de la ECA, anticoagulantes orales, inhibidores de los canales de calcio, betabloqueantes, glucósidos cardíacos, inductores del citocromo P4503A4, sustratos e inhibidores del citocromo P4503A4, sustratos e inhibidores de la glicoproteina P, sulfonilureas, nitratos, diuréticos del asa, diuréticos ahorradores de potasio, sustratos del transporte tubular de cationes, y fármacos que prolongan QT. Las diferencias en el aclaramiento entre los pacientes tratados y no tratados con estas medicaciones variaron entre –16% y +3%. El aclaramiento medio de dofetilida fue 16% y 15% menor en pacientes tratados con diuréticos tiazídicos y con inhibidores del transporte tubular orgánico de cationes, respectivamente (ver sección 4.3, Contraindicaciones). Alimentos: La biodisponibilidad de dofetilida no se ve afectada por la ingestión concomitante de alimentos, aunque el tiempo hasta alcanzar la concentración plasmática máxima se prolonga hasta 3-4 horas. 4.6 Embarazo y lactancia No se dispone de datos clínicos de TIKOSYN en mujeres embarazadas. Estudios en animales han demostrado la toxicidad reproductora (ver sección 5.3.). La relevancia de estos datos para el hombre es desconocida. Por tanto, TIKOSYN no debe ser administrado durante el embarazo a menos que sea claramente necesario. No existe información sobre la presencia de dofetilida en la leche materna. Las pacientes deben ser advertidas de no dar el pecho a los niños si están tomando TIKOSYN. 4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas En base al perfil farmacodinámico y a la experiencia clínica, no existe evidencia que sugiera que dofetilida afecte la capacidad para conducir o utilizar máquinas. 4.8 Efectos indeseables Dofetilida ha sido administrado a más de 5000 sujetos en ensayos clínicos. El efecto indeseable más grave observado con TIKOSYN, y dosis-dependiente, es Torsade de Pointes. Esta es la manifestación de proarritmia más frecuenteque se observa en asociación con fármacos que prolongan el intervalo QT, incluyendo dofetilida. La incidencia global de Torsade de Pointes observada en pacientes con arritmias supraventriculares fue del 0,8% (11/1346). En la población con insuficiencia cardiaca congestiva del estudio DIAMOND (DIAMOND ICC) (ver Sección 5.1), la incidencia de Torsade de Pointes fue del 3,3% (25/762) y en la población con infarto de miocardio del estudio DIAMOND (DIAMOND IM) fue del 0,09% (7/749). La mayoría de los episodios de Torsade de Pointes ocurrieron dentro de los tres primeros días de tratamiento con TIKOSYN.

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Además, se han observado las siguientes efectos indeseables en los pacientes tratados por arritmia supraventricular a la dosis clínica recomendada. La incidencia ajustada respecto a placebo se muestra entre paréntesis. General: astenia (0,4%), cefalea (1,1%) Digestivo: náuseas (0,6%) Sistema nervioso: mareo (0,5%) Respiratorio: disnea (0,5%) Se han comunicado incrementos en el recuento de eosinófilos y de monocitos, así como niveles plásmaticos de magnesio bajos en pacientes que recibieron dofetilida. Se han observado elevaciones leves de transaminsas séricas en estudios clínicos, aunque a las dosis recomendadas de dofetilida la incidencia fue similar a la de los pacientes tratados con placebo. Se han observado casos raros de trombocitopenia en estudios clínicos, si bien no se ha establecido una relación causal con dofetilida. 4.9 Sobredosificación La manifestación más prominente de sobredosificación es probablemente una prolongación excesiva del intervalo QTc y la aparición de Torsade de Pointes. En los casos de sobredosis en que el intervalo QTc sobrepasa los 500 mseg (o 550 mseg en pacientes con anomalías de la conducción ventricular) debe comenzarse la monitorización cardíaca en hospital. Debe continuarse una estrecha monitorización y supervisión médica hasta que el intervalo QTc vuelva a los niveles basales. No existe antídoto conocido para dofetilida, por lo tanto el tratamiento de la sobredosis debe ser sintomático y de apoyo. Después de la sobredosificación, puede administrarse una suspensión de carbón activado, pero sólo ha demostrado ser útil cuando se administra en los 15 minutos posteriores a la administración de dofetilida (Tmáx es 2-3 horas). La experiencia ha demostrado que la administración de isoprenalina en perfusión, con o sin marcapasos cardíaco, es eficaz en el tratamiento de la prolongación del intervalo QTc. La administración de sulfato de magnesio intravenoso también puede ser eficaz en el tratamiento de Torsade de Pointes. En estudios in vitro se ha demostrado que la diálisis elimina dofetilida lentamente; por consiguiente, este tratamiento no parece que sea de mucha utilidad en el tratamiento de la sobredosis aguda. 5 PROPIEDADES FARMACOLOGICAS 5.1 Propiedades farmacodinámicas Grupo farmacoterapéutico: antiarrítmicos Código ATC: C01BD04 Mecanismo de acción: Dofetilida es un fármaco antiarrítmico de Clase III potente y altamente selectivo (según la clasificación de Vaughan Williams) y bloquea un solo canal de potasio cardíaco (IKr). A concentraciones clínicamente relevantes, dofetilida no presenta ningún efecto sobre los canales de sodio (asociados con efectos de Clase I), canales de calcio (asociados con efectos de Clase IV) u

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otros canales de potasio, y no tiene actividad beta bloqueante (Clase II) ni actividad bloqueante alfa-adrenérgica. Electrofisiología y hemodinamia Dofetilida no tiene efectos inotrópicos negativos en pacientes con función ventricular izquierda normal o gravemente alterada. Dofetilida origina una reducción de la frecuencia cardíaca (4-8 latidos por minuto) y no tiene efecto sobre la velocidad de conducción, presión arterial, intervalo PR o amplitud del complejo QRS. En voluntarios, dofetilida prolongó selectivamente el intervalo QT en el ECG, la duración del potencial de acción monofásico y el período refractario eficaz de forma dependiente de la concentración. En modelos animales, las aurículas son más sensibles a los efectos de dofetilida que los ventrículos. Relación farmacocinética - farmacodinámica En voluntarios sanos y en pacientes con taquiarritmias supraventriculares o ventriculares, enfermedad isquémica cardíaca o alteración renal, la relación entre los niveles plasmáticos de dofetilida y la prolongación del QTc fue lineal. La prolongación máxima del QTc se observó durante los días 2-3 de tratamiento. Información adicional sobre los estudios clínicos: Dofetilida ha sido administrado a un total de más de 3400 pacientes con una duración media de más de 9 meses durante el tratamiento de arritmias supraventriculares y ventriculares. Dofetilida fue significativamente superior al placebo en convertir a los pacientes desde la fibrilación auricular y/o flutter auricular a ritmo sinusal normal. En dos estudios clínicos, las tasas de conversión fueron del 30% para los pacientes que recibieron dofetilida en comparación con el 1% para el placebo. Como con otros tratamientos, los factores asociados con la probabilidad de mejoría de la conversión a ritmo sinusal normal incluyen pacientes que presentan flutter auricular (en contraposición a fibrilación auricular) y con un diámetro auricular izquierdo de normal a moderadamente aumentado (en contraposición a la aurícula izquierda notablemente incrementada). La tasa de éxito fue de 56% para el flutter auricular y el 26% para la fibrilación auricular en ensayos clínicos. En dos estudios en pacientes con fibrilación auricular/flutter auricular, dofetilida estuvo asociado a un incremento estadísticamente significativo en el número de pacientes mantenidos en ritmo sinusal tras una cardioversión eléctrica o conversión con dofetilida cuando se comparó con pacientes tratados con placebo. A la dosis recomendada, la probabilidad de permanecer en ritmo sinusal en los dos estudios después de 6 meses fue del 62% y 71% mientras que la probabilidad equivalente para los pacientes tratados con placebo fue del 37% y 26%, respectivamente. En pacientes con arritmias supraventriculares, dofetilida convierte y mantiene el ritmo sinusal que está asociado con una reducción en la frecuencia y gravedad de los síntomas que inducen a arritmia (respiración entrecortada, palpitaciones), un incremento de la tolerancia al ejercicio y una mejoría en la calidad de vida). En un análisis agrupado de pacientes con arritmias supraventriculares, la administración de dofetilida se asoció con unas tasas de supervivencia similares a los sujetos tratados con placebo. Estudios de supervivencia DIAMOND: Dofetilida se administró a 1511 pacientes hasta 3 años en los estudios DIAMOND (Danish Investigations of Arrhythmia and Mortality on Dofetilida - Investigaciones Danesas de Arritmia y Mortalidad con Dofetilida). En estos estudios se reclutaron pacientes con alteración de la función ventricular izquierda (fracción de eyección < 35%) que además padecían insuficiencia cardíaca congestiva (ICC) o un infarto de miocardio (IM) reciente

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en los 7 días previos. Los pacientes en el estudio ICC, cuando fueron tratados con dofetilida, tuvieron una supervivencia de un año del 73% en comparación al 72% de los pacientes tratados con placebo. Además, dofetilida redujo la incidencia de hospitalizaciones de pacientes con empeoramiento de insuficiencia cardíaca, con una probabilidad de supervivencia de un año sin acontecimientos del 71% con dofetilida y del 60% con placebo. El DIAMOND IM demostró que para los pacientes con infarto de miocardio reciente, la supervivencia después de 1 año fue del 79% para los pacientes que tomaron dofetilida en comparación con un 77% para placebo. Estos datos muestran que dofetilida no se asoció con un incremento del riesgo de mortalidad en pacientes con insuficiencia cardiaca congestiva o infarto de miocardio reciente. Otros estudios: Dofetilida reduce el umbral de desfibrilación en pacientes a los que se les va a implantar un dispositivo desfibrilador cardioversor (DDCs) y puede utilizarse con seguridad en los pacientes con DDCs. 5.2 Propiedades farmacocinéticas Absorción: En sujetos sanos, la biodisponibilidad oral de dofetilida es >90%. Las concentraciones plasmáticas máximas se alcanzan aproximadamente a las 2-3 horas en ayunas. La biodisponibilidad no se ve afectada por la comida ni por los antiácidos. Las concentraciones plasmáticas en el equilibrio dinámico se alcanzan dentro de los 2-3 días y pueden predecirse a partir de una dosis única. Por encima del rango de dosis clínica, las concentraciones plasmáticas se incrementan de forma predecible y lineal con la dosis. La variabilidad en las concentraciones plasmáticas en y entre los sujetos es baja. Distribución: La unión a proteínas plasmáticas de dofetilida es del 60-70%, y es independiente de la concentración plasmática. La unión a proteínas plasmáticas de dofetilida no se ve afectadada por la insuficiencia renal. El volumen de distribución medio es de aproximadamente 3 l/kg y se correlaciona de forma lineal con el peso corporal. Metabolismo: El metabolismo es un componente menor de la eliminación de dofetilida. Estudios in vitro con microsomas hepáticos humanos muestran que dofetilida se metaboliza predominantemente por el citocromo P450, isoenzima CYP3A4; sin embargo tiene una baja afinidad por esta isoenzima. Los metabolitos se forman por N-dealquilación y N-oxidación. No hay metabolitos cuantificables circulantes en el plasma. Eliminación: La semivida terminal es aproximadamente de 10 horas. Aproximadamente el 80% de una dosis única de dofetilida se excreta en orina. El 70% de dofetilida se excreta sin modificar en orina, estando el resto convertido en metabolitos. La eliminación renal incluye tanto la filtración glomerular como la secreción activa de cationes (que puede ser inhibida por cimetidina y ketoconazol). Farmacocinética en grupos especiales Alteración renal: En voluntarios con diversos grados de alteración renal y pacientes con arritmias, existe una relación lineal entre el aclaramiento de dofetilida y el aclaramiento de creatinina. En estudios clínicos, también se prolongó la semivida de dofetilida en individuos con un aclaramiento de creatinina reducido. Por consiguiente, se requiere un ajuste de dosis basado en el aclaramiento de creatinina (ver sección 4.2).

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Alteración hepática: No hubo alteración clínicamente significativa en la farmacocinética de dofetilida en voluntarios con insuficiencia hepática de leve a moderada (clases A y B de Child-Pugh) en comparación con voluntarios sanos de edad y peso similares. No se estudiaron pacientes con insuficiencia hepática grave (clase C de Child-Pugh) (ver sección 4.2). Pacientes con arritmias: Los análisis de farmacocinética poblacional con dofetilida administrado por vía oral indican que las concentraciones plasmáticas son similares en los pacientes tratados por arritmias supraventriculares o por taquicardia ventricular, y en voluntarios sanos, una vez hecho el ajuste para la función renal. Pacientes con enfermedad cardíaca: Estudios con dofetilida administrado por vía intravenosa mostraron que no hubo diferencias en los parámetros farmacocinéticos entre los pacientes con cardiopatía isquémica y voluntarios sanos. Además, la farmacocinética de dofetilida fue independiente de la clasificación NYHA para insuficiencia cardíaca, de la fracción de eyección ventricular izquierda o de la enfermedad cardíaca subyacente (p.ej.: angina, insuficiencia cardíaca congestiva, infarto de miocardio). Ancianos: El aclaramiento aparente fue significativamente menor y las concentraciones plasmáticas un 25% mayores en ancianos (>65 años) en comparación con voluntarios jóvenes sanos. Sin embargo, la reducción del aclaramiento se debe principalmente a la reducción de la función renal que se produce en los ancianos, y cualquier ajuste de dosis debe realizarse de acuerdo con el aclaramiento de creatinina (ver sección 4.2). Mujeres: Las pacientes tienen aproximadamente un 12-18% de aclaramiento de dofetilida más bajo (aproximadamente el 14-22% de los niveles de dofetilida más altos) comparados con los hombres. En mujeres, como en hombres, la función renal fue el único factor principal que influenció el aclaramiento de dofetilida (ver sección 4.2). 5.3 Datos preclínicos sobre seguridad Atrofia testicular Estudios con dosis repetidas de 24 meses de duración en ratones y de 12 meses en ratas y perros indican que dofetilida se asocia con atrofia testicular en estas especies. La atrofia testicular fue únicamente observada en exposiciones consideradas como lo suficientemente por encima de la exposición sistémica máxima en humanos, indicando una escasa relevancia para el uso clínico. Se considera que los efectos son una acción farmacológica directa, puesto que no se han observado cambios en las hormonas relacionadas con la función testicular en ratas o en el hombre. Toxicología en la reproducción Dofetilida ha demostrado ser embriotóxico y teratogénico en ratas y embriotóxico en ratones. En estos animales, las exposiciones a las que se observan estos efectos son respectivamente 6 y 2 veces más altas que la exposición clínica máxima recomendada. Dofetilida no daña la fertilidad cuando se administra a ratas macho o hembra utilizando dosis orales de 1 mg/kg/día o en dosis intravenosa de 4 mg/kg/día. La dosis intravenosa utilizada en estos estudios se corresponde con exposiciones sistémicas múltiplos de 34 en comparación con la dosis clínica máxima recomendada. Se escogió la dosis utilizadaza en estudios de fertilidad oral para evitar embrioletalidad en hembras preñadas. Carcinogénesis y genotoxicidad Dofetilida no causa efectos carcinogénicos cuando se administró a ratones o ratas y no muestra evidencia de genotoxicidad.

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6. DATOS FARMACEUTICOS

6.1 Relación de excipientes Cápsulas: Celulosa microcristalina Almidón de maíz Sílice coloidal anhidro Estearato magnésico Cubierta de la cápsula: Gelatina Dióxido de titanio (E171) Amarillo Sunset (E110) Tinta negra contiene óxido de hierro negro (E172), goma laca, lecitina de soja y anti-espumante DC 1510 6.2 Incompatibilidades No procede. 6.3 Período de validez 2 años. 6.4 Precauciones especiales de conservación No almacenar por encima de 30ºC 6.5 Naturaleza y contenido del recipiente Frascos de polietileno de alta densidad con cierre de seguridad, forrada con polipropileno o metal, conteniendo 200 cápsulas.

Blisters aclar contienen 14, 28, 56 ó 100 cápsulas por envase. 6.6 Instrucciones de uso y manipulación No se requieren instrucciones especiales. 7. TITULAR DE LA AUTORIZACION DE COMERCIALIZACION. Pfizer Limited, Ramsgate Road, Sandwich, Kent CT13 9NJ, Reino Unido

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8. NUMERO DE LA AUTORIZACION DE COMERCIALIZACION. 9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACION/RENOVACION DE AUTORIZACION 10. FECHA DE LA REVISION DEL TEXTO.

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1. DENOMINACION DEL MEDICAMENTO TIKOSYN 250 microgramos cápsulas duras 2. COMPOSICION CUALITATIVA Y CUANTITATIVA Cada cápsula contiene 250 microgramos de dofetilida. 3. FORMA FARMACEUTICA Cápsulas duras Las cápsulas de TIKOSYN 250 microgramos son de color melocotón y están marcadas con TKN 250 PFIZER 4. DATOS CLINICOS 4.1 Indicaciones terapéuticas TIKOSYN es un fármaco antiarrítmico de Clase III que está indicado para lo siguiente: i) Conversión de fibrilación auricular persistente o de flutter auricular a ritmo sinusal normal en pacientes en los que la cardioversión por métodos eléctricos no resulte conveniente y en aquellos en los que la duración del episodio de arritmia fuera inferior a seis meses (ver Sección 5.1.) ii) Mantenimiento del ritmo sinusal (después de la conversión) en pacientes con fibrilación auricular persistente o con flutter auricular. Debido a que TIKOSYN puede provocar arritmias ventriculares, debe reservarse a pacientes en los que la fibrilación auricular/flutter auricular presenta unos síntomas acusados y en aquellos en los que cualquier otro tratamiento antiarrítmico no resulte apropiado. Dofetilida no ha demostrado ser efectiva en pacientes con arritmias auriculares paroxísticas (incluyendo la fibrilación auricular paroxística). 4.2 Posología y Forma de Administración • Durante el tratamiento con TIKOSYN, los pacientes deben ser controlados por un especialista





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Antes de la administración de la primera dosis, se debe determinar el QTc usando un promedio de 5-10 latidos. En los pacientes con una frecuencia cardiaca superior a 60 latidos por minuto, el QTc se calcula usando la fórmula de Bazett del siguiente modo: QTc = QT / √RR. No obstante, si la frecuencia cardiaca es inferior a 60 latidos por minuto, debe utilizarse el intervalo QT (no el QTc). Si el QTc (o el intervalo QT, según convenga) es superior a 440 mseg (o 500 mseg en pacientes con anomalías de la conducción ventricular), TIKOSYN está contraindicado. Cálculo del aclaramiento de creatinina: Antes de administrar la primera dosis se debe calcular el aclaramiento de creatinina del paciente. Este aclaramiento se calcula a partir de la creatinina sérica (μmol/l) utilizando la siguiente fórmula: Aclaramiento de creatinina (hombre) = (140 - edad) x peso corporal en kg x 1,22 ml/min creatinina en suero (μmol/l) Aclaramiento de creatinina (mujer) = (140 - edad) x peso corporal en kg x 1,04 ml/min creatinina en suero (μmol/l) Cuando la creatinina en suero se da en mg/dl, el valor obtenido debe ser multiplicado por 88,4 (1 mg/dl = 88,4 μmol/l) para determinar el aclaramiento de creatinina. Régimen posólogico: • La dosis máxima recomendada es de 500 microgramos dos veces al día para pacientes con





Dosis de inicio

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Otros pacientes









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CONTRAINDICADA







< 35%, comenzar con

250 microgramos

dos veces al día


comenzar con 500



comprobar el QTc







El QTc debe determinarse 2-3 horas después de la administración de cada dosis Si en cualquier momento después de la segunda dosis el intervalo QTc se incrementara por encima de los 500 mseg, debe interrumpirse el tratamiento con dofetilida

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implantado un marcapasos) • bradicardia (menos de 50 latidos por minuto) • hipopotasemia • edad inferior a 18 años Adicionalmente, TIKOSYN está contraindicado en asociación con los siguientes fármacos (ver Sección 4.5): • cimetidina • verapamilo • ketoconazol • fármacos que prolongan el intervalo QT (incluyendo los antiarrítmicos de Clase I y otros de

Clase III) • fármacos que inhiben el sistema renal de transporte de cationes (trimetropim, megestrol y

clormeprazina) • inhibidores del CYP3A4 (antifúngicos de tipo azólico, antibióticos macrólidos e inhibidores

de la proteasa) 4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo Anticoagulación: Antes de la cardioversión eléctrica o farmacológica, los pacientes con fibrilación auricular deben recibir tratamiento anticoagulante de acuerdo con la práctica médica habitual. El tratamiento anticoagulante puede continuar después de la cardioversión de acuerdo con la práctica médica habitual. Proarritmia: Torsade de Pointes, una forma polimórfica de taquicardia ventricular, es la manifestación de proarritmia más frecuente con dofetilida.

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En general, los factores de riesgo para Torsade de Pointes son los siguientes: insuficiencia renal, alteración morfológica cardíaca, intervalo QT prolongado, fracción de eyección baja, bradicardia y/o niveles plasmáticos anormales de potasio o magnesio. Se debe corregir la hipopotasemia antes del inicio del tratamiento con TIKOSYN y debe ajustarse la dosis de TIKOSYN de acuerdo con el aclaramiento de creatinina calculado y del intervalo QTc tal y como se describió anteriormente. El riesgo de proarritmia es mayor en mujeres que en hombres. Durante el programa clínico con TIKOSYN, el riesgo relativo de Torsade de Pointes fue aproximadamente tres veces mayor en mujeres que en hombres, sin embargo, no hubo un incremento del riesgo de mortalidad en mujeres que tomaron TIKOSYN en comparación con placebo. Pacientes con arritmias ventriculares: Se ha observado una mayor incidencia de Torsade de Pointes en pacientes con fibrilación auricular y arritmias ventriculares concomitantes. Digoxina: La administración concomitante de digoxina con dofetilida estuvo asociada con una mayor aparición de Torsade de Pointes. Por tanto, se debe tratar con precaución a estos pacientes. Insuficiencia cardiaca: Aunque dofetilida no deprime la función cardiaca, el riesgo de proarritmia en pacientes con insuficiencia cardiaca crónica es mayor que en pacientes sin insuficiencia cardiaca. La experiencia con el uso de dofetilida en insuficiencia cardiaca grave (Clase IV según la NYHA) es limitada. Por tanto, se deben tratar estos pacientes con precaución y deben ser cuidadosamente suprevisados. Si aparece una proarritmia, el tratamiento con TIKOSYN debe ser inturrumpido. El tratamiento de Torsade de Pointes puede incluir cardioversión eléctrica, estimulación cardiaca con marcapasos temporal o tratamiento con isoprenalina o infusión de sulfato de magnesio. Insuficiencia renal: La dosis debe ser ajustada basándose en el aclaramiento de creatinina (ver en las Secciones 4.2 4.3 y 5.2). 4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción. Asociaciones contraindicadas Cimetidina: La administración concomitante de cimetidina con TIKOSYN está contraindicada. La cimetidina a dosis de 400 mg dos veces al día ha demostrado aumentar los niveles de dofetilida en plasma en un 58%. La cimetidina a dosis de 100 mg dos veces al día aumentó en un 13% los niveles plasmáticos de dofetilida. Por lo tanto, debe utilizarse un fármaco alternativo a la cimetidina (ranitidina, omeprazol o antiácidos). Verapamilo: El uso concomitante de verapamilo con TIKOYN está contraindicado. La administración conjunta de dofetilida con verapamilo produjo un aumento transitorio del 43% en los niveles plasmáticos máximos de dofetilida aunque la exposición global a dofetilida no se vio incrementada de forma significativa. TIKOSYN no modifica la farmacocinética y farmacodinamia de verapamilo.

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Ketoconazol: La administración concomitante con ketoconazol está contraindicada. La coadministración de ketoconazol a dosis de 400 mg al día con dofetilida ha demostrado aumentar la exposición a dofetilida en un 55%. Fármacos que prologan el Intervalo QT: La administración conjunta de TIKOSYN con los fármacos que se sabe prolongan el intervalo QT no ha sido estudiada y está contraindicada debido a la posible potenciación de los efectos farmacodinámicos de dofetilida (ver Sección 4.3). Algunos ejemplos incluyen ciertos neurolépticos, cisaprida, bepridilo, antidepresivos tricíclicos, algunos antihistamínicos (es decir, antagonistas del receptor H1) y algunos antibióticos macrólidos (p.ej.: eritromicina). Inhibidores de la CYP3A4: Dofetilida no es un inhibidor del CYP3A4 ni de otras isoenzimas del citocromo P450 (CYP2C9, CYP2D6). Dofetilida es metabolizado por la isoenzima CYP3A4 del sistema del citocromo P450. Sin embargo, tiene una baja afinidad por esta isoenzima. Los inhibidores de esta isoenzima podrían aumentar potencialmente la exposición sistémica a dofetilida. Por tanto, estos fármacos están contraindicados en asociación con TIKOSYN (ver Sección 4.3). Entre los inhibidores del CYP3A4 se incluyen: antibióticos del grupo de los macrólidos (p.ej: eritromicina), fármacos antifúgicos azólicos (p.ej: ketoconazol) e inhibidores de la proteasa (p. ej: ritonavir). Interacciones clínicamente significativas: Inhibidores de la secreción renal de cationes: Dofetilida es eliminado por secreción renal de cationes. La magnitud del efecto que cimetidina y ketoconazol tienen en el aclaramiento renal de dofetilida sugiere que estos fármacos están contraindicados en asociación con TIKOSYN. Entre los inhibidores del trasporte renal de cationes se incluyen: trimetoprim, clormeprazina y megestrol. Losfármacos antigúngicos azólicos (p.ej: itraconazol) puede también inhibir el transporte renal de dofetilida. Asimismo, se debe tener precaución cuando dofetilida se coadministra con fármacos que son secretados activamente por esta vía, p.ej: triamtereno, metformina y amilorida. Uso con fármacos antiarrítmicos de Clase I y de Clase III: El uso de dofetilida conjuntamente con otros fármacos antiarrítmicos que prolongan el intervalo QT no se ha estudiado pero está contraindicado debido a la posible potenciación de los efectos farmacodinámicos de dofetilida (ver Sección 4.3). . Cuando se administren fármacos de Clase I y de Clase III debe dejarse transcurrir al menos tres semividas desde su interrupción, antes de comenzar la administración de dofetilida. En estudios clínicos, TIKOSYN fue únicamente administrado a pacientes previamente tratados con amiodarona si los niveles de amiodarona estaban por debajo de 0,3 μg/ml, o después de que el tratamiento con amiodarona hubiera sido suspendido 3 meses antes (ver sección 4.2). Diuréticos que producen depleción de potasio: con la administración de diuréticos que producen depleción de potasio puede producirse hipopotasemia o hipomagnesemia, incrementando el potencial de Torsade de Pointes. Los niveles de potasio deben estar dentro de los límites normales antes de la administración de TIKOSYN y mantenerse en dicho rango durante la administración de TIKOSYN. Información sobre Interacciones con otros medicamentos

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1. DENOMINACION DEL MEDICAMENTO TIKOSYN 500 microgramos cápsulas duras 2. COMPOSICION CUALITATIVA Y CUANTITATIVA Cada cápsula contiene 500 microgramos de dofetilida. 3. FORMA FARMACEUTICA Cápsulas duras Las cápsulas de TIKOSYN 500 microgramos son de color melocotón y blanco y están marcadas con TKN 500 PFIZER 4. DATOS CLINICOS 4.1 Indicaciones terapéuticas TIKOSYN es un fármaco antiarrítmico de Clase III que está indicado para lo siguiente: i) Conversión de fibrilación auricular persistente o de flutter auricular a ritmo sinusal normal en pacientes en los que la cardioversión por métodos eléctricos no resulte conveniente y en aquellos en los que la duración del episodio de arritmia fuera inferior a seis meses (ver Sección 5.1.) ii) Mantenimiento del ritmo sinusal (después de la conversión) en pacientes con fibrilación auricular persistente o con flutter auricular. Debido a que TIKOSYN puede provocar arritmias ventriculares, debe reservarse a pacientes en los que la fibrilación auricular/flutter auricular presenta unos síntomas acusados y en aquellos en los que cualquier otro tratamiento antiarrítmico no resulte apropiado. Dofetilida no ha demostrado ser efectiva en pacientes con arritmias auriculares paroxísticas (incluyendo la fibrilación auricular paroxística). 4.2 Posología y Forma de Administración • Durante el tratamiento con TIKOSYN, los pacientes deben ser controlados por un especialista





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Antes de la administración de la primera dosis, se debe determinar el QTc usando un promedio de 5-10 latidos. En los pacientes con una frecuencia cardiaca superior a 60 latidos por minuto, el QTc se calcula usando la fórmula de Bazett del siguiente modo: QTc = QT / √RR. No obstante, si la frecuencia cardiaca es inferior a 60 latidos por minuto, debe utilizarse el intervalo QT (no el QTc). Si el QTc (o el intervalo QT, según convenga) es superior a 440 mseg (o 500 mseg en pacientes con anomalías de la conducción ventricular), TIKOSYN está contraindicado. Cálculo del aclaramiento de creatinina: Antes de administrar la primera dosis se debe calcular el aclaramiento de creatinina del paciente. Este aclaramiento se calcula a partir de la creatinina sérica (μmol/l) utilizando la siguiente fórmula: Aclaramiento de creatinina (hombre) = (140 - edad) x peso corporal en kg x 1,22 ml/min creatinina en suero (μmol/l) Aclaramiento de creatinina (mujer) = (140 - edad) x peso corporal en kg x 1,04 ml/min creatinina en suero (μmol/l) Cuando la creatinina en suero se da en mg/dl, el valor obtenido debe ser multiplicado por 88,4 (1 mg/dl = 88,4 μmol/l) para determinar el aclaramiento de creatinina. Régimen posólogico: • La dosis máxima recomendada es de 500 microgramos dos veces al día para pacientes con





Dosis de inicio

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Otros pacientes









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CONTRAINDICADA







< 35%, comenzar con

250 microgramos

dos veces al día


comenzar con 500



comprobar el QTc







El QTc debe determinarse 2-3 horas después de la administración de cada dosis Si en cualquier momento después de la segunda dosis el intervalo QTc se incrementara por encima de los 500 mseg, debe interrumpirse el tratamiento con dofetilida

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implantado un marcapasos) • bradicardia (menos de 50 latidos por minuto) • hipopotasemia • edad inferior a 18 años Adicionalmente, TIKOSYN está contraindicado en asociación con los siguientes fármacos (ver Sección 4.5): • cimetidina • verapamilo • ketoconazol • fármacos que prolongan el intervalo QT (incluyendo los antiarrítmicos de Clase I y otros de Clase III) • fármacos que inhiben el sistema renal de transporte de cationes (trimetropim, megestrol y clormeprazina) • inhibidores del CYP3A4 (antifúngicos de tipo azólico, antibióticos macrólidos e inhibidores de la proteasa) 4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo Anticoagulación: Antes de la cardioversión eléctrica o farmacológica, los pacientes con fibrilación auricular deben recibir tratamiento anticoagulante de acuerdo con la práctica médica habitual. El tratamiento anticoagulante puede continuar después de la cardioversión de acuerdo con la práctica médica habitual. Proarritmia: Torsade de Pointes, una forma polimórfica de taquicardia ventricular, es la manifestación de proarritmia más frecuente con dofetilida.

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En general, los factores de riesgo para Torsade de Pointes son los siguientes: insuficiencia renal, alteración morfológica cardíaca, intervalo QT prolongado, fracción de eyección baja, bradicardia y/o niveles plasmáticos anormales de potasio o magnesio. Se debe corregir la hipopotasemia antes del inicio del tratamiento con TIKOSYN y debe ajustarse la dosis de TIKOSYN de acuerdo con el aclaramiento de creatinina calculado y del intervalo QTc tal y como se describió anteriormente. El riesgo de proarritmia es mayor en mujeres que en hombres. Durante el programa clínico con TIKOSYN, el riesgo relativo de Torsade de Pointes fue aproximadamente tres veces mayor en mujeres que en hombres, sin embargo, no hubo un incremento del riesgo de mortalidad en mujeres que tomaron TIKOSYN en comparación con placebo. Pacientes con arritmias ventriculares: Se ha observado una mayor incidencia de Torsade de Pointes en pacientes con fibrilación auricular y arritmias ventriculares concomitantes. Digoxina: La administración concomitante de digoxina con dofetilida estuvo asociada con una mayor aparición de Torsade de Pointes. Por tanto, se debe tratar con precaución a estos pacientes. Insuficiencia cardiaca: Aunque dofetilida no deprime la función cardiaca, el riesgo de proarritmia en pacientes con insuficiencia cardiaca crónica es mayor que en pacientes sin insuficiencia cardiaca. La experiencia con el uso de dofetilida en insuficiencia cardiaca grave (Clase IV según la NYHA) es limitada. Por tanto, se deben tratar estos pacientes con precaución y deben ser cuidadosamente suprevisados. Si aparece una proarritmia, el tratamiento con TIKOSYN debe ser inturrumpido. El tratamiento de Torsade de Pointes puede incluir cardioversión eléctrica, estimulación cardiaca con marcapasos temporal o tratamiento con isoprenalina o infusión de sulfato de magnesio. Insuficiencia renal: La dosis debe ser ajustada basándose en el aclaramiento de creatinina (ver en las Secciones 4.2 4.3 y 5.2). 4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción. Asociaciones contraindicadas Cimetidina: La administración concomitante de cimetidina con TIKOSYN está contraindicada. La cimetidina a dosis de 400 mg dos veces al día ha demostrado aumentar los niveles de dofetilida en plasma en un 58%. La cimetidina a dosis de 100 mg dos veces al día aumentó en un 13% los niveles plasmáticos de dofetilida. Por lo tanto, debe utilizarse un fármaco alternativo a la cimetidina (ranitidina, omeprazol o antiácidos). Verapamilo: El uso concomitante de verapamilo con TIKOYN está contraindicado. La administración conjunta de dofetilida con verapamilo produjo un aumento transitorio del 43% en los niveles plasmáticos máximos de dofetilida aunque la exposición global a dofetilida no se vio incrementada de forma significativa. TIKOSYN no modifica la farmacocinética y farmacodinamia de verapamilo.

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Ketoconazol: La administración concomitante con ketoconazol está contraindicada. La coadministración de ketoconazol a dosis de 400 mg al día con dofetilida ha demostrado aumentar la exposición a dofetilida en un 55%. Fármacos que prologan el Intervalo QT: La administración conjunta de TIKOSYN con los fármacos que se sabe prolongan el intervalo QT no ha sido estudiada y está contraindicada debido a la posible potenciación de los efectos farmacodinámicos de dofetilida (ver Sección 4.3). Algunos ejemplos incluyen ciertos neurolépticos, cisaprida, bepridilo, antidepresivos tricíclicos, algunos antihistamínicos (es decir, antagonistas del receptor H1) y algunos antibióticos macrólidos (p.ej.: eritromicina). Inhibidores de la CYP3A4: Dofetilida no es un inhibidor del CYP3A4 ni de otras isoenzimas del citocromo P450 (CYP2C9, CYP2D6). Dofetilida es metabolizado por la isoenzima CYP3A4 del sistema del citocromo P450. Sin embargo, tiene una baja afinidad por esta isoenzima. Los inhibidores de esta isoenzima podrían aumentar potencialmente la exposición sistémica a dofetilida. Por tanto, estos fármacos están contraindicados en asociación con TIKOSYN (ver Sección 4.3). Entre los inhibidores del CYP3A4 se incluyen: antibióticos del grupo de los macrólidos (p.ej: eritromicina), fármacos antifúgicos azólicos (p.ej: ketoconazol) e inhibidores de la proteasa (p. ej: ritonavir). Interacciones clínicamente significativas: Inhibidores de la secreción renal de cationes: Dofetilida es eliminado por secreción renal de cationes. La magnitud del efecto que cimetidina y ketoconazol tienen en el aclaramiento renal de dofetilida sugiere que estos fármacos están contraindicados en asociación con TIKOSYN. Entre los inhibidores del trasporte renal de cationes se incluyen: trimetoprim, clormeprazina y megestrol. Losfármacos antigúngicos azólicos (p.ej: itraconazol) puede también inhibir el transporte renal de dofetilida. Asimismo, se debe tener precaución cuando dofetilida se coadministra con fármacos que son secretados activamente por esta vía, p.ej: triamtereno, metformina y amilorida. Uso con fármacos antiarrítmicos de Clase I y de Clase III: El uso de dofetilida conjuntamente con otros fármacos antiarrítmicos que prolongan el intervalo QT no se ha estudiado pero está contraindicado debido a la posible potenciación de los efectos farmacodinámicos de dofetilida (ver Sección 4.3). . Cuando se administren fármacos de Clase I y de Clase III debe dejarse transcurrir al menos tres semividas desde su interrupción, antes de comenzar la administración de dofetilida. En estudios clínicos, TIKOSYN fue únicamente administrado a pacientes previamente tratados con amiodarona si los niveles de amiodarona estaban por debajo de 0,3 μg/ml, o después de que el tratamiento con amiodarona hubiera sido suspendido 3 meses antes (ver sección 4.2). Diuréticos que producen depleción de potasio: con la administración de diuréticos que producen depleción de potasio puede producirse hipopotasemia o hipomagnesemia, incrementando el potencial de Torsade de Pointes. Los niveles de potasio deben estar dentro de los límites normales antes de la administración de TIKOSYN y mantenerse en dicho rango durante la administración de TIKOSYN. Información sobre Interacciones con otros medicamentos

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ANEXO II A. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE FABRICACIÓN

RESPONSABLE DE LA LIBERACIÓN DE LOTES B. CONDICIONES DE AUTORIZACIÓN DE

COMERCIALIZACIÓN

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A. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE FABRICACIÓN RESPONSABLE DE LA LIBERACIÓN DE LOTES

Nombre o razón social del fabricante responsable de la liberación de los lotes Nombre del fabricante responsable de la liberación de los lotes en el espacio económico europeo Pfizer S.A., B.P. 109-37401 Amboise Cedex, Francia Autorización de fabricación expedida el 2 de mayo de 1997 por la Agence du Medicament, Direction de l’inspection et des etablissements (143-147, Boulevard Anatole France-93200 Saint Denis, Francia). B. CONDICIONES DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN • CONDICIONES O RESTRICCIONES DE DISPENSACIÓN Y USO IMPUESTAS AL

TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN Medicamento sujeto a prescripción médica restringida (Véase anexo I: resumen de las características del producto, 4.2).

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ANEXO III

EMBALAJE Y PROSPECTO

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A. EMBALAJE

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TIKOSYN 125 microgramos cápsulas duras Dofetilida Dofetilida 125 microgramos Esta especialidad farmacéutica contiene: colorante amarillo Sunset (E110) 14 cápsulas duras Vía oral. Lea el prospecto adjunto antes de utilizar el producto. Mantener fuera del alcance y de la vista de los niños. FECHA DE CADUCIDAD {mes/año} Conservar a temperatura inferior a 30°C. Mantener las cápsulas en el envase original para protegerlas de la humedad. Pfizer Limited Sandwich Kent,CT13 9NJ,UK EU/0/00/000/000 Número de lote {número} Medicamento sujeto a prescripción médica

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TIKOSYN 125 microgramos cápsulas duras Dofetilida Pfizer Limited FECHA DE CADUCIDAD {mes/año} Número de lote {número}

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B. PROSPECTO

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PROSPECTO Lea todo el prospecto detenidamente antes de empezar a tomar este medicamento. − Conserve este prospecto. Puede tener que volver a leerlo. − Si tiene alguna duda, consulte a su médico o farmacéutico. − Este medicamento se le ha recetado a Vd. personalmente y no debe pasarlo a otras personas.

Puede perjudicarles, aun cuando sus síntomas sean los mismos que los suyos. En este prospecto: 1. Qué es TIKOSYN y para qué se utiliza 2. Antes de tomar TIKOSYN 3. Cómo tomar TIKOSYN 4. Posibles efectos adversos 5. Conservación de TIKOSYN TIKOSYN 125 microgramos cápsulas duras (dofetilida) − El principio activo es dofetilida − Los demás ingredientes son celulosa microcristalina, almidón de maíz, sílice coloidal anhidra,

estearato de magnesio, gelatina, dioxido de titanio (E171) y amarillo Sunset (E110), tinta negra contiene óxido de hierro negro (E172), goma laca, lecitina de soja y anti-espumante DC 1510

El titular de la autorización de comercialización de TIKOSYN es: Pfizer Limited, Sandwich, Kent, CT13 9NJ, Reino Unido. El fabricante de TIKOSYN es Pfizer S.A., Zone Industrielle de Pocé-sur-Cisse, 37401 Amboise Cedex, Francia. 1. QUÉ ES TIKOSYN Y PARA QUÉ SE UTILIZA TIKOSYN se presenta en cápsulas duras que contienen 125 microgramos de dofetilida por cápsula. TIKOSYN pertenece al grupo de medicamentos denominado antiarrítmicos. Estos fármacos se utilizan para controlar los latidos del corazón irregulares o rápidos. TIKOSYN se toma para controlar el ritmo cardíaco. Se utiliza en personas cuyo corazón late de forma irregular o demasiado rápido. Estas alteraciones se llaman arritmias. Un latido cardíaco anormal reduce la capacidad del corazón para bombear sangre por el organismo. Este hecho puede causar palpitaciones o una desagradable sensación en el pecho, dificultad respiratoria, cansancio, mareos, desmayo, y ansiedad. TIKOSYN alivia los síntomas normalizando los latidos del corazón. TIKOSYN se le ha prescrito a usted. No permita que nadie más lo tome. 2. ANTES DE TOMAR TIKOSYN

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No tome TIKOSYN: − si es hipersensible (alérgico) a dofetilida o a cualquiera de los demás ingredientes de

TIKOSYN, en particular al colorante amarillo Sunset (E110). − si padece alguna de las siguientes enfermedades cardíacas:

síndrome QT largo, adquirido o congénito síndrome del seno enfermo o bloqueo cardiaco sin marcapasos

− si padece una enfermedad hepática o renal grave o bien si está sometiéndose a diálisis renal − si su ritmo cardiaco está enlentecido − si es menor de 18 años − si posee un nivel bajo de sales en sangre Es extremadamente importante que informe a su médico o farmacéutico si está tomando o hace poco que tomó algún medicamento, incluso aquellos que se obtienen sin receta médica. Algunos medicamentos pueden afectar al mecanismo de acción de TIKOSYN. A continuación se detalla en la sección “Uso de otros medicamentos” un listado de todos los medicamentos que pueden afectar a TIKOSYN. No obstante, los siguientes fármacos no deben tomarse jamás mientras recibe tratamiento con TIKOSYN: • Cimetidina (fármaco para el tratamiento de las ulceras) • Verapamilo (fármaco que sirve para tratar anginas de pecho, elevada tensión arterial o ritmo cardiaco irregular) • Algunos fármacos utilizados para el tratamiento de infecciones por hongos, como ketoconazol o itraconazol • Otros fármacos que controlan el ritmo cardiaco • Cisaprida (fármaco indicado para los problemas estomacales) • Bepridilo • Fármacos para el tratamiento de tratornos mentales, como clormeprazina • Ciertos antidepresivos y algunos neurolépticos • Fármacos para la alergia o fiebre del heno (antihistamínicos) • Ciertos antibióticos, como eritromicina y trimetroprim • Megestrol • Fármacos para el tratamiento del SIDA (inhibidores de la proteasa), como ritonavir Tenga especial cuidado con TIKOSYN: En un número muy limitado de personas (menos del uno por ciento), dofetilida puede ocasionar irregularidad en el latido cardíaco, causándole mareo o palpitaciones. Si esto ocurre, suele ser durante los primeros días de tratamiento. Esta es la razón por la que su médico ha controlado cuidadosamente su ritmo cardíaco y se ha asegurado de que el medicamento está actuando correctamente. Si siente palpitaciones, debilidad o mareo, debe buscar urgente atención médica, antes de tomar su próxima cápsula de TIKOSYN . Si experimenta diarrea prolongada, sudoración, sed o vómitos, debe decírselo a su médico ya que estas condiciones pueden cambiar el balance de las sales de su organismo y afectar la forma de actuar de TIKOSYN. Antes de comenzar su tratamiento con TIKOSYN su médico tendrá que haber decidido qué dosis es la correcta para usted. Si usted ha contestado “Si” a alguna de las siguientes preguntas, su médico puede haber decidido darle una dosis más baja o tener un cuidado especial:

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• ¿Ha tenido alguna vez problemas renales? • ¿Ha tenido algún otro problema de corazón? Debe contarle a su médico si está tomando cualquier otro medicamento por cualquiera otra razón ya que puede interferir en la forma de actuar de TIKOSYN. Tomar TIKOSYN con los alimentos y bebidas: TIKOSYN puede tomarse con o sin alimento. Trague la cápsula entera con un vaso de agua. Embarazo TIKOSYN no debe tomarse durante el embarazo. Consulte a su médico si se queda embarazada mientras está tomando TIKOSYN. Lactancia Consulte a su médico o farmacéutico antes de tomar un medicamento. Conducción y uso de máquinas: TIKOSYN no afecta su capacidad para conducir o usar maquinaria. Información importante sobre algunos de los ingredientes de TIKOSYN: No debe tomar TIKOSYN si es Vd. alérgico al colorante amarillo Sunset (E110) Uso de otros medicamentos: Es extremadamente importante que informe a su médico o farmacéutico si está tomando o ha tomado recientemente otros medicamentos, incluso aquellos que puede obtener sin receta. Algunos fármacos si se toman conjuntamente con TIKOSYN, pueden variar su efecto. Si usted toma o ha tomado alguno de los fármacos relacionados a continuación, consulte a su médico: • Cimetidina (fármaco para el tratamiento de úlceras de estómago) • Verapamilo (fármaco para el tratamiento de la angina de pecho, hipertensión o latidos

irregulares del corazón). • Cisaprida (fármaco para los problemas de estómago) • Bepridilo • Metformina (fármaco para el tratamiento de la diabetes) • Algunos fármacos usados en el tratamiento de infecciones por hongos, tales como ketoconazol

o itraconazol, • Otros fármacos para controlar su ritmo cardiaco • Fármacos para el tratamiento de trastornos mentales, tales como clormeprazina . • Algunos diuréticos (comprimidos para orinar) tales como triamtereno o amilorida. • Algunos antidepresivos y ciertos neurolépticos. • Fármacos para alergias o fiebre del heno (antihistamínicos). • Ciertos antibióticos, como eritromicina y trimetoprim. • Megestrol • Fármacos para el tratamiento del SIDA (inhibidores de la proteasa), como ritonavir • Si usted ingresa en un hospital o se le receta otro medicamento, debe decirle al médico que está

tomando TIKOSYN.

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Lleve consigo siempre una lista de todos los medicamentos que esté tomando. Si ha de ir a un hospital o ser tratado por otro médico o dentista, dígales que está tomando TIKOSYN y enséñeles la lista de los medicamentos que toma. Ellos necesitan esta información para garantizar que es seguro tomar a la vez sus medicamentos. 3. CÓMO TOMAR TIKOSYN Siga siempre las instrucciones de su médico La dosis habitual de TIKOSYN es 500 microgramos de dofetilida, tomados dos veces al día (con aproximadamente 12 horas de intervalo entre cada dosis). Es muy importante que tome de forma regular la dosis exacta que su médico le ha prescrito y que nunca tome una dosis extra de TIKOSYN. Se pueden administrar dosis más bajas (250 microgramos dos veces al día, 125 microgramos dos veces al día o 125 microgramos una vez al día) a determinadas personas, por ejemplo aquellos pacientes con insuficiencia renal, que padezcan algunas enfermedades del corazón o los que tengan sensibilidad a este tipo de medicación. Al comienzo del tratamiento con TIKOSYN, su médico tendrá que controlar su corazón y hacerle algunas otras pruebas. Los resultados de estas pruebas habrán ayudado a su médico a decidir qué dosis de TIKOSYN es correcta para usted. No se cambie la dosis usted mismo. Es importante que continúe tomando el fármaco hasta que su médico le diga que deje de hacerlo. Si padece palpitaciones o se siente débil o mareado, debe buscar urgente ayuda médica antes de tomar la siguiente cápsula de TIKOSYN. Su estado puede empeorar si deja de tomar TIKOSYN. Si Vd. toma más TIKOSYN del que debiera: Si toma más cápsulas de las prescritas o si alguien más toma sus cápsulas, debe debe buscar urgente ayuda médica o consultarlo en el hospital más cercano inmediatamente. Lleve su envase de TIKOSYN con usted. Si olvidó tomar TIKOSYN: Es importante que tome sus cápsulas de TIKOSYN regularmente. Si se olvida de tomar una cápsula, pero nunca tome el doble de dosis paracompensarlo. Por favor, consulte a su médico antes de continuar su tratamiento. 4. POSIBLES EFECTOS ADVERSOS Al igual que todos los medicamentos, TIKOSYN puede tener efectos secundarios. Muy raramente, TIKOSYN puede causar alteraciones del ritmo cardíaco (ver sección “Cuidados especiales con TIKOSYN”). Debe consultar a su médico urgentemente si experimenta palpitaciones o empeoramiento de sus síntomas. Otros efectos secundarios pueden incluir debilidad, dolor de cabeza, náuseas, mareo y dificultad para respirar. De forma infrecuente pueden ocurrir casos de recuentos plaquetarios bajos y leves cambios en la función hepática. Si experimenta alguno de estos efectos adversos y le preocupan, debe consultar a su médico. Si aprecia otros efectos secundarios no mencionados en este prospecto, por favor comuníqueselo a su médico o farmacéutico. 5. CONSERVACIÓN DE TIKOSYN

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Mantener fuera del alcance y de la vista de los niños Conservar a menos de 30ºC No usar una vez superada la fecha de caducidad que figura en el estuche Este prospecto fue aprobado el {fecha}

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Información adicional Pueden solicitar más información respecto a este medicamento dirigiéndose al representante local del titular de la autorización de comercialización. Belgique / Belgien / België Danmark Deutschland Pfizer S.A. Pfizer A/S Pfizer GmbH rue Léon Théodor 102 Lautrupvang 8 Pfizerstraße 1 B-1090 Bruxelles, 2750 Ballerup 76139 Karlsruhe

+32 242 11511 +45 44 20 11 00 +49 721 610101 España France Pfizer, S.A. Pfizer Pfizer Hellas A.E. Avenida de Europa 20-B 86, rue de Paris S. Alketou Str. Park Empresarial La Moraleja E-28108-Madrid

91407 Orsay Cedex 116 33 Athens

+34 (91) 490 97 79 +33(0)1 69 18 66 66 +30(1) 7261347 Italia Republic of Ireland Luxembourg/ Luxemburg Pfizer Italiana S.p.A. Pfizer (Ireland) Limited Pfizer S.A. Via Valbondione, 113 Parkway House rue Léon Théodor 102 I-00188 Rom Ballymount Road Lower

IRL-Dublin 12 B-1090 Bruxelles

+39 (0)6 33182266 +353 1800 633 363 +32 242 11511 Nederland Österreich Portugal Pfizer BV Pfizer Corporation Austria G.m.b.H. Laboratórios Pfizer LDA Postbus 37 2900 AA Capelle aan den IJssel

Seidengasse 33-35 A-1070 Wien

P.O. Box NR. 30 P-2830 Coina

+31 104 064200 +43 1 521 15-0 +351 (0) 1 227 8200 Suomi / Finland Sverige / Sweden United Kingdom Pfizer Oy Pfizer AB Pfizer Limited Lars Sonckin kaari 4 Box 501 Ramsgate Rd FIN-02600 Espoo 10 S-183 25 TÄBY, Sandwich Kent CT13 9NJ

+358 (0)9 43 00 40 +46-8-519 06 200 +44 (0)1304 61 61 61

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− si padece una enfermedad hepática o renal grave o bien si está sometiéndose a diálisis renal − si su ritmo cardiaco está enlentecido − si es menor de 18 años − si posee un nivel bajo de sales en sangre Es extremadamente importante que informe a su médico o farmacéutico si está tomando o hace poco que tomó algún medicamento, incluso aquellos que se obtienen sin receta médica. Algunos medicamentos pueden afectar al mecanismo de acción de TIKOSYN. A continuación se detalla en la sección “Uso de otros medicamentos” un listado de todos los medicamentos que pueden afectar a TIKOSYN. No obstante, los siguientes fármacos no deben tomarse jamás mientras recibe tratamiento con TIKOSYN: • Cimetidina (fármaco para el tratamiento de las ulceras) • Verapamilo (fármaco que sirve para tratar anginas de pecho, elevada tensión arterial o ritmo cardiaco irregular) • Algunos fármacos utilizados para el tratamiento de infecciones por hongos, como ketoconazol o itraconazol • Otros fármacos que controlan el ritmo cardiaco • Cisaprida (fármaco indicado para los problemas estomacales) • Bepridilo • Fármacos para el tratamiento de tratornos mentales, como clormeprazina • Ciertos antidepresivos y algunos neurolépticos • Fármacos para la alergia o fiebre del heno (antihistamínicos) • Ciertos antibióticos, como eritromicina y trimetroprim • Megestrol • Fármacos para el tratamiento del SIDA (inhibidores de la proteasa), como ritonavir Tenga especial cuidado con TIKOSYN: En un número muy limitado de personas (menos del uno por ciento), dofetilida puede ocasionar irregularidad en el latido cardíaco, causándole mareo o palpitaciones. Si esto ocurre, suele ser durante los primeros días de tratamiento. Esta es la razón por la que su médico ha controlado cuidadosamente su ritmo cardíaco y se ha asegurado de que el medicamento está actuando correctamente. Si siente palpitaciones, debilidad o mareo, debe buscar urgente atención médica, antes de tomar su próxima cápsula de TIKOSYN . Si experimenta diarrea prolongada, sudoración, sed o vómitos, debe decírselo a su médico ya que estas condiciones pueden cambiar el balance de las sales de su organismo y afectar la forma de actuar de TIKOSYN. Antes de comenzar su tratamiento con TIKOSYN su médico tendrá que haber decidido qué dosis es la correcta para usted. Si usted ha contestado “Si” a alguna de las siguientes preguntas, su médico puede haber decidido darle una dosis más baja o tener un cuidado especial:

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• ¿Ha tenido alguna vez problemas renales? • ¿Ha tenido algún otro problema de corazón? Debe contarle a su médico si está tomando cualquier otro medicamento por cualquiera otra razón ya que puede interferir en la forma de actuar de TIKOSYN. Tomar TIKOSYN con los alimentos y bebidas: TIKOSYN puede tomarse con o sin alimento. Trague la cápsula entera con un vaso de agua. Embarazo TIKOSYN no debe tomarse durante el embarazo. Consulte a su médico si se queda embarazada mientras está tomando TIKOSYN. Lactancia Consulte a su médico o farmacéutico antes de tomar un medicamento. Conducción y uso de máquinas: TIKOSYN no afecta su capacidad para conducir o usar maquinaria. Información importante sobre algunos de los ingredientes de TIKOSYN: No debe tomar TIKOSYN si es Vd. alérgico al colorante amarillo Sunset (E110) Uso de otros medicamentos: Es extremadamente importante que informe a su médico o farmacéutico si está tomando o ha tomado recientemente otros medicamentos, incluso aquellos que puede obtener sin receta. Algunos fármacos si se toman conjuntamente con TIKOSYN, pueden variar su efecto. Si usted toma o ha tomado alguno de los fármacos relacionados a continuación, consulte a su médico: • Cimetidina (fármaco para el tratamiento de úlceras de estómago) • Verapamilo (fármaco para el tratamiento de la angina de pecho, hipertensión o latidos



tomando TIKOSYN.

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Lleve consigo siempre una lista de todos los medicamentos que esté tomando. Si ha de ir a un hospital o ser tratado por otro médico o dentista, dígales que está tomando TIKOSYN y enséñeles la lista de los medicamentos que toma. Ellos necesitan esta información para garantizar que es seguro tomar a la vez sus medicamentos. 3. CÓMO TOMAR TIKOSYN Siga siempre las instrucciones de su médico La dosis habitual de TIKOSYN es 500 microgramos de dofetilida, tomados dos veces al día (con aproximadamente 12 horas de intervalo entre cada dosis). Es muy importante que tome de forma regular la dosis exacta que su médico le ha prescrito y que nunca tome una dosis extra de TIKOSYN. Se pueden administrar dosis más bajas (250 microgramos dos veces al día, 125 microgramos dos veces al día o 125 microgramos una vez al día) a determinadas personas, por ejemplo aquellos pacientes con insuficiencia renal, que padezcan algunas enfermedades del corazón o los que tengan sensibilidad a este tipo de medicación. Al comienzo del tratamiento con TIKOSYN, su médico tendrá que controlar su corazón y hacerle algunas otras pruebas. Los resultados de estas pruebas habrán ayudado a su médico a decidir qué dosis de TIKOSYN es correcta para usted. No se cambie la dosis usted mismo. Es importante que continúe tomando el fármaco hasta que su médico le diga que deje de hacerlo. Si padece palpitaciones o se siente débil o mareado, debe buscar urgente ayuda médica antes de tomar la siguiente cápsula de TIKOSYN. Su estado puede empeorar si deja de tomar TIKOSYN. Si Vd. toma más TIKOSYN del que debiera: Si toma más cápsulas de las prescritas o si alguien más toma sus cápsulas, debe debe buscar urgente ayuda médica o consultarlo en el hospital más cercano inmediatamente. Lleve su envase de TIKOSYN con usted. Si olvidó tomar TIKOSYN: Es importante que tome sus cápsulas de TIKOSYN regularmente. Si se olvida de tomar una cápsula, pero nunca tome el doble de dosis paracompensarlo. Por favor, consulte a su médico antes de continuar su tratamiento. 4. POSIBLES EFECTOS ADVERSOS Al igual que todos los medicamentos, TIKOSYN puede tener efectos secundarios. Muy raramente, TIKOSYN puede causar alteraciones del ritmo cardíaco (ver sección “Cuidados especiales con TIKOSYN”). Debe consultar a su médico urgentemente si experimenta palpitaciones o empeoramiento de sus síntomas. Otros efectos secundarios pueden incluir debilidad, dolor de cabeza, náuseas, mareo y dificultad para respirar. De forma infrecuente pueden ocurrir casos de recuentos plaquetarios bajos y leves cambios en la función hepática. Si experimenta alguno de estos efectos adversos y le preocupan, debe consultar a su médico. Si aprecia otros efectos secundarios no mencionados en este prospecto, por favor comuníqueselo a su médico o farmacéutico. 5. CONSERVACIÓN DE TIKOSYN

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Mantener fuera del alcance y de la vista de los niños Conservar a menos de 30ºC No usar una vez superada la fecha de caducidad que figura en el estuche Este prospecto fue aprobado el {fecha}

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+358 (0)9 43 00 40 +46-8-519 06 200 +44 (0)1304 61 61 61

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− si padece una enfermedad hepática o renal grave o bien si está sometiéndose a diálisis renal − si su ritmo cardiaco está enlentecido − si es menor de 18 años − si posee un nivel bajo de sales en sangre Es extremadamente importante que informe a su médico o farmacéutico si está tomando o hace poco que tomó algún medicamento, incluso aquellos que se obtienen sin receta médica. Algunos medicamentos pueden afectar al mecanismo de acción de TIKOSYN. A continuación se detalla en la sección “Uso de otros medicamentos” un listado de todos los medicamentos que pueden afectar a TIKOSYN. No obstante, los siguientes fármacos no deben tomarse jamás mientras recibe tratamiento con TIKOSYN: • Cimetidina (fármaco para el tratamiento de las ulceras) • Verapamilo (fármaco que sirve para tratar anginas de pecho, elevada tensión arterial o ritmo cardiaco irregular) • Algunos fármacos utilizados para el tratamiento de infecciones por hongos, como ketoconazol o itraconazol • Otros fármacos que controlan el ritmo cardiaco • Cisaprida (fármaco indicado para los problemas estomacales) • Bepridilo • Fármacos para el tratamiento de tratornos mentales, como clormeprazina • Ciertos antidepresivos y algunos neurolépticos • Fármacos para la alergia o fiebre del heno (antihistamínicos) • Ciertos antibióticos, como eritromicina y trimetroprim • Megestrol • Fármacos para el tratamiento del SIDA (inhibidores de la proteasa), como ritonavir Tenga especial cuidado con TIKOSYN: En un número muy limitado de personas (menos del uno por ciento), dofetilida puede ocasionar irregularidad en el latido cardíaco, causándole mareo o palpitaciones. Si esto ocurre, suele ser durante los primeros días de tratamiento. Esta es la razón por la que su médico ha controlado cuidadosamente su ritmo cardíaco y se ha asegurado de que el medicamento está actuando correctamente. Si siente palpitaciones, debilidad o mareo, debe buscar urgente atención médica, antes de tomar su próxima cápsula de TIKOSYN . Si experimenta diarrea prolongada, sudoración, sed o vómitos, debe decírselo a su médico ya que estas condiciones pueden cambiar el balance de las sales de su organismo y afectar la forma de actuar de TIKOSYN. Antes de comenzar su tratamiento con TIKOSYN su médico tendrá que haber decidido qué dosis es la correcta para usted. Si usted ha contestado “Si” a alguna de las siguientes preguntas, su médico puede haber decidido darle una dosis más baja o tener un cuidado especial: • ¿Ha tenido alguna vez problemas renales?

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• ¿Ha tenido algún otro problema de corazón? Debe contarle a su médico si está tomando cualquier otro medicamento por cualquiera otra razón ya que puede interferir en la forma de actuar de TIKOSYN. Tomar TIKOSYN con los alimentos y bebidas: TIKOSYN puede tomarse con o sin alimento. Trague la cápsula entera con un vaso de agua. Embarazo TIKOSYN no debe tomarse durante el embarazo. Consulte a su médico si se queda embarazada mientras está tomando TIKOSYN. Lactancia Consulte a su médico o farmacéutico antes de tomar un medicamento. Conducción y uso de máquinas: TIKOSYN no afecta su capacidad para conducir o usar maquinaria. Información importante sobre algunos de los ingredientes de TIKOSYN: No debe tomar TIKOSYN si es Vd. alérgico al colorante amarillo Sunset (E110) Uso de otros medicamentos: Es extremadamente importante que informe a su médico o farmacéutico si está tomando o ha tomado recientemente otros medicamentos, incluso aquellos que puede obtener sin receta. Algunos fármacos si se toman conjuntamente con TIKOSYN, pueden variar su efecto. Si usted toma o ha tomado alguno de los fármacos relacionados a continuación, consulte a su médico: • Cimetidina (fármaco para el tratamiento de úlceras de estómago) • Verapamilo (fármaco para el tratamiento de la angina de pecho, hipertensión o latidos



tomando TIKOSYN. Lleve consigo siempre una lista de todos los medicamentos que esté tomando. Si ha de ir a un hospital o ser tratado por otro médico o dentista, dígales que está tomando TIKOSYN y enséñeles

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la lista de los medicamentos que toma. Ellos necesitan esta información para garantizar que es seguro tomar a la vez sus medicamentos. 3. CÓMO TOMAR TIKOSYN Siga siempre las instrucciones de su médico La dosis habitual de TIKOSYN es 500 microgramos de dofetilida, tomados dos veces al día (con aproximadamente 12 horas de intervalo entre cada dosis). Es muy importante que tome de forma regular la dosis exacta que su médico le ha prescrito y que nunca tome una dosis extra de TIKOSYN. Se pueden administrar dosis más bajas (250 microgramos dos veces al día, 125 microgramos dos veces al día o 125 microgramos una vez al día) a determinadas personas, por ejemplo aquellos pacientes con insuficiencia renal, que padezcan algunas enfermedades del corazón o los que tengan sensibilidad a este tipo de medicación. Al comienzo del tratamiento con TIKOSYN, su médico tendrá que controlar su corazón y hacerle algunas otras pruebas. Los resultados de estas pruebas habrán ayudado a su médico a decidir qué dosis de TIKOSYN es correcta para usted. No se cambie la dosis usted mismo. Es importante que continúe tomando el fármaco hasta que su médico le diga que deje de hacerlo. Si padece palpitaciones o se siente débil o mareado, debe buscar urgente ayuda médica antes de tomar la siguiente cápsula de TIKOSYN. Su estado puede empeorar si deja de tomar TIKOSYN.

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Si Vd. toma más TIKOSYN del que debiera: Si toma más cápsulas de las prescritas o si alguien más toma sus cápsulas, debe debe buscar urgente ayuda médica o consultarlo en el hospital más cercano inmediatamente. Lleve su envase de TIKOSYN con usted. Si olvidó tomar TIKOSYN: Es importante que tome sus cápsulas de TIKOSYN regularmente. Si se olvida de tomar una cápsula, pero nunca tome el doble de dosis paracompensarlo. Por favor, consulte a su médico antes de continuar su tratamiento. 4. POSIBLES EFECTOS ADVERSOS Al igual que todos los medicamentos, TIKOSYN puede tener efectos secundarios. Muy raramente, TIKOSYN puede causar alteraciones del ritmo cardíaco (ver sección “Cuidados especiales con TIKOSYN”). Debe consultar a su médico urgentemente si experimenta palpitaciones o empeoramiento de sus síntomas. Otros efectos secundarios pueden incluir debilidad, dolor de cabeza, náuseas, mareo y dificultad para respirar. De forma infrecuente pueden ocurrir casos de recuentos plaquetarios bajos y leves cambios en la función hepática. Si experimenta alguno de estos efectos adversos y le preocupan, debe consultar a su médico. Si aprecia otros efectos secundarios no mencionados en este prospecto, por favor comuníqueselo a su médico o farmacéutico. 5. CONSERVACIÓN DE TIKOSYN Mantener fuera del alcance y de la vista de los niños Conservar a menos de 30ºC No usar una vez superada la fecha de caducidad que figura en el estuche Este prospecto fue aprobado el {fecha}

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+358 (0)9 43 00 40 +46-8-519 06 200 +44 (0)1304 61 61 61

resumen de las caracterÍsticas del producto...cálculo del aclaramiento de creatinina: antes de...

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