AminoglicósidosMercedes Barquero, M. Q. e. *Dr. Jaime Fernández **Dr. German Valía Hernández***Dr. Eugenio Marice Rodríguez ****

194419491956

La farmacocinética de gentamicina, tobra­micina, sisomicina y netilmicina es similar(17). La kanamicina y la amikacina presentanentre sí similitud farmacocinética. La estrep­tomicina debe considerarse aparte desde elpunto de vista cinético, aunque posee algunascaracterísticas comparables al respecto de losaminoglicósidos, especialmente al grupo de lakanamicina (vida media, volumen de distri­bución).

Los aminoglicósidos tienen volúmenes de

Los aminoglicósidos son solubles en agua,tienen carácter básico y cristalizan en formade sulfatos o clorhidratos. Son moléculasmuy polares y relativamente insolubles enlípidos, por lo tanto:

- Son escasamente absorbidas por vía oral.Tienen poca penetración a través de labarrera hematoencefálica y oculo-sanguí­neo.La dosis es calculada en forma más precisacuando se basa en el peso corporal magro,más que en el peso corporal total.La eliminación es casi enteramente renal.Son moderadamente hemodializables.Se unen a las proteínas plasmáticas de un20-30%.

Son un grupo muy importante de antibió­ticos que contienen aminoazúcares unidos aun grupo aminociclitol. Se distinguen entreellos dos sub-grupos:

l. Los que contienen en su molécula estrep­tidina, como la estreptomicina (figura 1).

2. Los que contienen en su molécula2-desoxiestreptamina (figura 2); a su vezen el segundo sub-grupo pueden distin­guirse otras dos sub-clases:a. Cuando el aminoazúcar está unido a

grupos hidroxilo en posición adyacentea la 2-desoxiestreptamina (neomicinay aminosidina) (Figura 3).

b. Cuando el aminoazúcar está unido agrupos hidroxilo no adyacentes algrupo 2-desoxiestreptamina (gentami­cina, kanamicina, sisomicina, tobra­micina (figura 4).

Los más conocidos en orden de apariciónen el mercado son:

EstreptomicinaNeomicinaParomomicina (aminosidina)

*Estudiante Post-Grado en Farmacología, Uni­versidad de Costa Rica.

**Servicio de Infectología, Hospital CalderónGuardia, C.C.S.S.

***Unidad de Calificaciones Terapéuticas, ees.s.****Sección de Investigación, Depto. Farmaco­

logía, Hospital México, C.C.S.S.****Profesor Instructor Depto. de Farmacología

U. de C.R.

KanamicinaGentamicinaTobramicinaAmikacinaSisomicina-Netilmicina

1957196319671972

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distribución (Vd) similares y aclaramientosrenales muy parecidos (0.5 - 0.75 delaclaramiento de la creatinina CIcr) (2), (25).

Las diferencias en los niveles séricosmáximos dependen de las variaciones en lasdosis. Estas a su vez se determinan a travésde un compromiso entre el nivel terapéuticoy el nivel que pueda alcanzarse sin riesgo detoxicidad.

Los aminoglicósidos se distribuyen en ellíquido extracelular el cual constituye aproxi­madamente el 30% del peso corporal o seacerca de 20 litros en el adulto promedio(l), (l6). Debe tenerse presente que estevolumen es Váriable y que puede disminuiren caso de pacientes deshidratados y obesos,mientras que en adultos mayores de 70 añosse han descrito volúmenes de distribuciónsu periores a los del adulto promedio.

En general podemos decir que para todoadulto el volumen de distribución de losaminoazúcares es de 0.25 l/Kg, excepto enel recién nacido y en personas mayores de70 años, en los cuales se calcula un volumende distribución de 0.5 l/Kg (l9).

ABSORCIONLa absorción por vía oral es prácticamente

nula (l % de la dosis administrada). Por víaintramuscular su absorción es completa yrápida, produciendo niveles pico entre los60-90 minutos (2), (l7), (25).

TRASPASO PLACENTARIOEn un estudio realizado en Gran Bretaña,

se encontró pérdida de la audición en unnúmero importante de lactantes de madresque habían recibido tratamiento prolongadocon estreptomicina durante el embarazo,para el control de la tuberculosis (4).

Por ser estos antibióticos usados confrecuencia en obstetricia, es importantetener presente la circulación transplacentaria,ya que puede tener consecuencias para elniño.

EXCRECIONLos aminoglicósidos son eliminados del

cuerpo' por filtración g1omerular. Las vidasmedias son de 2 a 3 horas en pacientes confunción renal normal y cuando hay dañorenal éstas se prolongan en relación directa aldeterioro renal (l3).

MODO DE ACCIONSe unen en forma irreversible a los ribo­

somas bacterianos impidiendo el recono­cimiento durante la síntesis proteica ycausando una interpretación errada delcódigo genético. Los ribosomas se separan delRNA mensajero produ-:iendo la muertecelular (6).

MECANISMOS DE RESISTENCIAl. Alteración del ribosoma de modo que la

afinidad por ~I antibiótico se pierde.2. Disminución de la acumulación del

antibiótico dentro de la bacteria, porbloqueo parcial del mecanismo detransporte.

3. Elaboración de enzimas capaces de destru irel antibiótico.

En clínica, el tipo más frecuente deresistencia encontrada entre cepas aeróbicases la ocasionada por la síntesis de enzimasinactivadoras (5). Los genes que controlanlas enzimas inactivadoras son transportadosen fragmentos extracromosómicos de DNAque han sido llamados plásmidos. Algunosde estos plásmidos, por lo general los demayor tamaño, son capaces de transferircopias de ellos mismos, por conjugación,dentro de otra bacteria. Estos son los llama­dos factores R, que confieren con frecuenciaresistencia a más de un antibiótico (ll).

La susceptibilidad de las bacterias a losdiferentes aminoglicósidos varía y dependede la especificidad de las enzimas inacti­vadoras, del grado de afinidad del anti­biótico por el ribosoma y, posiblemente, delsistema de transporte para la acumulaciónintrabacteriana de la droga.

La emergencia o desarrollo de resistenciaa los aminoglicósidos se atribuye a la selec­ción de unas pocas colonias de organismosresistentes debido al uso de terapia subóp­tima. Los mecanismos de resistencia bac­teriana desarrollados para la gentamicina, latobramicina, la sisomicina y la netilmicinase deben a la producción de enzimas inacti­vadoras del aminoazúcar, mientras que elmecanismo de resistencia a la amikacina espor bloqueo parcial en su transporte, por loque la amikacina tendría resistencia cruzadacon el resto de los aminoglicósidos. Esto nose cumple a la inversa. De lo anterior se dedu­ce que el uso racional de estos antibióticos

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es fundamental y que su uso indiscriminadoes capaz de condicionar el desarrollo deresistencia a otros miembros del grupo.

ESPECTRO ANTIBACTERIANOBacilos aeróbicos grarn negativosListeriaMicoplasmaStaphylococcus aureusStaphylococcus epidermidisCepas poco susceptibles o resistentes:

Streptococcus B hemolíticus (Grupo A)Streptococcus viridansStreptococcus faecalis (enterococo)PneumococcusAnaerobios (Bacteroides fragilis y clos­tridia, cocos anaerobios).

SINERGISMOPuede haber sinergismo de los aminogli­

cósidos con los antibióticos beta lactámicoscomo las penicilinas y las cefalosporinas.

La sinergia resulta del rompimiento de lapared celular por las cefalosporinas, lo cualaumenta la oportunidad de que los amino­glicósidos lleguen al sitio de acción en el ribo­soma (21).

ANTAGONISMOIn vitro se ha demostrado antagonismo

entre los aminoglicósidos y los siguientesantibióticos: clindamicina, c\oranfenicol ytetraciclina (J O), (12).

In vivo no se ha comprobado antagonismoentre la clindamicina y los aminoglicósidosy esta combinación de antibióticos ha mos­trado ser de utilidad en infecciones gravescomo septicemias en que se sospecha lapresencia de anaerobios, en pacientes conenfermedades debilitantes como neoplasias,cirrosis hepática, o en tratamiento condrogas inmunosupresoras.

Los aminoglicósidos no deben darse juntocon antibióticos de amplio espectro ya queaparte de su antagonismo in vitro, no esracional el empleo de dos antibióticos deeste tipo que pueden potencializar los efectostóxicos e interferir en su efectividad tera­péutica.

REACCIONES ADVERSASLos efectos adversos más importantes de

los aminoglicósidos son el daño auditivo-

vestibular y la lesión renal.La prevalencia de estas reacciones pueden

correlacionarse con la duración deltratamiento, el daño renal preexistente, laedad del paciente y los niveles séricos míni­mos de la droga (13).

Ototoxicidad:Se observan dos tipos de ototoxicidad:

a. Daño coclear: se manifiesta por diversosgrados de pérdida de la audición especial­mente para tonos altos (8000 Hz) carac­terístico de amikacina., kanamicina, neo­micina y paromomicina.

b. Daño vestibular: se manifiesta por pérdidadel equihbrio, nistagmus, náuseas, vómitosy vértigos; está más comúnmente asociadacon gentamicina, tobramicina y estrep­tomicina.Sin embargo, estaS distinciones no son

absolutas y cualquiera de estas drogas puedeproducir cualquiera o ambas formas de toxi­cidad ótica (20).

Nefrotoxicidad:Los aminoglicósidos dañan las células del

túbulo proximal del riñón y escasamente losglomérulos. El resultado es una necrosistubular aguda de mayor o menor grado. Lamagnitud del daño varía ampliamente (7),(18).

La estreptomicina es esencialmente notóxica en las dosis usuales (las primeraspublicaciones mostraban altos porcentajes denefrotoxicidad, debido probablemente aluso de dosis altas y de preparaciones nomuy puras) (I8).

La gentamicina y la tobramicina producenanormalidades leves en el 8% y más severasen el 2 % de los pacientes que reciben estasdrogas.

Para la kanamicina y probablementetambién para la amikacina, los porcentajesson aproximadamente de 6 010 y 3°10 respecti­vamente aunque se supone que la amikacinaes un derivado no tóxico de la primera.

Han sido reportados porcen tajes másaltos con varios aminoglicósidos, especial­mente, en pacientes severamente enfermos(13)(25).

En contraste con la ototoxicidad, el dañorenal es usualmente reversible si el aminogli­cósido es descontinuado al primer signo dedisfunción renal, lo cual se puede valorar a

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través del sedimento urinario (proteínas ycélulas tubulares) y por la determinación dela creatinina sé rica y el nitrógeno ureico.

Los aminoglicósidos tienen una marcadaannidad por la corteza renal en la que seacumulan en concentraciones que son de10 a 50 veces mayores que en el suero. De lamayor afinidad, depende la mayor nefro­toxicidad.

Bloqueo Neuro-Muscular:El bloqueo neuromuscular es similar al

producido por los agentes bloqueadores de lacapa motora tales como D-tubocurarina ypuede resultar en debilidad de los músculosesqueléticos y condicionar parálisis respira­toria. Raramente se ha observado bloqueoneuro-muscu/ar con la administración i.m. ói.v. del antibiótico en ausencia de un factorpredisponen te.

Estos agentes pueden dañar la trasmisiónneuromuscular por varios mecanismos: inhi­biendo la liberación presináptica de acetil­colina, alterando la sensibilidad de la placamotora a dicha sustancia e interfiriendo conla acción del calcio en el neuro-receptor.

La tendencia a bloquear la trasmisiónneuromuscular difiere ampliamente. La po­tencia relativa en orden decreciente es como

sigue: neomicina, estreptomicina, kanami­cina, amikacina, gentamicina y tobramicina.

El bloqueo inducido por algunos de estosaminoglicósidos puede ser parcial o comple­tamente reversible a la administración i.v. ói.m. de sales de calcio.

La respuesta a la administración de edro­fonio o neostigmina es altamente variable(9), (22),(23).

Síndrome de mala absorción:Se ha observado un síndrome de mala

absorción dependiente de la dosis, despuésde la administración oral de neomicina, kana­micina y paromomicina (8), (24).

Han sido propuestos dos factores etioló­gicos:l. Daño directo a las células de las vellosi·

dades.2. La unión a las sales biliares y otras

sustancias micela-dependientes.

Se ha notado absorción incompleta a lasgrasas, prote ínas, colesterol, varios azúcares,hierro, digital y otras sustancias. La propie­dad de los aminoglicósidos de precipitarmicelas parece depender de su estructuramolecular polibásica y es independiente desu actividad antimicrobiana. (24).

FIGURA 1ESTREPTOMICINA

o

H

O=C-C-OH

HC CH-----0---....".

o

L- C-H

CH

Hocr/ "c¡ ------- o-------\CH

H2NCH CH CHOH

"-.,. CH/'

OH

ESTREPTIDINA

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USO DE LOS AMINOGLICOSlDOS- En infecciones producidas por bacilos

gram negativos.En infecciones mix tasoEn el tratamiento de endocarditis bacte­riana se usan en combinación con otrosantibióticos.En el tratamiento de bacteremias, especial­mente si son producidas por Pseudomonasaeruginosa.En infecciones urinarias, aunque no sonde primera elección.

FIGURA 22-DESOXIESTREPTAMINA

NH 2

o

FIGURA 3AMINOSIDINA

NH2OH

H2N OH

OH

FlGURA4KANAMICINA

OH

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