Probiticos y entercolitis necrotizante

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Health & Medicine

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1. Son tiles los probiticos, seemplean los que han demostrados su eficacia y de modo adecuado ? Javier Gonzlez de Dios Servicio de Pediatra. Hospital General Universitario de Alicante Universidad Miguel Hernndez. Alicante Co-director de Evidencias en Pediatra IV WORKSHOP Probiticos, Prebiticos y Salud: Evidencia cientfica Madrid, 31 enero 2013 2. Declaracin de conflictos de intersNo tengo ninguna vinculacin con la industria farmacutica, ni he participado en ningn estudio sobre probiticosSoy miembro del Grupo de Trabajo de Pediatra Basada en la Evidencia y co-director de la revista Evidencias en PediatraEn funcin de esas dos vinculaciones, he elaborado esta ponencia, fundamentado en el paradigma de la medicina basada en pruebas 3. Objetivos OBJETIVO GENERAL: Intentar ofrecer NIVELES DE EVIDENCIA y GRADOS DE RECOMENDACIN a la pregunta clnica expuesta OBJETIVO ESPECFICOS: - Encontrar la respuesta mediante el paradigma de la MBE a la relacin entre probiticos y enterocolitis necrotizante - Ofrecer recomendaciones para la PRCTICA CLNICA - Ofrecer recomendaciones para la INVESTIGACIN 4. Estado de la cuestin 5. Probiticos e investigacin Definicin: live microorganisms that confer a health benefit on the host when administered in adequate amounts Tipos: Nomenclatura como gnero, especie y cepa Ms utilizados: Bifidobacterium y Lactobacillus (y mezclas) Mecanismo de accin: beneficios inmunolgicos y no inmunolgicos en la interaccin entre la microbiota del intestino y el husped. Implicaciones son especficas de cepa Comercializacin: principalmente como fortificacin de alimentos Marco de la Normativa europea sobre alimentos funcionales y condiciones de etiquetado mnimo. Probiotics and prebiotics. World Gastroenterology Organisation Global Guidelines, October 2011 Rowland I, et al. Current leve of consensus on probiotic Science, November 2009 6. Probiticos y aplicaciones clnicas Patologa gastroenterolgica: Diarrea: tto diarrea infecciosa y prevencin diarrea postantibitica y nosocomial Enterocolitis necrotizante Enfermedad inflamatoria intestinal: colitis ulcerosa y reservoritis Sndrome de intestino irritable Estreimiento funcional Encefalopata heptica Otras patologas: Enfermedades alrgicas: principalmente, dermatitis atpica Otras entidades ms anecdticas Probiotics and prebiotics. World Gastroenterology Organisation Global Guidelines, October 2011 Rowland I, et al. Current leve of consensus on probiotic Science, November 2009 7. Probiticos y MBE 8. Es la medicina basada en pruebas un nuevo paradigma cientfico?Paradigma ANTIGUO Paradigma NUEVO(medicina autoritaria) (medicina con autoridad) La M.B.E. intenta resolver de la mejor forma posible la ecuacin entre lo deseable, lo posible y lo apropiado en un entorno sembrado de incertidumbre, variabilidad en la prctica clnica, sobrecarga de informacin, aumento de demanda y limitacin de recursos 9. Medicina basada en pruebas?Paso 2: BSQUEDA Paso 1: PREGUNTA TEORA PRCTICAPaso 3: VALORACIN Paso 4: APLICABILIDAD Paso 5: ADECUACIN La MBE pretende aportar ms ciencia al arte de la medicina 10. Centrando el debate en probiticos Probiticos y enterocolitis necrotizante To NEC or not to NEC ? Y si en lugar de probitico se llamar probioticozumab ? Cuntas pruebas cientficas ms son necesarias para salvar vidas? 11. Pregunta 12. Elementos bsicos pregunta.1. El tipo de Paciente o problema de inters: Prematuro < 1500 g2. La Intervencin, Exposicin o prueba a evaluar: Probiticos3. La intervencin, exposicin o prueba a Comparar: No probiticos4. La variable de medicin de resultadO: Muerte, NEC grave, otras5. El Tiempo de valoracin: Ingreso en UCIN? PEcOt 13. Algunos comentarios sobre apartados PEcOtEl tipo de Paciente o problema de inters: Prematuro 32 SG: < 1500 g < 1000 gLa Intervencin, Exposicin o prueba a evaluar: Probiticos: Qu tipo? A qu dosis? Cundo y cunto tiempo? 14. Algunos comentarios sobre apartados PEcOtLa variable de medicin de resultadO Corto plazo: Muerte (general o por NEC) NEC (no grave o grave) Tolerancia digestiva Sepsis Largo plazo: Alteraciones inmunolgicas Alteraciones neurodesarrollo 15. Bsqueda 16. Palabras clave de PEcOt.El tipo de Paciente o problema de inters: infant, preterm OR infant, low birthweightLa Intervencin, Exposicin o prueba a evaluar: probioticsLa variable de medicin de resultadO death OR enterocolitis, necrotizing OR sepsis 17. y tipo de estudioEnsayo clnico aleatorizado o cuasi-aleatorizadoRevisiones sistemticas con o sin metanlisisOtros tipos de estudios de potencial inters editoriales, artculos de opinin, 18. Fuentes de informacinFuentes TERCIARIAS TRIP database Cochrane CollaborationFuentes SECUNDARIAS Internacionales: PubMed Nacionales: IME, IBECS, MEDESFuentes PRIMARIAS Referencias de artculos fundamentales 19. La pirmide del conocimiento de las 6S Sistemas SATD (Systems) Guas de prctica clnica Compendios y libros con (Summaries) metodologa MBE Sinpsis de sntesis Revistas secundarias; (Synopses of Syntheses) DARE Sntesis Revisiones sistemticas (Syntheses) Sinpsis de estudios (Synopses of Studies) Revistas secundarias Estudios Originales publicados (Studies) en revistas 20. LimitadoresIdioma NoTiempo No (principalmente ltimos 5 aos) 21. Valoracin 22. Flujo del conocimiento CONOCIMIENTOACCESIBLE MITOS, COSTUMBRES, MALA INFORMACIN, MALAS OPINIONES ACEPTADO ENCONTRADO VALIDO IMPORTANTE APLICABLE TIL 23. Artculos claveDeshpande G et al. - Probiotics for prevention of necrotisin enterocolitis in preterm neonates with very low birthweight: a systematic review of randomized controlled trials. Lancet. 2007; 369: 1614-20. - Update meta-analysis of probiotics for preventing necrotizing enterocolitis in preterm neonates. Pediatrics. 2010 ;125:921-30 Perth, Australia 24. Artculos claveAlFaleh K et al. - Probiotics for prevention of necrotizing enterocolitis in preterm infants. Cochrane Database Syst Rev. 2008 ;(1):CD005496 - Probiotics for prevention of necrotizing enterocolitis in preterm infants. Cochrane Database Syst Rev. 2011;(3):CD005496 Riyadh, Arabia Saud 25. Autor, ao Poblacin Exposicin Outcome(s) Bsqueda ECA Criterios (nios) calidadBarclay, 2007 32 SG o Probiticos Mortalidad Medline (1966-2006) 5 ECA SiReino Unido < 1500 g NEC CINAHL (1982-006) (1267 nios) Otros WoS , Ref. congresosDeshpande, 2007 32 SG o Probiticos Mortalidad CENTRAL (2006) 7 ECA SiAustralia < 1500 g NEC Medline (1966-2006) (1393 nios) Otros Embase (1980-2006) CINAHL, Ref. congresosAlFaleh, 2008 36 SG o Probiticos NEC grave CENTRAL (2006 11 ECA SiAustralia < 2500 g Sepsis Medline (1966-2006) (1425 nios) Mortalidad Embase (1980-2006) Otros Ref. congresosSzajewska, 2010 36 SG o Bifidobacterium Mortalidad CENTRAL (2008) 4 ECA SiPolonia, Italia, < 2500 g animalis sp NEC Medline (1966-2008) (324 nios)Holanada, USA Colonizacin Ref. congresos OtrosDeshpande, 2010 33 SG o Probiticos Mortalidad Medline (1966-2009) 11 ECA SiAustralia < 1500 g NEC Embase (1980-2009) (2176 nios) Otros CINAHL, Ref. congresosAlFaleh, 2010 36 SG o Probiticos NEC grave CENTRAL (2010) 17 ECA SiArabia Saud < 2500 g Sepsis Medline (1966-2010) (2842 nios) Mortalidad Embase (1980-2010) Otros Ref. congresosMihatsch 2012 33 SG o Probiticos NEC grave CENTRAL (2010) 15 ECA SiAlemania, Suiza, < 1500 g Sepsis Medline (1966-2010)Hungra, Croacia, Mortalidad Embase (1980-2010)etc. Otros Ref. congresosWang, 20102 33 SG o Probiticos NEC grave Medline (1966-2011) 20 ECA SiChina < 1500 g Sepsis Embase (1980-2011) (3816 nios) Morlidad CBM (1985-2011) 26. CONSORT para ensayos clnicos 27. PRISMA para revisiones sistemticas 28. GATE Generic Appraisal Tool for Epidemiology (Rod Jackson) 4. Outcomes + - 2. Exposicin (Ge)1. Participantes 3. Comparacin (Gc) 5. Tiempo Valoracin crtica con dibujos: los 5 elementos de PEcOt 29. GRADE D I S 1. Riesgo de sesgo M 2. Inconsistencia I Alta N 3. Result. IndirectosP Resultado Crtico U 4. ImprecisinI Resultado Crtico Moderada Y 5. Sesgo publicacinC Resultado Importante Baja EO Resultado No Muy baja A U 1. Dosis-respuesta M Resumen de los hallazgos E 2. Efecto grande y estimacin del efecto de N 3. Fact. confusinRevisin sistemtica cada resultado T A Desarrollo de una GPC Calificar la calidad de las pruebas Formular recomendaciones: a travs de los resultados basndose A favor o en contra (direccin) en la calidad ms baja de los resultados Fuertes o dbiles (intensidad) crticos Considerando: Recomendamos utilizar Calidad de la evidencia Sugerimos utilizar Balance riesgo-beneficio Recomendamos en contra de utilizar Valores y preferencias Sugerimos que no se utilice Revisarlas si es necesario considerando: Uso de recursos (coste) 30. Autor, Resultados principales Comentarios ao RR (IC95%)Barclay, 2007 Revisin cualitatitva de 5 ECA (Dani, 2002; Costalos, 2003; Lin, No revisin cuantitativa (metanlisis) porReino Unido 2005; Bin-Nun, 2005; Mazoni, 2006) heterogeneidad tipo probiticos y modo de uso. Todos encuentran menos NEC grave, pero con significacin estadstica slo en 2 ECA. No conflictos de inters. Todos encuentran menos mortalidad, , pero con significacin estadstica slo en 2 ECA.Deshpande, En grupo probiticos menos frecuente NEC grave (RR 0,36; El NNT para evitar el caso de un NEC es 252007 IC95% 0,20-0,65) y mortalidad por cualquier causa ( RR 0,47; (IC95% 17-50).Australia IC95% 0,30-0,73). El NNT para evitar un caso de muerte por Menos tiempo para alcanzar alimentacin enteral total: DME - cualquier causa es 20 (IC95% 12-50). 2,74 das, IC95% -4,98 a -0,51. Test de heterogeneidad (I2) no significativo. No diferencias en riesgo de sepsis: RR 0,94; IC95% 0,74-1,20. No conflictos de inters.AlFaleh, 2008 En grupo probiticos menos frecuente NEC grave (RR 0,32; Test de heterogeneidad (I2) no significativo.Australia IC95% 0,17-0,60) y mortalidad por cualquier causa (RR 0,43; IC95% 0,25-0,75). No conflictos de inters. No diferencias en riesgo de sepsis (RR 0,93; IC95% 0,73-1,19).Szajewska, En grupo B. lactalis no diferencias en NEC grave (RR 0,53; Test de heterogeneidad (I2) no significativo.2010 IC95% 0,16-1,83) , riesgo de sepsis (RR 0,60; IC95% 0,07-5,20)Polonia, Italia, y uso de antibiticos (RR 0,67; IC95% 0,28-1,62) Estudio financiado por Nestl Nutrition Institute.Holanada, USA 31. Autor, Resultados principales Comentarios ao RR (IC95%)Deshpande, En grupo probiticos menos frecuente NEC grave (RR 0,35; El anlisis secuencial de los ensayos indica que2010 IC95% 0,23-0,55) y mortalidad por cualquier causa (RR 0,42; se disminuye en un 30% la incidencia de NEC.Australia IC95% 0,29-0,62). Test de heterogeneidad (I2) no significativo. Menos tiempo para alcanzar alimentacin enteral total: DME - Sesgo de publicacin improbable. 5,03 das, IC95% -5,62 a -4,44. No diferencias en riesgo de sepsis: RR 0,98; IC95% 0,81-1,18. No conflictos de inters.AlFaleh, 2010 En grupo probiticos menos frecuente NEC grave (RR 0,35; Test de heterogeneidad (I2) no significativo.Arabia Saud IC95% 0,24-0,52) y mortalidad por cualquier causa (RR 0,40; IC95% 0,27-0,60). No conflictos de inters. No diferencias en riesgo de sepsis (RR 0,90; IC95% 0,76-1,07.)Mihatsch 2012 Anlisis de los diferente probiticos, de forma individualizada yAlemania, en combinacin, respecto a NEC grave, mortalidad , sepsis y No conflictos de inters.Suiza, Hungra, alimentacin enteral.Croacia, etc. Aunque no suficiente nivel de evidencia para el uso rutinario de probiticos en prematuros, se justificara su uso en caso de alta incidencia de NEC en la UCIN.Wang, 20102 En grupo probiticos menos frecuente NEC grave (RR 0,33; El anlisis de subgrupos por tipo de probiticosChina IC95% 0,24-0,46) y mortalidad por cualquier causa (RR 0,56; (Bifidobacteria -8 ECA-, Lactobacillus -4 ECA-y IC95% 0,43-0,73). combinacin) -6ECA-) es consistente para No diferencias en riesgo de sepsis: RR 0,90; IC95% 0,71-1,15. disminucin de NEC y mortalidad (no en Bifidobacteria). Test de heterogeneidad (I2) no significativo. Sesgo de publicacin improbable. No conflictos de inters. 32. VAlidezRelevancia o importancia Aplicabilidad 33. La polmica en la literaturaYES, of course: - Deshpane GC et al. Evidence- based guidelines for use of probiotics in preterm neonates. BMC Medicine. 2011;9:92 - AlFaleh K et al. Probiotics for prevention of necrotizing enterocolitis in preterm infants. Cochrane Database Syst Rev. 2011;(3):CD005496NO, be careful: - Mihatsch WA. What is the power of evidence recommending routine probiotics for necrotizing enterocolitis prevention in preterm infants. Curr Opin Clin Nutr Metab Care. 2011;14:302-6 - Millar M et al. Should the use of probiotics in the preterm be routine?. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed. 2012;97:F70-74 34. Aplicabilidad 35. De la validez interna a la externa De la validez interna:son correctas las conclusiones del estudio para los pacientes que estn siendo estudiados?Para conseguir una buena calidad se deben minimizar los: Errores aleatorios: por azar Errores sistemticos (o sesgos) A la validez externa: son aplicables las conclusiones del estudio para mis pacientes?Cada estudio est condicionado por sus elementos bsicos: poblacin,exposicin, comparacin, outcomes (efectos o resultados) y tiempo de seguimiento (PEcOt). 36. 5 conceptos esenciales Nos interesa ms la diferencia clnicamente importante que la diferencia clnicamente significativa Muera la p, viva el intervalo de confianza No caer en el fundamentalismo metodolgico ni en el autoritarismo dogmtico que va de la Roma galnica a la Oxford cochraniana Nada hay menos evidente que la medicina basada en la evidencia Poner un poco ms de ciencia en el arte de la medicina 37. Conclusiones: del grupo YES, OF COURSE Toda la literatura es consistente en que los probiticos disminuyen la incidencia de NEC grave y de mortalidad en prematuros < 1500 gramos. Datos estadsticamente significativos y clnicamente importantes que implican considerar fuertemente el uso habitual de probitico en las UCI neonatales. Existen preocupaciones sensatas, aunque con escasas pruebas que lo soporten, sobre la seguridad y efectos a largo plazo de los probiticos. El uso rutinario de probiticos no significa el uso ciego de los mismos, sino que se debe monitorizar (ya realizado en algn pas). 38. Conclusiones: del grupo NO, BE CAREFUL El tratamiento con probiticos no es una intervencin homognea, y es conocido que se debe considerar un efecto dependiente del tipo de gnero, especie y cepa. Los metanlisis actuales pueden sobreestimar el efecto particular de cada cepa de probitico particular. Los datos actuales deben ser confirmados con un ECA multicntrico de calidad con diseo adecuado para un tipo concreto de probitico, dosis, intervalo y duracin del tratamiento. 39. Adecuacin 40. Modelo actual de toma de decisiones Estado clnico y circunstancias BENEFICIOS RIESGOS COSTESPACIENTES Experiencia clnicaMDICO Del uso individual (MBE)INDUSTRIA al uso colectivo (ASBE) Pruebas procedentes Preferencia y acciones de la investigacin de los pacientes 41. y Biotica aplicada a la asistencia Estado clnico y circunstanciasNO MALEFICIENCIAJUSTICIA Experiencia clnica BENEFICIENCIA AUTONOMA Evidencia procedente Preferencia y acciones de la investigacin de los pacientes 42. Recomendaciones para la PRCTICA (1) El uso de probiticos debera considerarse fuertemente en el cuidado del prematuro 32 SG y/o < 1500 gramos Aunque el balance beneficios-riesgos-costes es claramente favorable con los datos actuales, el uso rutinario de probiticos implicara una estrecha monitorizacin En base a los ECA realizados hasta la fecha, es posible dar las siguientes recomendaciones en cuanto a tipo de cepa, dosis, inicio y duracin 43. Recomendaciones para la PRCTICA (2) Qu cepa?: preferible una combinacin de Bifidobacterium y Lactobacillus Qu dosis?: 3x109 UFC/da, preferible en dosis nica En < 1000 gramos comenzar con 1,5x108 UFC/da hasta alcanzar enteral de 50 ml/Kg/da Cundo comenzar?: cuando pueda iniciar alimentacin enteral, preferible en los primeros 7 das de vida Hasta cundo continuar?: hasta las 35 SG de edad postconcepcional o hasta el alta Alguna precaucin?: no ofrecer el suplemento con probiticos si enfermedad aguda tipo sepsis, NEC o asfixia perinatal 44. Recomendaciones para la INVESTIGACIN ECA multicntrico con suficiente poder estadstico: para una incidencia de NEC de un 5%, en un ensayo doble ciego controlado (= 5%, = 20%), se requeriran 317 prematuros en cada rama para demostrar que los probiticos disminuyen incidencia de NEC al menos un 50% Seleccionar una cepa de probitico, dosis, comienzo y duracin de ECA previamente realizados y con buen resultado en prematuros < 1500 gramos En estos momentos en que todos los MA son consistentes en la buena relacin beneficios-riesgos de los probiticos en prematuros, es necesario un ECA independiente y de calidad que confirme los resultados y evite los potenciales sesgos de los MA actuales 45. A modo de colofn 46. To NEC or not to NEC ? 47. Y si en lugar de probitico se llamar probioticozumab ? 48. Cuntas pruebas cientficas ms son necesarias para salvar vidas? 49. La medicina basada en la efectividad y eficiencia debe convivir con la medicina basada en la afectividad 50. I loveNeonatal Yunit del HGUA 51. CONTACTO: Dr. Javier Gonzlez de Dios Department of Pediatrics. Alicante University General Hospital Miguel Hernndez University. Alicante (Spain) Correo-e: javier.gonzalezdedios@gmail.es Web: http://www.evidenciasenpediatria.es/ Blog: http://www.pediatriabasadaenpruebas.com/ Slideshare: http://www.slideshare.net/jgdedios Facebook: http://www.facebook.com/profile.php?id=1684983984 Google +: https://plus.google.com/u/0/ Twitter: http://twitter.com/jgdd LinkedIn: http://es.linkedin.com/in/javiergonzalezdedios Youtube: https://www.youtube.com/user/JavierGlezdeDiosAgradecimiento a los amigos del Grupo de Trabajo de Pediatra Basada en la Evidencia. A Encarnacin Aguilar y Rosa Trigueros, bibliotecarias del HGUA. Y a los compaeros de los Servicios de Neonatologa en donde he trabajado.