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Nuevos retos clnicos asociados al trasplante de donante vivo ngel Alonso Hernndez Servicio de Nefrologa. CHU A Corua Seminario Galego de Estudios Renis Allariz, 27-28 Noviembre 2009

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Trasplante renal de donante vivo En la actualidad un programa de donante vivo debe de incluir: - Extraccin laparoscpica - Desensibilizacin HLA - Trasplante ABO incompatible - Posibilidad de trasplante cruzado

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CASO CLNICO 1 Trasplante renal de donante vivo no emparentado, con prueba cruzada inicial positiva

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Mujer de 33 aos, IRC por nefropata de reflujo Tratamiento sustitutivo desde Enero de 2000 Politransfundida Dos embarazos TR de cadver (varn, 18 aos) en septiembre de 2000, con perdida por trombosis arterial y venosa en las primeras 24 horas. Trasplantectoma En 2007 se evala para TR de donante vivo no emparentado. Se detecta anticoagulante lpico. Anticoagulacin crnica Datos clnicos

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Datos inmunolgicos basales PRA mximo: 90% (2002), ultimo: 76% (2007) Posible donante: cuado (edad 33 aos) Compatibilidad: grupo 0 y antgenos HLA B35 y DR15 Incompatibilidad HLA-B44 en el donante y en el TR previo Prueba cruzada por CDC convencional: positiva Prueba cruzada por citometra de flujo positiva, frente a linfocitos T y B Anticuerpos donante especficos (DSA) y anti-HLA de clases I y II por citometra de flujo (Luminex): positivos

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Protocolo de desensibiIizacin +1 PF TR 0 Rituximab 375 mg/m x 1 Baxilisimab 20 mg x 2 2 -2 PF Pd+MMF+FK Semanas Semanas PF: 1 volumen de recambio plasmtico CMV-Ig: 100 mg/kg post PF

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Cronologa de la desensibilizacin 13-5-07: ingreso hospitalario 14-5-07: primer recambio plasmtico e inicio de MMF y tacrolimus 28-5-07: ultimo recambio plasmtico programado (6) 29-5-07: prueba cruzada por CDC y citometra de flujo: negativas 30-5-07: trasplante renal (rituximab+basiliximab)

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Injerto inicialmente funcionante Reintervenciones al 2 y 8 da, por hematoma en el lecho quirrgico (no se biopsi el injerto) PF de protocolo los das +3, +5 y +7 No infecciones relevantes Al 2 ao: creatinina de 0.8 mg/dl y proteinuria negativa Evolucin

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Caso Clnico 2 Desensibilizacin HLA, en paciente con trasplante previo

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Varn de 52 aos. IRC por GN crnica, en dilisis desde 2003 Nunca transfundido TR de cadver (mujer,69 aos, ACV) en Diciembre de 2003: - Donante: grupo A. HLA A2/ -, B44/B51, DR7/ - - Receptor: grupo A. HLA A2/ -, B35/B41, DR7/DR12 PRA: O%. Prueba cruzada negativa Injerto sin funcin inicial. Creatinina al alta (da +18) : 2,5 mg/dl Nefropata crnica del injerto. Cese funcional en marzo de 2005 Datos clnicos basales

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Evolucin En 2007 se evala como posible receptor de donante vivo (esposa) Tipajes: - Donante: grupo 0. HLA: A29/A68, B44/-, DR11, DR13 - Receptor: grupo A. HLA A2/ -, B35/B41, DR7/DR12 Prueba cruzada por CDC: positiva Prueba cruzada por citometra de flujo (Luminex): positiva Anticuerpos anti-HLA: positivos frente a clase I y negativos para clase II Identificacin de anti-HLA: B44 (esposa y donante previo) y B45. PRA: 20% SE ACEPTA PARA DESENSIBILIZACIN

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Evolucin Sin respuesta a la desensibilizacin, persistiendo prueba cruzada positiva por CDC y Luminex y titulos altos frente a HLA-B44 Trasplantectoma (Agosto 2007) En Junio de 2008 se retrasplant de cadver: - PRA mximo: 88%, PRA ultimo 64%. - Isogrupo - 0 compatibilidades e incompatibilidades HLA - Prueba cruzada por CDC negativa. Creatinina al alta 1,7 mg/dl No episodios de rechazo agudo

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Dos columnas de IA y material fungible para 6 sesiones: 22.000 euros. Seis sesiones de PF, PPL y gammmaglobulina: 8.000 euros Rituximab: 1800 euros. Dos dosis de basiliximab (Simulect): 3.000 euros Coste de la desensibilizacin

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Es posible desensibilizar a una mayora de pacientes (90%) Puede ser mas difcil lograrlo en pacientes con ttulos de anticuerpos muy altos, sobre todo frente a clase II (DR, DQ) y/o con antgenos ya incompatibles en un trasplante anterior El PRA tiene un valor limitado a la hora de predecir la respuesta a la desensibilizacin La trasplantectoma de un injerto previo puede reducir el titulo de anticuerpos y facilitar la desensibilizacin Desensibilizacin HLA. Resumen

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CASO CLNICO 3 Trasplante renal de donante vivo emparentado, en paciente no sensibilizado

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Datos clnicos Varn de 54 aos. PKAD IRC estadio 5, en situacin de predilisis HTA. Cardiopata hipertensiva Anemia tratado con AEE Nunca transfundido

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Datos inmunolgicos basales PRA mximo y ltimo: 0% Donante: hermana (53 aos) Compatibilidad: grupo A y un haplotipo HLA Prueba cruzada por CDC: negativa Anticuerpos anti-HLA clase I y II: negativos Anticuerpos donante especficos (DSA) por Luminex: negativos Todo el estudio inmunolgico se repiti la vspera del trasplante, de nuevo con resultados negativos.

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Evolucin Extraccin laparoscpica. Tendencia al sangrado durante el TR Inmunosupresin: prednisona, tacrolimus y MMF Injerto con funcin inicial. Creatinina al 2 da: 3,6 mg/dl El da +3 posTx. la creatinina asciende a 4,5 mg/dl Ecografa normal. IR de 0,8 Niveles de tacrolimus: 8.5 ng/ml DSA-HLA: negativa. Ante la sospecha de rechazo agudo (humoral) se administran 3 bolus de esteroides y 3 dosis de gammaglobulina (400 mg/kg/da)

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No respuesta al tratamiento Ecografa sin cambios. Aumento de IR a 1 La DSA-HLA se mantiene negativa Se realiza biopsia renal, informada ese mismo da (+ 6): - Hemorragia intersticial difusa - Signos de NTA - No infiltrado inflamatorio, ni tubultis - No evidencia de afectacin vascular - C4d en CPT: negativo Diagnstico clnico: sospecha de rechazo agudo mediado por anticuerpos Evolucin

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Clasificacin de Banff EMA. Criterios de 1997, actualizados en 2007 Se aade el termino deposito de C4d sin evidencia de afectacin morfolgica para pacientes con DSA y C4d positivos, sin evidencia de rechazo. Rechazo agudo mediados por anticuerpos: anticuerpos donante especficos circulantes (DSA +), C4d en capilares peritubulares (CPT) y dao histolgico Tipo (grado): 1.- Tubular: dao tipo NTA. Mnima inflamacin intersticial 2.- Capilar: marginacin celular y/o trombosis (CPT y/o glomrulo) 3.- Arterial: arteritis transmural La conclusin ser de sospecha de rechazo mediado por anticuerpos, en caso de C4d + con DSA - o en caso de C4d - con DSA +. Solez K et al. Am J Transplant 2008, 8: 753

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Tinckam, K. J. et al. Clin J Am Soc Nephrol 2006;1:404-414 Estadios del rechazo mediado por anticuerpos

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En nuestro paciente la DSA-HLA y el C4d son negativos

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Evolucin Se inician plasmafresis (2 sesiones), posteriormente sustituidas por inmunoadsorcin (6 sesiones), ante la presencia de trombopenia y alteraciones de la coagulacin Present progresiva anemizacin, con desarrollo de un gran hematoma en el rea del injerto. Se politransfunde El da +13 se procedi a revisin quirrgica: sangrado en sabana y evacuacin del hematoma. Injerto de aspecto normal. Se repite la biopsia: - Rechazo agudo II-B de Banff - C4d en CPT: negativo

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Cual es la causa del deterioro funcional de nuestro paciente?

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Anticuerpos y trasplante Anti-HLA - Aloanticuerpos dirigidos a antgenos de clase I y/o II - Citotxicos para linfocitos T y/o B - En general de tipo IgG - Fijadores del complemento - Tcnicas de deteccin bien estandarizadas No anti-HLA - Aloanticuerpos o autoanticuerpos - Fijadores o no del complemento y en general no citxicos - Frente a diversas dianas celulares - No se detectan por los crossmatch habituales (basados en linfocitos) - Tcnicas de deteccin mal estandarizadas

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Anticuerpos no anti-HLA de importancia clnica en trasplante Antiendoteliales - Especficos (grupo heterogneo) - Frente al sistema endotelio-monoctico (EM) - Frente a antgenos MICA/MICB - Frente al receptor de tipo 1 de la angiotensina II - Isoaglutininas anti A o anti B (incompatibilidad ABO) Frente a otras especificidades/polimorfismos Citoqunas, molculas de adhesin, glutation-S-transferasa 1 (GSTT1), agrina (MBG), colgeno IV, vimentina, antgenos H-Y etc.

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Evolucin Se recibe informe del Servicio de Inmunologa, del Hospital Virgen del Roco de Sevilla (Dr. J.L.Caro Oleas), indicando la presencia de anticuerpos antiendotelio, determinados por tcnica de IFI sobre clulas endoteliales de cordn umbilical humano (HUVEC) Se estudi el genotipo glutatin-S-transferasa 1 (GSTT1), que result nulo (null/null). Anticuerpos antiendotelio

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El rechazo agudo precoz mediado por anticuerpos no HLA es infrecuente Anlisis sobre 433 TR. Periodo 2000-04. Basilea DSA-HLA negativa por citometra de flujo Incidencia de RA precoz con DSA-no HLA: 2.3% (n=10) Presentacin: 4 da (rango1-7) C4d positivo en el 43% 3 casos anti-MICA positivos Ningn caso de anticuerpos frente al receptor de la angiotensina En 7 casos los anticuerpos no pudieron ser identificados 2 de los 7 pacientes tratados, perdieron el injerto Amico O. Transplantation 2008; 85: 1557

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Anticuerpos frente a GSTT1 Antgenos GSTT1 se expresan en hgado, rin y eritrocitos Se comportan como un sistema menor de histocompatibilidad Pueden aparecer, a veces muy rpidamente, tras transfusiones y despus de un trasplante con un donante GSTT1 positivo a un receptor genotipo negativo En Espaa un 20% de la poblacin no expresa genotipo GSTT1 En trasplantados hepticos GSTT1 Don. positivo / Rec. negativo: - Un 50 % desarrollan anticuerpos frente a GSTT1 - El 80 % de ellos con severa disfuncin del injerto Aguilera I. Liver Transplant 2004; 10: 1166

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Tras el estudio de un grupo de 19 TR diagnosticados de rechazo humoral C4d + (agudo o crnico), un 80% presentaban anticuerpos frente HLA y/o MICA y/o GSST1 - 3 pacientes solo tenan anticuerpos frente a GSTT1 Pacientes C4d positivos: positividad a GSTT1: 31% Controles C4d negativos: positividad a GSTT1: 7% Enfermos HLA sensibilizados, GSTT1 negativos, que reciben un injerto GSTT1 positivo, pueden ser un subgrupo de riesgo de RMA Tienen algn papel los anti-GSTT1 en el TR? lvarez-Mrquez A. Transplantation 2009; 87: 94 Papel patognico aun por definir

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El rechazo mediado por anticuerpos no anti-HLA puede ocurrir sin activacin del complemento Sumitran S. Current Opinion Immunology 2008; 20: 607

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Evolucin Doce horas despus de la ciruga (da +13 posTx), en la Unidad de Reanimacin, present bradicardia, inestabilidad hemodinmica y PCR de la que sali tras 40 minutos de RCP. Elevacin de troponina I TAC craneal: infartos cerebral y troncular extensos EEG: sin respuesta a estmulos De acuerdo con la familia se suspenden medidas y es exitus el da +17 posTx Informe de la necropsia : IAM extenso, HVI severa, necrosis cortical del injerto, infarto cerebral masivo, PQHR.

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CASO CLNICO 4 Trasplante renal de donante vivo emparentado, ABO incompatible

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Datos clnicos Mujer de 59 aos. IRC por pielonefritis crnica en dilisis durante 5 aos HTA Anemia tratada con AEE Hiperparatiroidismo secundario Enfermedad diverticular de colon

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Datos inmunolgicos basales Receptora: Grupo 0. PRA 0% Donante (prima): grupo A Compatibilidad HLA: A3, B51, DR7 Prueba cruzada por CDC y Luminex: negativa Anticuerpos anti-HLA y DSA: negativos Titulo de isoaglutininas anti-A frente a clulas comerciales: 1/64 Titulo de anti-A de la donante: 1/32 Anticuerpos irregulares y test de Coombs: negativos

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Incompatibilidad menor: donantes grupo A2 (20% poblacin) Incompatibilidad mayor: en general donantes de grupos A1 y B Isoaglutininas: IgM > IgG > IgA Pacientes con ttulos de isoaglutininas > a 1/128 son ms difciles de desensibilizar, pero no tienen peor pronostico Grupo de alto riesgo: sensibilizados HLA con incompatibilidad ABO Se puede trasplantar con ttulos iguales o inferiores a 1/4 y prueba cruzada negativa La desensibilizacin ABO es posible en el 95% de los pacientes Trasplante renal ABO incompatible

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Protocolo de desensibiIizacin ABO Rituximab (da -30 pretrasplante) Inmunoadsorcin (IA) con columnas especficas, de inicio el da -7, hasta alcanzar un titulo de isoaglutininas < 1/4, con un mximo de 6 sesiones de IA Inmunosupresin: esteroides, tacrolimus y MMF (inicio da -7) Gammaglobulina (da -1) IA de protocolo postrasplante das +2, +5 y +8, con IA adicionales en caso de aumento de isoaglutininas y/o rechazo agudo humoral

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Evolucin Nefrectoma laparoscpica y trasplante (27-05-09) Titulo de isoaglutininas da del trasplante 1/1 Injerto con funcin inicial IA de protocolo da +2 y +5 posTX El da + 5 deterioro de funcin renal. Se reinician HD ECO normal. Doppler aumento de IR Titulo de isoaglutininas anti-A: 1/2 Biopsia renal da +5: - Infiltrado tubulointersticial (< 25%) - Mnima capilaritis - C4d en CPT: positivo

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Depositos de C4d Tras un trasplante ABO incompatible, el C4d en CPT suele ser positivo incluso en pacientes con funcin renal normal C4d

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Evolucin Tercera IA posTx +8. Titulo de anti-A estable en 1/2 Aumento de diuresis eficaz. Se suspenden HD Da +10 se transfunden 2 CH y el titulo de isoaglutininas asciende a 1/4 Da +12 se repite IA (4 posTx) Titulo de isoaglutininas IgG e IgM se estabiliza en 1/1 1/2 Alta el da +20 posTx: creatinina 1,5 mg/dl y proteinuria negativa Inmunosupresin: prednisona, tacrolimus y MMF Permanece estable 6 meses despus del Tx.

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CONCLUSIONES En una mayora de pacientes HLA sensibilizados y/o ABO incompatibles es posible el trasplante, aunque el procedimiento es laborioso y tiene un notable coste econmico En pacientes desensibilizados ABO y HLA, la incidencia de rechazo agudo es mayor, pero la supervivencia del injerto es similar a la del trasplante renal en general

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GRACIAS