tr de donante vivo incompatible tras desensibilización ... de donante vivo incompatible tras...

Ángel Alonso Hernández

Servicio de Nefrología

Hospital Universitario de A Coruña

TR de donante vivo incompatible tras desensibilización

XXIX Reunió de la Societat Catalana de Nefrología

Barcelona, 7 de juny de 2013

TR de donante vivo la mejor opción

? ?

?

? ? ?

Trasplantecompa.ble

Donaciónrenal

cruzada

TrasplanteABOi?

Trasplantedevivo

Trasplantetrasdesensibilización

HLA

Plasmaféresis

Inmunoadsorción

IgIV

Timoglobulina

Rituximab

Bortezomib

Eculizumab

Otras

Extraer anticuerpos Modular la respuesta

Desensibilización

Trasplante con niveles de anticuerpos por debajo de un punto de corte prefijado,

con el objetivo de minimizar el riesgo de rechazo mediado por anticuerpos

Trasplante inmunologicamente incompatible de donante vivo. A Coruña

•   Período mayo 2007-mayo 2013

•   TR de donante vivo: 111

- Compatibles → 80

- HLAi → 14 (inicio 30/05/2007)

- ABOi → 17 (inicio 20/04/2008)

El 28% de los trasplantes de vivo fueron realizados tras DS

Trasplante renal de donante vivo ABO incompatible (ABOi)

  Los anti-ABO son isoaglutininas de tipo IgG, IgM > IgA

  A nivel renal los antígenos ABO se expresan en el túbulo distal y

endotelio vascular y varían según el grupo sanguíneo: A1> B > A2

Trasplante renal ABOi

•   Idéntico: A / A …

•   Compatible: A / AB …

•   Incompatible: A / 0 …

Grupo Donante

Receptor A

Receptor B

Receptor AB

Receptor 0

A Si X Si X

B X Si Si X

AB X X Si X

0 Si Si Si Si

Esquemas básicos de acondicionamiento ABOi

  Japón: PF (doble filtración), IS estándar y RTX (abandonada

esplenectomía)

  USA: PF, IgIV-CMV (100 mg/kg) tras cada procedimiento.

IS: inducción (mono o policlonal) e IS habitual

- Si ABOi + HLAi añaden RTX

  Europa: IA específica (Glycosorb ABO) o no, RTX, IgIV

pretrasplante (500 mg/kg) e IS habitual

El RTX sin aféresis no reduce los títulos de anticuerpos

No estudios controlados comparativos de estos esquemas

100 9788

7565

58

20

40

60

80

100

0 años

1 año

5 años

10 añ

os

15 añ

os

20 añ

os

supe

rviv

enci

a in

jert

o

ABO cABO i

50

Periodo 1989-2011. Tokio

ABOi: 238

ABOc: 782

p=0.08

ATC Congress 2012. Abstract 730

•   Similar incidencia RaMA

•   Menos RcMA en ABOi

Montgomery R. Transplantation 2012; 93: 603

Supervivencia paciente Incidencia pérdida injerto (%)

P=0.2

P=0.001 (2ª semana)

Datos SRTR sobre 738 ABOi vs 77.455 ABOc (1995-2010)

P=0.058

Los pacientes ABOi tenían un mayor riesgo inmunológico (PRA, DSA)

Supervivencia del injerto FG por Cockroft-Gault

Genberg H. Transplantation 2008; 85; 1745 / * Biglarnia A. Transplantation 2012; 93: 87

0% RMA

Estocolmo

La IA específica interfiere con la activación del complemento*

  La incidencia → 0 y 20% (clínico+subclínico)

  Son precoces (sobre todo en el primer mes)

  Asociados a sensibilización HLA y/o titulos altos de

isoaglutininas en el momento del trasplante

  Suelen responder a aféresis e IgIV

  Tto. de formas refractarias → esplenectomía

  Irreversibles: raros

ABOI y rechazo agudo mediado por anticuerpos

Shin M. Journal of Transplantation 2011; ID 970421

Acondicionamiento ABOi. A Coruña

  Titulación de isoaglutininas mediante técnicas de hemaglutinación

  Excluimos a pacientes con títulos basales >1:512

  Objetivo: títulos de IgG e IgM ≤ 1:8, el día del trasplante

Los títulos deben de medirse por una técnica bien estandarizada,

precisa, sencilla, rápida y económica

0 +8

IA IA IA TR

-7

IA IA IA IA IA IA

Pd+MMF+Tc

Días

IA: 2-3 volúmenes plasmáticos, con columnas específicas Glycosorb ABO

IG IV: 500 mg/kg

Día -30: Rituximab 375 mg/m 2

Nº modificable

Protocolo de acondicionamiento ABOi (A Coruña 2008-2011)

Receptor Donante Grupo Don / Rec MM HLA

Títulos basales

Títulos al trasplante

Numero AF pre y pos Tx

Seguimiento Evolución Creatinina

(1) Mujer 59 años

Prima A1 / O 3

IgG 32 IgM 32

IgG 1 IgM 1

4 / 3 IAe

61 meses Viva 1.5 mg/dl

(2) Varón 32 años

Prima A1 / O 2

IgG 128 IgM 64

IgG 4 IgM 4

5 / 3 IAe

56 meses

Vivo 1.7 mg/dl

(3) Varón 29 años

Madre AB / B 3

IgG A-B 32 IgM A-B 32

IgG A-B 1 IgM A-B 1

5 / 3 IAe

39 meses

Vivo 1.4 mg/dl

(4) Varón 45 años

Padre B / A1 3

IgG 128 IgM 64

IgG 4 IgM 4

6 / 3 IAe

33 meses Vivo 1.2 mg/dl

(5) Varón 59 años

Esposa

B / 0 6

IgG 128 IgM 128

IgG 4 IgM 2

6 / 3 IAe


(6) Varón 48 años

Hermana AB /A 0

IgG 16 IgM 16

IgG 2 IgM 2

2 / 2 IAe


Resultados ABOi. A Coruña (1) Datos 31/05/2013

20/04/2008

Planteamiento a partir enero 2012…

  Individualizamos el empleo de PF y/o IA según títulos y tipo de

anticuerpos (ABO; HLA), tolerancia, factores de riesgo, coste …

  Aféresis postrasplante → solo por indicación clínica, por ejemplo

pacientes ABOi + HLAi; injerto sin función inicial o con deterioro

funcional en espera de resultado biopsia

  En evaluación: evitar IgIV; reducir / evitar RTX (pros y contras)

Flint S. Am J Transplant 2011; 11: 1006 / Montgomery R. Transplantation 2009; 87: 1246


Títulos basales

Títulos al trasplante



(7) Varón 59 años

Esposa A1 / O 5

IgG 16 IgM 8

IgG 1 IgM 1

2 / 0 PF


(8) Mujer 54 años

Esposo A1 / 0 5

IgG 128 IgM 128

IgG 2 IgM 1

4 / 0 PF

15 meses Viva 1 mg/dl

(9) Varón 59 años

Esposa A1 / 0 6

IgG 128 IgM 64

IgG 2 IgM 1

5 / 2 PF

FRA

12 mes Vivo 1.4 mg/dl

(10)Varón 62 años

Hermano A1 / 0 3

IgG 512 IgM 128

IgG 8 IgM 2

15 / 2 IAe 8 / 2 PF 7 / 0

12 mes Vivo 1.2 mg/dl

(11)Varón 42 años

Hermano B / 0 3

Ig G 16 IgM 8

IgG 1 IgM 1

4 / 2 PF

NPC

10 meses Vivo 1.7 mg

(12)Varón 63 años

Esposa A / 0 6

DSA pos

IgG 8 IgM 8

IgG 1 IgM 1

4 / 2 PF

DSA neg

9 meses Vivo 1.3 mg



Títulos iniciales

Títulos pre trasplante



(13) Varón 54 años

Hija adoptiva

A / O 6

IgG 512 IgM 256

IgG 8 IgM 2

11 / 0 PF 2 IAe 9 Alérgia

al plasma

6 meses Vivo 1.3

(14) Mujer 33 años

Esposo A / 0 6

IgG 512 IgM 512

IgG 8 IgM 2

11 / 0 IAe

6 meses Viva 1.1

(15) Varón 50 años

Esposo

AB / 0 6

IgG-A 64 IgM-A 64 IgG-B 128 IgM-B 128

IgG-A 8 IgM-A 2 IgG-B 8 IgM-B 2

7 / 0

PF

3 meses

Vivo

1.3

(16) Mujer

34 años

Hermano

A / 0 0

IgG 64 IgM 32

IgG 4 IgM 2

6 / 0 PF

1 mes Viva 1.1

(17) Mujer

56 años

Hermana

A / 0 5

IgG 256 IgM 128

IgG 16 IgM 2

14 / 0 IAe 5 PF 9

4 días Viva 1.1


Costes desensibilización ABOi

- Columnas Therasorb: 24.000 € (10 procesos)

- Columnas Glycosorb ABO: 2.900 € /unidad

- Plasmaféresis: 600 -1000 € /sesión

- IgIV + RTX: 3500-4000 €

Coste de la DS*: 12.000 - 36.000 €

- Hemodiálisis: 33.000 - 46.000 € /paciente/año (1)

- D. peritoneal: 23.000 (DPCA) - 32.900 (DPA) € /año (2)

•   Sin AF postrasplante 1. Parra E. Nefrología 2011; 31: 299

2. De Francisco AL. Nefrología 2011; 31: 241

Trasplantes ABOi. Conclusiones

  Con una selección adecuada es posible acondicionar a la mayoría de receptores ABO incompatibles

  La desensibilización es, en general, bastante predecible en ausencia de sensibilización HLA

  Los resultados actuales son similares a los obtenidos con donantes

ABO compatibles

  Aunque los costes son elevados se pueden reducir y todos los

estudios consideran que es un procedimiento coste-efectivo

Trasplante renal de donante vivo tras desensibilización HLA

KI 5.1 PRA at time of kidney transplant in adult recipients

Tasas de trasplantes según % PRA

Datos UNOS 2011

Tiempo de espera si PRA <10%: 4 años; si >10%: 8 años

Mortalidad >5% anual (>10% en mayores de 65 años)

Grupo D R

PRA ≥80% 100 parejas

PRA ≥80% 1000 parejas

0 → 0 3% 14%

A → 0 1% 2%

B → A 1% 8%

Modelo matemático

La donación renal cruzada es una mala elección para muchos pacientes hiperinmunizados

Segev D. JAMA 2005; 293: 1883

Tasas de TR: UNOS (2005-11) vs Cedars-Sinai LA No DS vs DS (RTX+IgIV)

Vo AA. Transplantation 2013; 95: 852

Montgomery RA. NEJM. 2011; 365: 318

Supervivencia del paciente

Todos de donante vivo

La DS permite una mejor supervivencia del paciente al compararla

con la de los pacientes que permanecen en diálisis o en lista

Baltimore

Una pregunta clave

¿A quien tenemos que desensibilizar?

Luminex

ELISA

Citometría

CDC Citometría

Técnicas de fase sólida

Técnicas basadas en células

Detección de aloanticuerpos anti-HLA

1969 2013

Mayor Sensibilidad

Menor Especificidad

La tecnología Luminex aporta la máxima sensibilidad y especificidad para detectar DSA

  Permite detectar la presencia de ac. anti-HLA y saber su clase y especificidad, incluyendo alelos

  El resultado se expresa como intensidad media de fluorescencia (MFI)

  La fuerza de la MFI depende de la concentración de anticuerpo y de su afinidad por el antígeno

  No está estandarizada por lo que cada centro debe de establecer sus puntos de corte

Tait B. Transplantation 2013; 95: 19

Técnicas de detección de anticuerpos anti-HLA y crossmatch

Cribado HLA pretrasplante

Prueba cruzada

Cribado HLA postrasplante

Comentario

CDC +++ +++ + / - Prevención RMA precoz

Citometría de flujo

+++ +++ + Prevención RMA precoz

ELISA específico

+++ - ++ Detectar anti-HLA

Luminex genérico +++ - + / -

Detectar anti-HLA

Luminex

single antigen

+++ -* +++ Especificar anti-HLA

(*Desarrollado Luminex-crossmatch. DSA; GEN-PROBE, Stanford, CT, USA)

Tait B. Transplantation 2013; 95: 19

¿La detección de DSA solo por fase sólida se asocia a un mayor riesgo de RMA o es irrelevante?

Alto riesgo

Luminex

¿Bajo riesgo?

Tx / Excluir / Sobretratar

ELISA

Citometría

CDC Citometría

Técnicas de fase sólida

Técnicas basadas en células

Gloor JM. Am J Transplant 2010; 10: 582

Libres de RMA según crossmatch basal

Libres de RMA según DSA basal

CDC negativa (n=70)

CDC positiva (n=52)

Citometría positiva (n=67)

No DSA (Luminex)

Nivel de MFI (HLA clase I+II)

Todos de donante vivo

RMA por anticuerpos según nivel de sensibilización

En pacientes con CDC y citometría negativas, la presencia de DSA es un factor de riesgo inmunológico

Riesgo de RMA Riesgo de fracaso del injerto

Mohan S. J Am Soc Nephrol 2012; 23: 2061

Revisión sistemática (55 artículos; 1119 pacientes)

Estratificación del riesgo inmunológico

Contraindicación Factor de riesgo

Riesgo de RMA con CDC -, CMF - y Luminex <2.000 es 1%

Rechazo Hiperagudo

Rechazo Humoral Rechazo celular

Bajo Riesgo

CDC Citometría Fase sólida

Desensibilizar / Modificar IS / Vigilar No trasplantar

Desensibilizar

Rechazo Hiperagudo

Rechazo Humoral Rechazo celular

Bajo Riesgo

Esquemas básicos de desensibilización HLA

  Protocolo del John Hopkins (Baltimore) basado en PF e Ig-CMV (100

mg/kg) posPF. Válido solo en trasplante de vivo.

  Protocolo del Cedars Sinai (Los Ángeles) basado en dosis altas de

IgIV (2 g/kg), sin aféresis. Válido en tx. de vivo y cadáver.

- Los protocolos actuales son variantes de los anteriores y combinan,

de forma diversa, RTX, timoglobulina y otras opciones.

- Añadir aféresis → mejores resultados y más predecibles

Montgomery R. Transplantation 2000; 70: 887 / Jordan S. JASN 2004; 15: 3556

  Pacientes con prueba cruzada + por CDC.

Para trasplantar → CDC, CMF y MFI negativas (<1000)

  Pacientes con CDC negativa, CMF +

Para trasplantar → citometría y MFI negativas

  Pacientes con CDC y citometría negativas y MFI >3000

Objetivo → reducir MFI

  Actualmente no consideramos la DS en pacientes con CDC+ y

MFI > a 10.000, sobre todo si son varios los DSA

Criterios para desensibilización. A Coruña

Se adopta una actitud conservadora al ser donantes vivos y estar

el programa en curva de aprendizaje

Protocolo de desensibiIización (A Coruña 2011-)

+8

IA IA IA TR

0

Basiliximab 20 mg x 2 /

Timoglobulina 1.5 mg/kg x 5

-10

IA AF IA IA IA IA

Pd + MMF+TAC

Días •   IA: 2.5 - 3 volúmenes, con columnas Therasorb

•   PF en pacientes con niveles bajos de sensibilización

•   Ig-CMV (Cytotect): 100 mg/kg post aféresis

Día - 30: Rituximab 375 mg/m 2

IA

Nº modificable

Paciente Nº Tx

Donante M M HLA

DSA por Luminex (MFI máxima)

CDC CITOM Pre/pos

Nº AF Pre/pos

TX

Sgto Meses

Situación

DSA

Clase I Pre IA

Clase I Final

Clase II Pre IA

Clase II Final

(1) Mujer

33 años

2º

Cuñado 4 13100 neg neg neg + /- + / -

6 / 3

PF 72 Creat 1.5

DSA neg

(2) Mujer

39 años

3º

Madre 3 neg neg 5500 neg + /- + / -

6 / 3

PF 58 Creat 1.6

DSA neg

(3) Mujer 22 años

3º

Padre 1 neg neg 1140 neg + / -

+ / -

5 / 3

IA

48 GTx 2º año

Creat 1.9

DSA neg

(4) Mujer 69 años

2º

Hermana 3 5420 neg neg neg + / - + / -

11 / 3

IA

48 Creat. 0.9

DSA neg

(5) Mujer 58 años

1º

Esposo 4 neg neg 3000 neg + / - + / -

5 / 1

IA

_ Sepsis Éxitus 10º día

TR de vivo tras desensibilización HLA. A Coruña (I)

Datos 31/05/ 2013 Inicio 30/05/2007

Paciente Nº Tx

Donante M M HLA


CDC CITOM Pre/pos

Nº AF Pre/pos

TX

Sgto Meses

Situación actual

Clase I Pre IA

Clase I Final

Clase II Pre IA

Clase II Final

(6) Mujer

36 años

1º

Esposo 5 neg neg 4280 neg + / -

+ / -

6 / 3

IA

44 Creat 1.0

DSA neg

(7) Varón 68 años

1º

Amigo 4 1760 neg neg neg + / - + / -

5 / 3

IA

40 RA 1A 7m

Creat 1.3

DSA neg

(8) Mujer

32 años

1º

Esposo

5 2.900 neg

5.300

neg

+ / -

+ / -

6 / 3

IA

29 Creat 1.6

DSA neg

(9) Varón

56 años

2º

Esposa

5 4.000 neg neg neg - / - + / -

5 / 3

IA

24 Creat 1.5

Exitus ACV

(10 ) Mujer

36 años

1º

Esposo

5 11.300 2.800 6.800

neg -  / -

+ / -

8 / 3

IA

23 Creat 1.1

DSA +

TR de vivo tras desensibilización HLA. A Coruña (II)

Datos 31/05/ 2013

Paciente Nº Tx

Donante

M M HLA


CDC CITOM Pre/pos

Nº AF Pre/pos

TX

Sgto Meses

Situación

DSA

Clase I Pre IA

Clase I Final

Clase II Pre IA

Clase II Final

(11) Mujer

54 años 2º

Hermano 3 4.800

neg 19.000 < 3.000 -  / - + / -

6 / 3

IA

12 Creat 1.3

DSA neg

(12) Mujer

60 años

1º

Hijo 3 5.800 neg 16.300 neg + / -

+ / -

5 / 3

IA

3 Pérdida

RMA

DSA + clase I y II

(13) Mujer

68 años

1º

Hermano 3 neg neg 9970 neg -  / - - / -

6 / 1

PF < 2 Creat

DSA neg

(14) Varón

34 años

1º

Madre 3 3000

neg

neg neg - / - + / -

6 /2

PF < 1 Creat

DSA neg

TR de vivo tras desensibilización HLA. A Coruña (III)

Datos 31/05/ 2013

10 pacientes (9 CDC y ELISA + y 1 solo DSA +++). Seguimiento (m): 19 meses

Morath C. Transplant Int 2012; 25: 506

Objetivo: CDC y ELISA (-) y MFI <1.000, alcanzado en 100%,

tras una media de 10 IA (5-23).

- Supervivencia: paciente: 100%; injerto: 90%.

- RMA: 30% (clínico y subclínico). Creatinina 1.6 mg/dl

IA no específica Therasorb o Globaffin

Resultados del TR de vivo tras DS

Revisión de 21 estudios publicados (2.000-2.010), todos unicéntricos y

retrospectivos, con un total de 725 pacientes, trasplantados tras DS,

con diferentes criterios de selección y tratamiento

- Seguimiento (mediana): 23 meses

- Incidencia de RMA: 28% (0-80%)

- Supervivencia del injerto: 86%

- Supervivencia del paciente: 95%

Marfo K. CJASN 2011; 6: 922

Los trasplantes tras DS, con grandes diferencias entre centros en criterios

de selección y pautas de DS, se asocian a un mayor riesgo de RMA

  La sensibilización HLA es un factor de riesgo modificable

  La DS es una opción que nos permite soluciones locales para

algunos receptores con donantes incompatibles

  Aporta unos resultados aceptables, dado el contexto, aunque

necesitamos más estudios con seguimientos a largo plazo

  Es un procedimiento complementario a la donación renal cruzada

En resumen

Hoy puedo creerme seguro de mi conocimiento y mañana obtener luz que me permita reconocer

el error. Porque nada es definitivo ante el continuo

avance de la historia y de la ciencia.

Maimónides

Córdoba 1135- Egipto 1204

Moltes gracies

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