mecanismos inmunolÓgicos de desensibilizaciÓn … · 1 dr. francisco moreno benÍtez clínica dr...
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Dr. FRANCISCO MORENO BENÍTEZClínica Dr Lobatón
Cádiz (España)
Diciembre 2004
MECANISMOS INMUNOLÓGICOS DE DESENSIBILIZACIÓN
MECANISMOS INMUNOLÓGICOS DE DESENSIBILIZACIÓN
CON INMUNOTERAPIACON INMUNOTERAPIA
MECANISMOS INMUNOLÓGICOS DE DESENSIBILIZACIÓN
MECANISMOS INMUNOLÓGICOS DE DESENSIBILIZACIÓN
CON INMUNOTERAPIACON INMUNOTERAPIA
1. BASES INMUNOLÓGICAS DE LA PRESENTACIÓN ANTIGÉNICA
1. BASES INMUNOLÓGICAS DE LA PRESENTACIÓN ANTIGÉNICA
¿ES IGUAL LA VÍA SUBCUTÁNEA QUE LA SUBLINGUAL?¿ES IGUAL LA VÍA SUBCUTÁNEA QUE LA SUBLINGUAL?
2. MECANISMOS RECONOCIDOS DE ACTUACIÓN DE LA INMUNOTERAPIA
2. MECANISMOS RECONOCIDOS DE ACTUACIÓN DE LA INMUNOTERAPIA
ALERGIA. ¿REACCIÓN TIPO I O DESORDEN DE TOLERANCIA?ALERGIA. ¿REACCIÓN TIPO I O DESORDEN DE TOLERANCIA?
3. SEGUNDA GENERACIÓN DE VACUNAS ALÉRGICAS3. SEGUNDA GENERACIÓN DE VACUNAS ALÉRGICAS
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BASES INMUNOLÓGICAS DE LA PRESENTACIÓN ANTIGÉNICABASES INMUNOLÓGICAS DE LA PRESENTACIÓN ANTIGÉNICA
CÉLULA PRESENTADORA DE ANTÍGENOS
CÉLULA DENDRÍTICA
BASES INMUNOLÓGICAS DE LA PRESENTACIÓN ANTIGÉNICABASES INMUNOLÓGICAS DE LA PRESENTACIÓN ANTIGÉNICA
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Modificado de JACI 2002;109(5):760
BASES INMUNOLÓGICAS DE LA PRESENTACIÓN ANTIGÉNICABASES INMUNOLÓGICAS DE LA PRESENTACIÓN ANTIGÉNICA
Modificado de JACI 2002;109(5):760
BASES INMUNOLÓGICAS DE LA PRESENTACIÓN ANTIGÉNICABASES INMUNOLÓGICAS DE LA PRESENTACIÓN ANTIGÉNICA
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BASES INMUNOLÓGICAS DE LA PRESENTACIÓN ANTIGÉNICABASES INMUNOLÓGICAS DE LA PRESENTACIÓN ANTIGÉNICA
BASES INMUNOLÓGICAS DE LA PRESENTACIÓN ANTIGÉNICABASES INMUNOLÓGICAS DE LA PRESENTACIÓN ANTIGÉNICA
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BASES INMUNOLÓGICAS DE LA PRESENTACIÓN ANTIGÉNICABASES INMUNOLÓGICAS DE LA PRESENTACIÓN ANTIGÉNICA
MECANISMOS RECONOCIDOS DE ACTUACIÓN DE LA INMUNOTERAPIAMECANISMOS RECONOCIDOS DE ACTUACIÓN DE LA INMUNOTERAPIA
CPALinfocito B
Linfocito T
6
IL 2
IL 12
IL 4
Th1
Th2
MECANISMOS RECONOCIDOS DE ACTUACIÓN DE LA INMUNOTERAPIAMECANISMOS RECONOCIDOS DE ACTUACIÓN DE LA INMUNOTERAPIA
CPA
LT CD4+
virgen
LT activado
Factores de transcripción: T-bet, STAT-4
Factores de transcripción: GATA-3, STAT-6
Síntesis de IL 2 y INFγ
Síntesis de IL 4, IL 5, IL 6 e IL 13
IL 2
IL 12
IL 4
Th1
Th2
MECANISMOS RECONOCIDOS DE ACTUACIÓN DE LA INMUNOTERAPIAMECANISMOS RECONOCIDOS DE ACTUACIÓN DE LA INMUNOTERAPIA
CPA
LT CD4+
virgen
LT activado
Síntesis de IL 2 y INFγ
Síntesis de IL 4, IL 5, IL 6 e IL 13
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IL 2
IL 12
IL 4
Th1
Th2
MECANISMOS RECONOCIDOS DE ACTUACIÓN DE LA INMUNOTERAPIAMECANISMOS RECONOCIDOS DE ACTUACIÓN DE LA INMUNOTERAPIA
CPA
LT CD4+
virgen
LT activado
Factores de transcripción: T-bet, STAT-4
Factores de transcripción: GATA-3, STAT-6
Síntesis de IL 2 y INFγ
Síntesis de IL 4, IL 5, IL 6 e IL 13
IL 10
LT reg
IL 2
IL 12
IL 4
Th1
Th2
MECANISMOS RECONOCIDOS DE ACTUACIÓN DE LA INMUNOTERAPIAMECANISMOS RECONOCIDOS DE ACTUACIÓN DE LA INMUNOTERAPIA
CPA
LT CD4+
virgen
LT activado
Síntesis de IL 2 y INFγ
Síntesis de IL 4, IL 5, IL 6 e IL 13
IL 10
LT reg CD4+CD25+
Th3
TGFβ
TNK
IL 10
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MECANISMOS RECONOCIDOS DE ACTUACIÓN DE LA INMUNOTERAPIAMECANISMOS RECONOCIDOS DE ACTUACIÓN DE LA INMUNOTERAPIA
CD4+CD25+
Th3
TGFβ
TNK
IL 10
En su forma natural producen grandes cantidades de citocinas. Regulan el desarrollo de enfermedades autoinmunes y parece exacerbar el desarrollo de asma en modelos animales.
IL4, IL13, gamma-IFN, TCR con repertorio restringido
NKT
Aparecen de forma natural como células reguladoras y están involucradas en la prevención de enfermedades autoinmunes. Estas CD25+ han demostrado inhibir la respuesta Th2 pero no la HRB.
IL 10, TGF-betaCD25+
Se desarrollan durante el cultivo con DCs produciendo IL 10 e interviene posiblemente en la tolerancia inmune del aparato respiratorio. TR ha demostrado inhibir el desarrollo de HRB.
IL 10TR
Se desarrollan en presencia de IL 10 y producen esta misma citocina. Las TR1 han demostrado inhibir la creación de colitis experimental y la respuesta Th2.
IL 10TR1
Se presenta durante el desarrollo de la tolerancia oral.TGF-betaTh3
Respuesta humoral alérgica y frente a parásitos. Inhibe la diferenciación hacia Th1. Aumenta en asmáticos (alérgicos o no) y en sujetos sanos provocados por alergenos.
IL 4, IL 5, IL9, IL13, CCL-2, CCL-5.
Th2
Inhibe desarrollo de Th2, pero no la función de la célula Th2 madura efectora.
INF-gamma, IL 2, CSF-MTh1
ComentariosCitocinas producidasCélula reguladora
MECANISMOS RECONOCIDOS DE ACTUACIÓN DE LA INMUNOTERAPIAMECANISMOS RECONOCIDOS DE ACTUACIÓN DE LA INMUNOTERAPIA
CD4+CD25+
Th3
TGFβ
TNK
IL 10
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MECANISMOS RECONOCIDOS DE ACTUACIÓN DE LA INMUNOTERAPIAMECANISMOS RECONOCIDOS DE ACTUACIÓN DE LA INMUNOTERAPIA
MECANISMOS RECONOCIDOS DE ACTUACIÓN DE LA INMUNOTERAPIAMECANISMOS RECONOCIDOS DE ACTUACIÓN DE LA INMUNOTERAPIA
10
884,85
230,23
688,17
0,00
200,00
400,00
600,00
800,00
1000,00
1200,00
1400,00
CONTROL PRE SIT POST SIT
IL-1
0 (p
g/m
l)
Spontaneous IL-10 (pg/ml) production by PBMC cultures of house mit allergic patients (n=13), before and one month after SIT, and a group of healthy controls (n=6). Il-10 production was disminished in alergic patiensbefore treatment respect the control group and reached healthy controls’ level after SIT. Results shown are mean ± standard error. Wilcoxon paired test was used for comparisons before and after SIT in patients, and unpaired medium comparison test using G-Stat analysis program was used to compare means with the control group. No differences were seen among control group and post SIT group.
P<0,001 P<0,01
MECANISMOS RECONOCIDOS DE ACTUACIÓN DE LA INMUNOTERAPIAMECANISMOS RECONOCIDOS DE ACTUACIÓN DE LA INMUNOTERAPIA
-1000
0
1000
2000
3000
4000
5000
2 4 6 8
sit
IL-1
0
Increased IL-10 production by cultured PBMC after SIT is correlated with the dose administrated, as seen in the figure. (Pearson’s =0.638, p<0.01)
∆IL
10
∆SCIT µg/ml
MECANISMOS RECONOCIDOS DE ACTUACIÓN DE LA INMUNOTERAPIAMECANISMOS RECONOCIDOS DE ACTUACIÓN DE LA INMUNOTERAPIA
11
0
200
400
600
800
1000
1200
1400
BASAL M-P TT
IL_1
0 (p
g/m
l)
Pre-SCIT Post-SCIT
Spontaneous IL-10 (pg/ml) production by PBMC cultures of house mit allergic patients in unstimulated culture (basal production), stimulated with 6-Metilprednisona (M-P) and stimulated with tetanus toxoid (TT), before and one month after SCIT. Before treatment, stimulated cultures significatively increased IL-10 production compared with unstimulatedones (p<0.05, paired mean comparison test with G-stat analysis program). IL-10 production was significatively higher after SCIT in unstimulated cultures (as shown in fig.1), but no significative change was found in both TT and M-P stimulated cultures after SCIT. The results shown are mean ± standard error.
MECANISMOS RECONOCIDOS DE ACTUACIÓN DE LA INMUNOTERAPIAMECANISMOS RECONOCIDOS DE ACTUACIÓN DE LA INMUNOTERAPIA
688
420
908
0100200300400500600700800900
1000
Sanos Pre ttº Post ttº
Producción de IL 10
pg/m
l
ITSL . Producción media en 18 días
MECANISMOS RECONOCIDOS DE ACTUACIÓN DE LA INMUNOTERAPIAMECANISMOS RECONOCIDOS DE ACTUACIÓN DE LA INMUNOTERAPIA
12
-800
-300
200
700
1.200
1.700
2.200
0 2 4 6 8 10 12 14
ITSL. Relación dosis acumulada – producción IL10
Dosis acumulada expresada en µg/ml
∆IL
10
MECANISMOS RECONOCIDOS DE ACTUACIÓN DE LA INMUNOTERAPIAMECANISMOS RECONOCIDOS DE ACTUACIÓN DE LA INMUNOTERAPIA
SEGUNDA GENERACIÓN DE VACUNAS ALÉRGICASSEGUNDA GENERACIÓN DE VACUNAS ALÉRGICAS
Inducción alergeno-específica de LT regInducción alergeno-específica de LT reg
Alergenos recombinantes con o sin adjuvantesAlergenos recombinantes con o sin adjuvantes
Vía sublingual:
•Tolerancia oral
•Eficacia SLIT comparable a SCIT
•Excelente perfil de seguridad
Vía sublingual:
•Tolerancia oral
•Eficacia SLIT comparable a SCIT
•Excelente perfil de seguridad
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SEGUNDA GENERACIÓN DE VACUNAS ALÉRGICASSEGUNDA GENERACIÓN DE VACUNAS ALÉRGICAS
FHA (filamentos de hemoglobulinas) de B. pertussis
Proteinas purificadas derivadas de M. tuberculosis o M vaccae
LPS
Lactobacillus
Activación a través de ICOS, etc.
A través de Células Dendríticas de la mucosa oral.
FHA (filamentos de hemoglobulinas) de B. pertussis
Proteinas purificadas derivadas de M. tuberculosis o M vaccae
LPS
Lactobacillus
Activación a través de ICOS, etc.
A través de Células Dendríticas de la mucosa oral.
Inducción alergeno-específica de LT regInducción alergeno-específica de LT reg
SEGUNDA GENERACIÓN DE VACUNAS ALÉRGICASSEGUNDA GENERACIÓN DE VACUNAS ALÉRGICAS
Productos mejor caracterizados = fácil estandarización
Identificación imunológicaespecífica = correlación con eficacia clínica
Identificación imunológicaespecífica = correlación con seguridad
Der p1, Der p2, Der p5, Der p7Bet v1, Bet v2
Dac g1, Dac g2, Dac g5Ole e1, ole e6, ole e7
Par j1, Par j2Amb a1
Art v1, Art v2
Alergenos recombinantes con o sin adjuvantesAlergenos recombinantes con o sin adjuvantes
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SEGUNDA GENERACIÓN DE VACUNAS ALÉRGICASSEGUNDA GENERACIÓN DE VACUNAS ALÉRGICAS
Sales minerales: (fosfato de aluminio, hidróxido de aluminio, tirosina)
Emulsiones: MF59, AS02, QS21, IFA, Montanide (ISA51, ISA720)
Productos bacterianos: monofosforil lípido A, Detox, RC529, OM174, holotoxinas (CT, PT, LT), oligo CpGs.
Imunoadjuvantes: IL2, IL12, GM-CSF, B7-1, anti-CD40, anti-CTLA4
Formulación particulada: liposomas, virosomas, ISCOMS, PLGA
Proteinas recombinantes o purificadas son pobremente inmunogénicas en humanos
Alergenos recombinantes con o sin adjuvantesAlergenos recombinantes con o sin adjuvantes
SEGUNDA GENERACIÓN DE VACUNAS ALÉRGICASSEGUNDA GENERACIÓN DE VACUNAS ALÉRGICAS
Adjuvantes / recombinantesinducen LT reg
Adjuvantes / recombinantesinducen LT reg
Ambas vías (sublingual y subcutaneas) son eficaces
Ambas vías (sublingual y subcutaneas) son eficaces
Conocer mejor la dosis
Conocer mejor la dosis
☺Monitorizar la respuesta inmune. ☺ Buenos y malos respondedores
☺Monitorizar la respuesta inmune. ☺ Buenos y malos respondedores