nuevas perspectivas de tratamiento con el fumarato de fesoterodina en pacientes con vejiga...
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Actas Urol Esp. 2013;37(2):83---91
Actas Urológicas Españolas
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ARTÍCULO ORIGINAL
Nuevas perspectivas de tratamiento con el fumaratode fesoterodina en pacientes con vejiga hiperactiva
R. García-Baqueroa,∗, B. Madurgaa, M.V. Garcíab, M.A. Fernándezb, J.M. Rosetya
y J.L. Álvarez-Ossorioa
a Unidad de Urología Funcional, Unidad de Gestión Clínica de Urología, Hospital Universitario Puerta del Mar, Cádiz, Espanab Servicio de Medicina Preventiva, Hospital Universitario Puerta del Mar, Cádiz, Espana
Recibido el 8 de enero de 2012; aceptado el 11 de mayo de 2012Disponible en Internet el 29 de enero de 2013
PALABRAS CLAVEFesoterodina;Intolerancia;Vejiga hiperactiva
ResumenObjetivos: Valorar el efecto del empleo del fumarato de fesoterodina como rescate ante untratamiento previo fallido con anticolinérgicos en pacientes con vejiga hiperactiva, por faltade efectividad terapéutica o por intolerancia a los efectos secundarios.Material y métodos: Revisión retrospectiva de 158 pacientes afectos de vejiga hiperactiva quese distribuyeron en 2 grupos, uno donde el fumarato de fesoterodina se empleó como rescateante una inefectividad del anticolinérgico previo (n = 56) y otro donde se empleó ante unaintolerancia manifiesta al mismo (n = 102).Resultados: En el grupo en el que se empleó como rescate a una inefectividad, se apreció unamejoría en los componentes de urgencia miccional (p = 0,001), vaciado insuficiente (p = 0,001)eincontinencia de esfuerzo (p = 0,009), y en el número de compresas/día (p < 0,001). En elgrupo en el que se empleó como fármaco de segunda línea ante efectos secundarios a otrosanticolinérgicos se apreció una reducción en la incidencia de sequedad de boca (p < 0,001) y deestrenimiento (p = 0,015), además de una mejora clínica significativa.Conclusiones: El fumarato de fesoterodina es una alternativa de tratamiento válida si los resul-tados con otros anticolinérgicos previamente no han sido satisfactorios, bien sea por falta deefecto terapéutico esperado, bien por intolerancia a los efectos secundarios, sobre todo cuandoel tratamiento se plantea prolongado.© 2012 AEU. Publicado por Elsevier España, S.L. Todos los derechos reservados.
KEYWORDS New Perspectives of Treatment With Fesoterodine Fumarate in Patients
Fesoterodine;Intolerance;Overactive bladderWith Overactive Bladder
AbstractObjective: Evaluate the effect of the treatment with fesoterodine fumarate in patients withoveractive bladder, as an alternative in case of failure of the usual anticholinergic treatment,due to either lack of therapeutic efficacy or due to intolerance to side effects.
∗ Autor para correspondencia.Correo electrónico: [email protected] (R. García-Baquero).
0210-4806/$ – see front matter © 2012 AEU. Publicado por Elsevier España, S.L. Todos los derechos reservados.http://dx.doi.org/10.1016/j.acuro.2012.05.008
84 R. García-Baquero et al
Material and method: A retrospective review of 158 patients with overactive bladder wascarried out. The patients were divided into two groups; the first group; 56 patients wherethe anticholinergic treatment showed to be ineffective, and the second group; 102 patientswho presented intolerance to anticholinergic side effects.Results: For the first group where fesoterodine fumarate was used to improve effectiveness ofthe anticholinergics, improvement in the components of urinary urgency (p = 0.001), insufficientemptying (p = 0.001), incontinence (p = 0.009), and in the number of pads/day (p < 0.001) wasdetected. As to the second group where fesoterodine fumarate was used as an alternative toanticholinergics to avoid side effects, a high reduction in the incidence of dry mouth (p < 0.001)and constipation (p = 0.015) was seen, as well as a significant clinical improvement.Conclusion: Fesoterodine fumarate is an optimal treatment option when the clinical responseto anticholinergics has not been satisfactory, either by the lack of therapeutic action or byintolerance to side effects, and especially when the treatment is expected to be long.© 2012 AEU. Published by Elsevier España, S.L. All rights reserved.
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ntroducción
a vejiga hiperactiva se define por un cuadro clínico consti-uido por sintomatología de urgencia miccional, con o sinncontinencia de urgencia, y normalmente asociada a unumento de la frecuencia miccional diurna y nocturia1. Elíndrome de vejiga hiperactiva es una entidad con una ele-ada incidencia en nuestro medio. Se estima que afecta al1,5% de la población adulta mayor de 40 anos y a aproxi-adamente el 30% de las personas mayores de 75 anos2. Su
ncidencia por sí sola justifica su importancia, más si cabe sienemos en cuenta que únicamente el 28,4% de los sujetoson síntomas urinarios compatibles con vejiga hiperactiva seiagnostican3. Además, es una enfermedad que afecta nega-ivamente la calidad de vida, ya que el 53% de los pacientesfectos refieren que sus síntomas son realmente molestos4.
El éxito del tratamiento de los síntomas de hiperactividadesical depende fundamentalmente de la persistencia con laue se sigue la medicación prescrita, es decir, en la eficaciaue aporta el fármaco y en la tolerabilidad que ofrece5.n este sentido, los anticolinérgicos constituyen la primeraínea de tratamiento de la vejiga hiperactiva6.
Hemos apreciado que en la práctica clínica habitual esrecuente la ineficacia y, aún más, la intolerancia a este tipoe fármacos. Esto dificulta en gran medida la adherencial tratamiento por parte de los pacientes, implicando unamposibilidad en el control de la sintomatología urinaria.
Dentro de este contexto el fumarato de fesoterodina esl último fármaco antimuscarínico lanzado al mercado. Suran ventaja es que actúa como un profármaco7. Tras ladministración vía oral del fármaco este se hidroliza rápida
completamente por esterasas no específicas plasmáticas,ando lugar a su metabolito activo, la 5-hidroxi-metil-olterodina, metabolito activo común al de la tolterodina.or tanto, es un fármaco que para su activación no requieree primer paso hepático8. Pese a este hecho, requiere den correcto metabolismo hepático, ya que su inactivaciónepende las isoenzimas hepáticas CYP3A4 y CYP2D67.
El metabolito activo, la 5-hidroxi-metil-tolterodina,ctúa como un inhibidor potente pero no selectivoe receptores muscarínicos, ya que bloquea los 5 subtipos deeceptores presentes en el organismo. Su farmacocinética
m1fy
s proporcional a la dosis y, al igual que sus homónimos,u eficacia y sus efectos secundarios se consideran dosis-ependientes, pero a diferencia de la tolterodina presentana menor variabilidad de concentración9.
Si bien se ha demostrado que el fumarato de feso-erodina puede llegar a ser tan eficaz en el control deíntomas de vejiga hiperactiva como el resto de los antico-inérgicos de los considerados uroselectivos anteriormentempleados. Su eficacia frente a placebo se ha valoradoediante 2 estudios fase iii, aleatorizados, a doble ciego,
ontrolados con placebo10---12. Por otra parte, la eficacia de laesoterodina 8 mg también se ha demostrado superior frente
la de la tolterodina 4 mg y a la del placebo en la mayoríae los aspectos que abarcan la vejiga hiperactiva medianteos resultados de 2 ensayos clínicos, aleatorizados, a dobleiego, controlados con placebo13,14.
Los estudios hasta la fecha apoyan el inicio del tra-amiento a dosis escalonada iniciada desde 4 mg, aunques cierto que en un alto porcentaje (> 50%) de pacientess necesario duplicar la dosis a 8 mg, siendo esta la queealmente aporta una eficacia por lo menos similar a losnticolinérgicos de uso habitual15.
Partiendo de esta base no solo consideramos la fesotero-ina como un fármaco competitivo como primera línea deratamiento, sino que nos planteamos el posible empleo delismo como tratamiento de rescate ante un terapia anti-
olinérgica previa no efectiva, bien por falta de respuestaerapéutica y mal control de la sintomatología, bien porntolerancia a los efectos secundarios generados.
aterial y métodos
emos realizado una revisión retrospectiva de pacientes quean iniciado tratamiento con fumarato de fesoterodina 8 mgada 24 horas como rescate a un tratamiento con un anti-olinérgico previo, en un periodo de 18 meses en nuestraoblación de referencia. Se incluyeron pacientes con sinto-
atología compatible con vejiga hiperactiva, mayores de8 anos, con clínica durante al menos 3 meses, con unarecuencia miccional diurna de al menos 8 episodios al día
con 3 episodios de urgencia al día como mínimo, con o
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Nuevas perspectivas de tratamiento con el fumarato de feso
sin incontinencia urinaria de urgencia o de esfuerzo, pre-vio a cualquier tratamiento instaurado. Sobre esta revisiónhemos analizado las características clínicas iniciales, la res-puesta al tratamiento, los efectos secundarios y la actitudterapéutica tras la administración del fármaco.
La respuesta terapéutica se evaluó en función delcuestionario OAB-Q SF. Este se desglosó en 4 ítems queconsideramos básicos en cuanto a la clínica del paciente,con el fin de analizar más específicamente los cambios enla sintomatología. Estos fueron el componente de urgenciamiccional-incontinencia urinaria de urgencia, la sensaciónde vaciado insuficiente tras la micción, el componente deincontinencia urinaria de esfuerzo, ya que un elevado por-centaje de estos pacientes sufrían una incontinencia de tipomixto, y la presencia de disuria o dolor tras la micción. Lavaloración de la urgencia miccional y de la incontinenciaurinaria de urgencia se fusionaron en un mismo concepto,ya que la gran mayoría de las veces, en la anamnesis habi-tual, nos resultó especialmente difícil diferenciar entre unasensación intensa de urgencia y escapes urinarios prece-didos de episodios de urgencia en pacientes con síndromede vejiga hiperactiva, fundamentalmente debido a la nota-ble intensidad de los síntomas ante los cuales los pacienteshabían sido derivados a nuestro Servicio. Cada uno de estos4 ítems se evaluó con una puntuación de 0, 1 o 2 según latemporalidad de presentación---- 0: nunca, 1: episodios ais-lados a lo largo de la semana, 2: episodios frecuentes a lolargo de la semana----. A su vez se analizaron otros pará-metros clínicos como el número de micciones diurnas, elnúmero de episodios de nocturia y el número de compresasal día empleadas. Del mismo modo, el resultado terapéu-tico de los 3 meses de tratamiento se constató de maneraglobal con la media de la puntuación total de los cuestio-narios OAB-Q SF (versión OAB V8) y Calidad de Vida: 1-5(QL).
Tras un periodo de lavado del fármaco previo mínimo de10 días el fumarato de fesoterodina se administró durante3 meses a dosis de 8 mg vía oral cada 24 horas, tiempo consi-derado suficiente para alcanzar el efecto terapéutico pleno.
Se realizó un análisis descriptivo de variables cuantitati-vas mediante media, desviación típica y rango, y frecuenciay porcentaje para las variables cualitativas.
Se crearon 2 grupos homogéneos de pacientes en cuantoa características físicas y antecedentes personales. En unode ellos se empleó el fumarato de fesoterodina como rescateante la inefectividad de un anticolinérgico previo, y en otrocomo rescate ante la intolerancia. Por tanto, las caracterís-ticas clínicas iniciales fueron distintas entre ambos grupos,ya que estos se consideran dos cohortes de un grupo generalde pacientes. La asignación de cada paciente a cada grupodependió de la respuesta inicial al tratamiento previo, mani-festándose de manera desfavorable bien por inefectividadbien por intolerancia al fármaco prescrito.
Se comprobó la normalidad de la distribución delas variables cuantitativas estudiadas mediante el testde Kolmogorov-Smirnov y posteriormente se examinó elcambio de variables relacionadas con la respuesta terapéu-tica: cualitativas (urgencia miccional, vaciado insuficiente,
incontinencia urinaria de esfuerzo, dolor/disuria y efectossecundarios) mediante análisis antes-después con la pruebade McNemar y de variables cuantitativas clínicas (númerode micciones diurnas, número de episodios de nocturia ycdty
dina en pacientes con vejiga hiperactiva 85
úmero de compresas/día) mediante el T-test de muestrasareadas.
El nivel de significación previamente establecido fue del5% (p < 0,05). Se utilizó el programa SPSS v.15.0.
Este estudio cuenta con la aprobación del Comité detica del Hospital Puerta del Mar, de Cádiz, decidiéndosen el mismo la no necesidad de su evaluación por la Agenciaspanola del Medicamento.
esultados
aracterísticas de la población a estudio
l número total de pacientes que recibieron el fumarato deesoterodina como tratamiento de rescate fue de 158. Elrupo A lo formaron 56 pacientes (35,44%), donde se empleól fumarato de fesoterodina como rescate ante una inefi-acia de un anticolinérgico previo, y 102 (64,56%) fueronncluidos en el grupo B, donde se empleó ante una intole-ancia.
Todos los pacientes eran mujeres valoradas en la con-ulta de Urología Funcional Femenina y Urodinámica deuestro hospital. El índice de masa corporal medio fue de0,36 kg/m2, lo cual indicaba una población con sobrepesoonsiderable, lindante con una obesidad moderada. La edadedia de estas pacientes fue de 64,66 anos, con una mediae evolución de su sintomatología de 7,89 anos.
En cuanto a los antecedentes quirúrgicos 34 pacien-es (21,59%) habían sido intervenidas de histerectomía y1 (13,29%) de cirugía correctora de incontinencia urinariae esfuerzo. A la exploración física 37 pacientes (23,42%)sociaba la presencia de un cistocele o prolapso anterior y
(5,69%) un rectocele o prolapso posterior.Todas las pacientes fueron evaluadas mediante estudio
rodinámico previo al tratamiento, demostrándose en todosos casos una hiperactividad del detrusor, que asoció en8 pacientes (49,36%) una descoordinación o micción nooordinada, reflejo en la mayoría de las veces de una disi-ergia vesicoesfinteriana.
Como diagnóstico definitivo el más frecuente fue ele incontinencia urinaria mixta en 69 pacientes (43,67%),eguido del de incontinencia urinaria de urgencia en5 pacientes (41,14%) y del de síndrome de urgencia-recuencia en 24 de estas (15,19%). Todas las característicase la población diana se encuentran resumidas en la tabla 1.
rupo A. Fumarato de fesoterodina de rescate pornefectividad de un anticolinérgico previo (n = 56)
l anticolinérgico previo más frecuentemente empleado fuea solifenacina a dosis plena de 10 mg cada 24 horas en9 pacientes (51,78%). También se empleó la solifenacina a
mg cada 24 horas en 11 pacientes (19,64%) y la tolterodina mg cada 24 horas en 16 pacientes (28,57%).
Analizando los resultados sobre la clínica de las pacientesncontramos una mejoría estadísticamente significativa en
uanto al componente de urgencia miccional en el subgrupoe puntuación 0, pasando de ninguna paciente a 7 pacien-es sin ningún episodio de urgencia (12,5%) (p = 0,001),en el subgrupo 2 pasando de 39 pacientes (69,64%) a
86 R. García-Baquero et al
0%
30,36%
70%
12,5%
42,5%
12,5%
0%
20%
40%
60%
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100%
Tras AC previo Fesoterodina 8mg 3 meses
Urgencia / incontinencia urinaria de urgencia
2
1
0
87,5%
7,14%
5,36%
100%
0%0%
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100%
Tras AC previo Fesoterodina 8mg 3 meses
Vaciado insuficiente
2
1
0
75%
12,5%12,5%
89,29%
5,36%5,36%
0%
20%
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60%
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100%
Tras AC previo Fesoterodina 8mg 3 meses
Incontinencia urinaria de esfuerzo
2
1
0
96,43%
3,57%
0%
100%
0%
0%
0%
20%
40%
60%
80%
100%
Tras AC previo Fesoterodina 8mg 3 meses
Dolor / disuria
2
1
0
F otero† sodio
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dnacaauLtctO
igura 1 Sintomatología urinaria del grupo A. fumarato de fes p < 0,02; �p < 0,001; 2: episodios semanales frecuentes; 1: epi
pacientes (12,5%) con frecuentes episodios de urgenciap < 0,001). De la misma manera se apreció una respuestaavorable en cuanto a la sensación de vaciado insuficienten los grupos 0 (sin episodios), de 49 (87,5%) a 56 pacien-es (100%) (p = 0,001) y 1 (aislados episodios), de 4 (7,14%)
ninguna paciente (0%) (p = 0,014). Igualmente se observón llamativo efecto en cuanto al componente de esfuerzoe aquellas pacientes con diagnóstico de incontinencia uri-aria mixta en el grupo 0 (sin episodios), inicialmenteon 42 pacientes (75%), pasando a 50 pacientes (89,29%)p = 0,009). No se encontraron diferencias estadísticamenteignificativas en cuanto al dolor tras la micción o disuria.
e la misma manera, tampoco se apreciaron diferenciasn cuanto al número de micciones diurnas y al númeroe episodios de nocturia, y tan solo se encontró unaTabla 1 Características de la población a estudio
N.◦ pacientes (%)
N 158Grupo A/ineficacia a AC previo 56 (35,44%)Grupo B/intolerancia a AC previo 102 (64,56%)
Índice de masa corporal (IMC) 30,36 kg/m2
Edad 64,66 anosEvolución clínica 7,89 anos
Antecedentes quirúrgicosHisterectomía 34 (21,59%)Cirugía correctora de incontinencia 21 (13,29%)
Cistocele 37 (23,42%)Rectocele 9 (5,69%)
Estudio urodinámicoHiperactividad de detrusor 158 (100%)Descoordinación miccional 78 (49,36%)
Diagnóstico definitivoIncontinencia urinaria mixta 69 (43,67%)Incontinencia urinaria de urgencia 65 (41,14%)Síndrome de urgencia-frecuencia 24 (15,19%)
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dina de rescate por inefectividad de un anticolinérgico previo.s semanales ocasionales; 0: sin episodios.
iferencia estadísticamente significativa en cuanto alúmero de compresas empleadas al día, pasándose de 1,63
0,55 compresas/día tras el tratamiento con el nuevo anti-olinérgico (p < 0,001). En vista a los resultados podemosfirmar que fundamentalmente la mejoría alcanzada afecta
la sintomatología de urgencia-incontinencia urinaria dergencia y a la sensación de vaciado insuficiente o tenesmo.os resultados terapéuticos se ven expresados según la sin-omatología urinaria en la figura 1, y según los parámetroslínicos en la figura 2. Los resultados en cuanto a la pun-uación total en los cuestionarios fueron excelentes. En elAB-Q SF se apreció una mejora de 27,39 a 8,71 puntos trasl tratamiento con fesoterodina (p < 0,001) y en el QL de 3,57
2,01 puntos (p = 0,037), datos que aúnan los resultadosnteriormente detallados (fig. 3).
En cuanto a la tolerabilidad manifestada se apreció unaparición de efectos secundarios previamente ausentes enste grupo de pacientes. Los más frecuentes fueron la
7,53 7,55
1,731,63 1,63
0,55
0
1
2
3
4
5
6
7
8
MiccionesDiurnas
Nocturia Compresas/ día
Parámetros clínicos
Tras AC previo Fesoterodina 8mg 3 meses
igura 2 Parámetros clínicos del grupo A. Fumarato de feso-erodina de rescate por inefectividad de un anticolinérgicorevio.p < 0,001.
Nuevas perspectivas de tratamiento con el fumarato de fesoterodina en pacientes con vejiga hiperactiva 87
27,39
3,578,71
2,01*
05
10152025303540
Tras AC previo Fesoterodina 8mg 3meses
OAB-QSF/ QL
OAB-Q QL
Figura 3 Cuestionarios OAB-QL SF en el grupo A. Fumarato defesoterodina de rescate por inefectividad de un anticolinérgico
Actitud terapeútica tras 3 meses de TTO
48,21 %
17,86%
10,71 %
10,71%
12,5% Mismo TTO
Cambio otro anticolinérgico
Estrógenos locales
Ácido hialurónico instilado
Tox. botulínica inyectada
Figura 5 Actitud terapéutica tras 3 meses de tratamiento ened
aic6
Gi
El(trd14
sdeai(2
previo.*p < 0,05; �p < 0,001.
sequedad de boca en 7 pacientes (12,50%) y los episodiosde retención aguda de orina en 3 (5,38%). La sequedadde boca resultó leve y no existió la necesidad de reti-rada del tratamiento. Los episodios de retención conllevaroncateterismo vesical y la suspensión del tratamiento. No seapreciaron otros efectos secundarios esperables, tales comoestrenimiento o cefalea en ninguna de los pacientes (fig. 4).
La tasa de abandono del tratamiento fue del 16,07%.De estas 9 pacientes 3 presentaron episodios de retenciónaguda (ya mencionados anteriormente) y 6 dejaron de tomarel fármaco en relación con la falta de respuesta clínica.
Tras 3 meses de tratamiento en 27 pacientes (48,21%) seoptó por continuar con el mismo anticolinérgico, en funciónde los resultados terapéuticos obtenidos. Este hecho fun-damenta la aceptable adherencia al tratamiento del nuevofármaco pautado. En 10 pacientes (17,86%) se decidió elcambio a otro anticolinérgico, en vistas a la no mejora eincluso empeoramiento de los síntomas, o debido a la into-lerancia de los efectos secundarios. Estas fueron pacientesque inicialmente fueron tratadas con tolterodina 4 mg o soli-fenacina 5 mg, que tras un nuevo fracaso con fesoterodina
iniciaron tratamiento con solifenacina a dosis plena. Otrasopciones terapéuticas fueron contempladas cuando el resul-tado con fesoterodina no fue satisfactorio, tales como la0,00%
2,00%
4,00%
6,00%
8,00%
10,00%
12,00%
14,00%
Sequedad BOCA RAO
0%
12,5%
0%
5,38%
Tras AC previo Fesoterodina 8mg 3 meses
Efectos secundarios
Figura 4 Efectos secundarios del grupo A. Fumarato de feso-terodina de rescate por inefectividad de un anticolinérgicoprevio.�p < 0,001.
ppddo8dlult1fesldQy
eec
l grupo A. Fumarato de fesoterodina de rescate por inefectivi-ad de un anticolinérgico previo.
plicación de estrógenos locales en 6 pacientes (10,71%), lasnstilaciones de ácido hialurónico en 6 (10,71%) y las inyec-iones endovesicales de toxina botulínica tipo A en otras
pacientes (10,71%) (fig. 5).
rupo B. Fumarato de fesoterodina de rescate porntolerancia de un anticolinérgico previo (n = 102)
l anticolinérgico previo más frecuentemente empleado fuea solifenacina a dosis de 5 mg cada 24 horas en 64 pacientes62,74%). En estas pacientes no se consideró aumen-ar la dosis, ya que presumiblemente obtendríamos unaespuesta dosis-dependiente en cuanto a los efectos secun-arios manifestados. También se empleó la solifenacina a0 mg cada 24 horas en 13 pacientes (12,74%) y la tolterodina
mg cada 24 horas en 25 de ellas (24,50%).Estudiando los datos obtenidos de la evaluación de la
intomatología de las pacientes, se observa una mejora esta-ísticamente significativa en cuanto a la urgencia miccionaln el grupo 2 (episodios frecuentes), pasando de 45 (44,1%)
19 pacientes (18,63%) (p < 0,001) a la sensación de vaciadonsuficiente, en los grupos 0 (sin episodios) pasando de 9694,12%) a 102 pacientes (100%) (p = 0,035) y en el grupo
(episodios frecuentes) pasando de 6 (5,88%) a ningunaaciente (0%) (p = 0,029). Igualmente se advirtió una res-uesta favorable en cuanto al componente de incontinenciae esfuerzo en el grupo 2 (episodios frecuentes), con un pasoe 45 (44,11%) a 19 pacientes (18,63%) (p < 0,001) y al dolor
disuria en los grupos 0 (sin episodios), de 77 (75,49%) a9 pacientes (87,25%) (p = 0,046) y 2 (episodios frecuentes)e 19 (18,63%) a 7 pacientes (6,86%) (p = 0,015). Si ana-izamos los parámetros clínicos el único donde se apreciana diferencia estadísticamente significativa con respecto aos valores iniciales es el número de compresas, disminuidoras el tratamiento con fesoterodina, siendo inicialmente de,53 y pasando a 1,06 compresas/día tras el tratamiento conesoterodina (p < 0,05). Los resultados terapéuticos se venxpresados según la sintomatología urinaria en la figura 6, yegún los parámetros clínicos en la figura 7. En relación conos cuestionarios, empleados como marcadores de síntesise la respuesta clínica, se demostró una mejora en el OAB-
SF con una disminución de 19,29 a 11,46 puntos (p = 0,04) en QL de 3,14 a 1,67 puntos (p = 0,024) (fig. 8).
Sin duda, el análisis más relevante en esta cohorte eral estudio de la incidencia de los efectos secundarios. Estosfectos se reevaluaron a los 3 meses de tratamiento, apre-iándose una reducción estadísticamente significativa en la
88 R. García-Baquero et al
24,5%
31,37%
44,11%
37,25%
44,11%
18,63%
0%
20%
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Urgencia / incontinencia urinaria de urgencia Vaciado insuficiente
Incontinencia urinaria de esfuerzo Dolor / disuria
Fesoterodina 8mg 3 meses
2
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100%*
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60%
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100%
Tras AC previo
Tras AC previo Tras AC previo
Tras AC previoFesoterodina 8mg 3 meses
2
1
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5,88%
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60%
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100%
Fesoterodina 8mg 3 meses
2
1
0
Figura 6 Sintomatología urinaria del grupo B. Fumarato de fesoterodina de rescate por intolerancia de un anticolinérgico previo.*p < 0,05; † p < 0,02; �p < 0,001; 2: episodios semanales frecuentes; 1: episodios semanales ocasionales; 0: sin episodios.
6,49 6,37
2,71
1,941,53
1,06*
0
1
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3
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6
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Miccionesdiurnas
Nocturia Compresas/ día
Parámetros clínicos
Tras AC previo Fesoterodina 8mg 3 meses
Figura 7 Parámetros clínicos del grupo B. Fumarato de fesote-rodina de rescate por intolerancia de un anticolinérgico previo.* p < 0,05.
0
5
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3,14
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1,67*
Tras AC previo Fesoterodina 8mg 3meses
OAB-QSF / QL
OAB-Q QL
Figura 8 Cuestionarios OAB-QL SF en el grupo A. Fumarato defesoterodina de rescate por intolerancia de un anticolinérgicoprevio.* p < 0,05.
incidencia de sequedad de boca ----64 pacientes (62,75%) ini-cialmente y 14 (13,72%) tras el tratamiento con fesoterodina(p < 0,001)---- y de estrenimiento ----19 pacientes (18,63%) enun principio y 6 (5,88%) tras el tratamiento (p = 0,015)----, sinverse cambios en el resto de ellos (fig. 9). Cabe anadir queno solo se redujo la incidencia de efectos secundarios, sinoque aquellos que se observaron fueron por lo general levesy bien manejados, con el aumento de la hidratación de laspacientes y el empleo de dietas no astringentes. Salvo las4 pacientes que presentaron cuadros de retención aguda deorina (3,92%), ninguna supuso una causa de abandono deltratamiento a posteriori.
La tasa de abandono fue del 7,84%, con 8 pacientes queno mantuvieron el tratamiento, siendo en 4 de ellas por epi-sodios de retención de orina que requirieron cateterismovesical, y en otras 4 pacientes en los que el efecto terapéu-tico no fue el esperado.
La actitud terapéutica tras 3 meses de tratamiento en51 pacientes (50%) fue mantener el mismo anticolinérgicopautado. Por otra parte, en 19 pacientes (18,63%) se decidióla reversión al tratamiento anterior. De estas 19 pacientes
63%
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6,86%
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Sequedad Rao Estreñimiento Intol digest Cefalea
Tras AC previo Fesoterodina 8mg 3 meses
Efectos secundarios
Figura 9 Efectos secundarios del grupo B. Fumarato de feso-terodina de rescate por intolerancia de un anticolinérgicoprevio.† p < 0,02; �p < 0,001.
Nuevas perspectivas de tratamiento con el fumarato de fesotero
Actitud terapeútica tras 3 meses de TTO
18,63%
12,74%
12,74%
5,88%
50%
Mismo TTO
Cambio a anterioranticolinérgico
Estrógenos locales
Ácido hialurónico instilado
Tox. botulínica inyectada
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Figura 10 Actitud terapéutica tras 3 meses de tratamientoen el grupo A. Fumarato de fesoterodina de rescate por intole-rancia de un anticolinérgico previo.
13 recibían tratamiento con solifenacina 10 mg, a las cualesse les redujo la dosis a 5 mg, y 6 eran pacientes tratadascon solifenacina 5 mg con efectos secundarios muy leves,fundamentalmente relacionados con la sequedad de boca,a las cuales se les optimizó el tratamiento sintomatológico.La aplicación de estrógenos locales se empleó como alter-nativa al tratamiento en 13 pacientes (12,74%), en igualproporción que las instilaciones endovesicales con ácido hia-lurónico (12,74%). Las inyecciones endoscópicas vesicales detoxina botulínica tipo A se emplearon en 6 pacientes (5,88%)como medida terapéutica de última línea (fig. 10).
Discusión
En primer lugar, es importante considerar que la respuestaal tratamiento con anticolinérgicos varía ampliamente entrepacientes por la presencia agentes individuales16. Estopodría explicar que un anticolinérgico de eficacia más queprobada pueda no resultar tan efectivo en un grupo determi-nado de pacientes preseleccionados, que se ven favorecidospor el cambio a otro anticolinérgico con una estructura quí-mica distinta, tal y como hemos observado en nuestra serie.
La farmacocinética del fumarato de fesoterodina parecedesempenar un rol importante en cuanto a la defensa de supapel de fármaco de rescate en la vejiga hiperactiva. Comoya se describió anteriormente, la fesoterodina es conver-tida por esterasas no específicas en su metabolito activo, la5-hidrometil-tolterodina (5-HMT), que también es el meta-bolito activo de la tolterodina. Estas esterasas no muestranvariaciones genotípicas y no se han demostrado involucra-das en ninguna interacción farmacológica, a diferencia delcitocromo P450 2D6 hepático, responsable de la oxidaciónde la tolterodina a 5-HMT17, o el citocromo P450 3A4 hepá-tico, responsable del metabolismo de la solifenacina en sus3 metabolitos inactivos y su único metabolito activo, esteúltimo teniendo una actividad farmacológica similar a ladel compuesto original, siendo su concentración más baja18.Por tanto, la variabilidad farmacocinética entre individuostratados con fesoterodina es menor.
Pese a todo, convendría recordar algunos datos que sontranscendentes en la fisiopatología de la vejiga hiperactiva
y el mecanismo acción de los anticolinérgicos.En condiciones normales el músculo detrusor se encuen-tra bajo control parasimpático y el estímulo primario es laacetilcolina, que actúa sobre los receptores muscarínicos.
rfda
dina en pacientes con vejiga hiperactiva 89
ste tipo de receptores se encuentran ampliamente distri-uidos por todo el cuerpo16.
Estudios recientes in vivo senalan que los receptoresuscarínicos M2 y M3 aumentan proporcionalmente a lasuntuaciones relacionadas con la urgencia y la frecuenciaiccional en pacientes con síntomas de urgencia o vejiga
iperactiva19.El músculo detrusor contiene todos los subtipos de recep-
ores muscarínicos ----los M2 y M3 son los predominantes---- el subtipo M2 supera al M3 en una proporción 3:120. Nobstante, la menor proporción de receptores M3 es la prin-ipal responsable de la micción normal, ya que media laontracción del detrusor21.
Los receptores M2 pueden mediar indirectamente en laontracción vesical, aumentando la respuesta contráctil aos receptores M322, o pueden inhibir la relajación mediadaor el sistema simpático.
Se ha demostrado la presencia de receptores M1 y M3n la glándula salivar, mientras que las glándulas parótidasrincipalmente presentan receptores M3. La salivación estáediada de manera predominante por los receptores M3,ue controlan tanto el volumen como las secreciones de alta
baja viscosidad23.En el tracto gastrointestinal humano parece que
os receptores M2 y M3 son los más importantesuncionalmente22. Los receptores M2 superan en número aos M3 en una proporción 4:124, pero el subtipo M3 median la estimulación colinérgica de la movilidad del tuboigestivo25.
Algunos de los fármacos anticolinérgicos ya existentesefienden la uroselectividad sobre receptores M3 como basee su eficacia y de su baja incidencia de efectos secundarios.in embargo, los receptores M3 no solo desempenan un papelundamental a nivel vesical, sino que también lo hacen aivel de las glándulas salivales o gastrointestinal, tal y comoemos referido anteriormente. Esto podría derivar en unaipotética mayor eficacia terapéutica sobre los síntomas deejiga hiperactiva de estos fármacos «uroselectivos», pero au vez, en una mayor incidencia de efectos secundarios, enspecial en estas últimas localizaciones. Cabe la posibilidade que la ausencia de afinidad por algún tipo de receptoruscarínico específico de la fesoterodina, que bloquea los
subtipos de receptor, junto con una menor variabilidadn la distribución del fármaco por el organismo26, puedaxplicar la baja tasa de sequedad de boca y estrenimientobservada en el presente estudio.
Siendo conscientes de que solo se trata de conjeturas, ye que la base científica de nuestro estudio pueda llegar aer más sólida, no nos deja de llamar la atención los resulta-os obtenidos en nuestra revisión. Hemos apreciado, segúnuestra práctica clínica, que el cambio de anticolinérgiconte un efecto no deseado al fumarato de fesoterodina enna gran parte de las veces resulta claramente beneficiosoor un mecanismo que realmente desconocemos; si bien eserdad que este cambio favorable resulta más acentuadouando se produce una intolerancia a efectos antimuscarí-icos generalizados, como apreciamos en el grupo B.
Los resultados en cuanto a efectos secundarios son favo-
ables en los dos grupos de empleo de rescate de laesoterodina del presente estudio. En el grupo A los datos seeben considerar con precaución. Los resultados en cuantotolerabilidad se encuentran francamente sesgados, ya
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ue se partía de pacientes preseleccionados, con buenaolerancia a anticolinérgicos y sin una predisposición a pade-er efectos secundarios. Por otra parte, en el grupo B losesultados en cuanto a tolerabilidad fueron excelentes, conejoras considerables en síntomas tan molestos como laoca seca, y generalmente siendo esta de entidad leve en losasos de aparición. Es importante considerar que el hechoe iniciar el tratamiento sobre una población preseleccio-ada de mala respuesta o de mala tolerancia puede influirotablemente como factor de confusión ante una incidenciaonsiderablemente más baja a la descrita en la literaturasequedad de boca 28-35%, estrenimiento 6-11%)9,27. Portra parte, los datos acerca de los efectos secundarios sononsistentes en cuanto a la severidad de los mismos, siendoese a la incidencia descrita frente a otros anticolinérgi-os, como la tolterodina 4 mg, en su mayoría leves y bienolerados15.
El concepto del empleo de la fesoterodina como res-ate no es nuevo. En un estudio publicado por Wyndaelet al.27, realizado con 516 pacientes con vejiga hipe-activa y con mala respuesta a tolterodina, el cambio
fesoterodina supuso una mejora clínica evidente enl número de micciones diurnas, el número de episo-ios de incontinencia urinaria de urgencia, la urgencia
la nocturia, con un 80% de pacientes que declarabaatisfacción con cambio de tratamiento. Nuestro estudiomplía el rango de pacientes susceptibles de rescate conesoterodina a cualquier anticolinérgico previo, no soloolterodina, analizando los cambios de eficacia y de tole-abilidad del fármaco. De la misma manera, recientementeastro et al.28 han publicado un estudio observacional con.038 pacientes con vejiga hiperactiva en el que se des-ribe el efecto clínico tras la necesidad de cambio delratamiento con un anticolinérgico a otro (fesoterodinaomo rescate en el 76,1% sobre otros anticolinérgicos),ien por falta de beneficio clínico (60%), bien por efectosecundarios (24%). En este estudio un 52% de los pacien-es cumplió con el nuevo tratamiento, el 65,4% presentóna mejoría con respecto al anterior, un 91% lo prefi-ió al previo y un 93% afirmó que sus síntomas habíanejorado. Dichos datos corroboran nuestros resultados en
uanto a que la sintomatología propia de la hiperactivi-ad vesical inicialmente tratada con un anticolinérgico,in buena respuesta terapéutica o con mala tolerabili-ad, se beneficia del cambio a un anticolinérgico distinto,gualmente aún sin esclarecer una razón concreta paraste fenómeno. Es de resenar que nuestro estudio sencuentra más enfocado en la mayor tolerabilidad delármaco de rescate en pacientes que habían padecidofectos secundarios (64,56%) que a su empleo como res-ate ante una escasa efectividad del tratamiento previo35,44%).
En cuanto a la dosis plena de inicio es importante recono-er que la dosis inicial recomendada según la ficha técnicas la de 4 mg diarios. Pese a esto, la dosis de 8 mg es la que sea demostrado superior a tolterodina 4 mg y se considera laealmente competitiva13,14. Además, debe ser la recomen-able en individuos procedentes de un fracaso previo, dondel resultado terapéutico se desea destacable. El estudio de
yndaele et al.27 apoya esta dosis, ya que en él se observóue en el 50% de los pacientes que iniciaron tratamientodosis de 4 mg como rescate a un fracaso terapéutico de
R. García-Baquero et al
olterodina se decidió el aumento a 8 mg diarios tras un mese tratamiento.
En relación con la mejora del componente de incontinen-ia urinaria de esfuerzo cabe destacar que las pacientes coniagnóstico de incontinencia urinaria mixta, a la vez queniciaron tratamiento con anticolinérgicos se les recomen-aron medidas higiénico-dietéticas (reducción del consumoe cafeína29, reducción de la ingesta hídrica30, pérdida deeso31, ejercicio físico regular32), junto con ejercicios deehabilitación de suelo pélvico33,34, que se mantuvieronesde el inicio del primer tratamiento hasta por lo menosasados los 3 meses del tratamiento con fesoterodina. Portra parte, la mejoría del componente de incontinenciae esfuerzo está constatada mediante un cuestionario, deanera que en parte puede deberse a una apreciación
ubjetiva, del mismo modo que a veces resulta difícil ase-urar en un estudio urodinámico una incontinencia urinariae esfuerzo en un sustrato de detrusor hiperactivo. Somosonscientes de que no existen estudios que demuestrenirectamente la efectividad de los anticolinérgicos en elomponente de incontinencia de esfuerzo en la inconti-encia urinaria mixta (Estudio MERIT: Mixed Incontinenceffectiveness Research Investigating Tolterodine35,36), peroe ha demostrado la mejora constatable de la severidad yrecuencia de los episodios de incontinencia, de la capaci-ad vesical y de los índices de calidad de vida en diversosstudios37,38.
onclusión
l fumarato de fesoterodina es un anticolinérgico de eficaciarobada que aporta una opción más de tratamiento paraos síntomas de vejiga hiperactiva. Por otra parte, se debeonsiderar como una alternativa de tratamiento válida sios resultados con otro anticolinérgico previo no han sidoatisfactorios.
La información más llamativa es la que revela que puedemplearse de una manera efectiva como rescate ante unantolerancia, en especial en la reducción de la inciden-ia y severidad de la tan molesta sequedad de boca y delstrenimiento, otorgando una posible solución si el trata-iento farmacológico se plantea prolongado.
onflicto de intereses
os autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.
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