FORMAS FARMACÉUTICAS FORMAS FARMACÉUTICAS LÍQUIDASLÍQUIDAS

Ma. del Socorro Alpizar Ramos

Existen diferentes formas de clasificarlas, la primera es tomando en consideración la carga microbiana, así tenemos que pueden ser estériles y no estériles

De acuerdo al sitio de aplicación:

Orales

Tópicas

Óticas

Oftálmicas

Nasales

Rectales

Parenterales

De acuerdo al vehículo empleado:

Soluciones acuosas

Soluciones no acuosas

Solubilidad.-es el grado en que se disuelve un soluto en un líquido hasta alcanzar el equilibrio.

Saturación.-se presenta cuando un sólido se encuentra en exceso en un líquido, a una temperatura dada.

Ks.-es la constante de solubilidad, e indica el grado de solubilidad de los solutos a una temperatura establecida.

Solución saturada.-es aquella en la que a temperatura y presión establecidas, contiene la cantidad máxima de soluto que puede estar en el solvente.

Solución.-es una mezcla homogénea preparada disolviendo un sólido, un líquido o un gas en otro líquido.

Soluciones farmacéuticas.-Son preparaciones liquidas que contienen uno o más fármacos que están dispersos molecularmente en un solvente adecuado o mezcla de solventes miscibles.

Las soluciones son de las formas farmacéuticas más antiguas, ya que de ellas se hace referencia en la Biblia al mencionar el láudano, la mirra y otras tinturas.

Las soluciones farmacéuticas de administración oral se clasifican en:

Jarabe.-Este tipo de soluciones se caracterizan por la alta concentración de sacarosa. Siendo esta característica su principal limitante. Tienen gran aceptación por sabor agradable. Un jarabe simple contiene entre un 55 y 85% de azúcar. Cuando la sacarosa se invierte tenemos dextrosa y levulosa.

Elixir.-Contienen alcohol, él cual favorece por efecto de cosolvencia la solubilidad de los componentes de la solución. El empleo de alcohol es una limitante del empleo de estas soluciones, particularmente en pacientes pediátricos.

Espíritu.-Solución hidroalcohólica de sustancias aromáticas o volátiles.

Agua Aromática.-Solución acuosa de sustancias aromáticas o volátiles (carminativas.-menta, anís) de menta y anís

Tintura.-Solución hidroalcohólica preparadas con materiales vegetales o sustancias químicas mediante disolución o extracción. Se consideran relativamente “débiles” en comparación con los extractos.

Extracto fluido.-Es una solución alcohólica concentrada de sustancias de origen animal o vegetal obtenidas por remoción del constituyente activo por extracción (maceración, percolación).

Ventajas: Fáciles de administrar

Dosificación flexible (fácil ajuste)

Mayor biodisponibilidad que las formas farmacéuticas sólidas

Proceso de fabricación sencillo

No se requiere de personal especializado para su administración

Atractivas (color, sabor y grado de dulzura)

Primera opción para gargantas rebeldes

El uso de extractos elimina la necesidad de aislar el fármaco en forma pura.

Distribución homogénea del o los fármacos

Se pueden administrar varios fármacos en forma simultánea

Eficaz para fármacos delicuescentes e higroscopicos

Recomendada cuando los fármacos pueden causar irritación en forma concentrada, ya que de esta forma pueden diluirse.

Desventajas: El sabor del o los fármaco(s)

Error en la dosificación

Son fáciles de contaminar

Su transporte no es cómodo Vs. FF sólidas

Estabilidad del o los fármacos

No se puede administrar a pacientes inconscientes

Fármacos insolubles

Se requiere de aditamentos para su administración

En relación a la velocidad de absorción de formas farmacéuticas orales, esta disminuye en el siguiente orden:

Solución > Suspensión > Tableta o cápsula

DesintegraciónDesintegración

Disolución limitada

Mejor disolución

Disolución muy limitada

Fármaco en solución

Formulación de soluciones

En la formulación de soluciones farmacéuticas debemos considerar la inclusión de los excipientes que brinden estabilidad al fármaco y favorezcan su aceptación por parte del paciente.

Excipientes básicos: reguladores de pH, antioxidantes, conservadores, vehículos, viscosantes.

Excipientes “cosméticos”: saborizantes, edulcorantes y colorantes.

Al formular de una solución deberemos considerar:

Las características fisicoquímicas del fármaco y las posibles interacciones de los otros componentes

Estabilidad del fármaco

La vía de administración

El orden de adición de los componentes

Las metodologías de fabricación

Las condiciones de almacenamiento

En el caso particular del fármaco es indispensable tomar en cuenta solubilidad, concentración, pKa, sabor, color, olor, estabilidad.

Para el vehículo pH, sabor, color, viscosidad, densidad, compatibilidad con los otros excipientes seleccionados.

El excipiente de mayor importancia al formular una solución es el agua.

Recurso natural susceptible de contaminación por microorganismos, partículas y sustancias químicas. Se clasifica en municipal y rural

Principales contaminantes en el agua:

Partículas suspendidasMateria orgánica (gruesa y coloidal)MicroorganismosHojasSales (aniones y cationes)PirógenosCloro

Tipos de agua FEUM:

Agua Purificada: obtenida por destilación, ósmosis inversa, tratamiento por intercambio iónico u otro apropiado. Conductividad 1.25 µS. Es empleada en la fabricación de soluciones orales, suspensiones, etc.

Agua inyectable: empleada en la fabricación de inyectables que ha sido esterilizada y envasada, y a la que no se han agregado agentes antimicrobianos. Conductividad no mayor a 1.25 µS.

Sistema de purificación de agua

Agua potable: pirógenos Cloro, sales (Na+,K+,Cl-,CO3, Pb, CO2, Mat. Organica, olor, color, hojas, tierra

Filtro canastaCisterna

T. Lecho profundo

T. de presión

Filtro C. activado

Tren desmineralizador

LM CC CA

Lámpara UVTanque Almacenamiento

Agua PurificadaDestilación

Ultrafiltración

Ósmosis Inversa

SOLUBILIDADUna solución debe asegurar la uniformidad en el contenido del fármaco, para lograrlo se cuenta con herramientas físicas y químicas.

Físicas.-Reducción tamaño de partícula, agitación, calentamiento y la combinación de los mismos.

Químicas.-Cosolvencia, formación de sales, formación de complejos, empleando profármacos o micelación

¿Solubilidad? Muy soluble.-Menos de una parte de solvente para

disolver una parte del soluto

Libremente soluble.-De 1 a 10 partes de solvente para disolver una parte del soluto

Soluble.-De 10 a 30 partes del solvente para disolver una parte del soluto.

“Sparingly” soluble.-De 30 a 100 partes de solvente para disolver una parte del soluto

Ligeramente soluble.-De 100 a 200 partes de solvente para disolver una parte del soluto.

Muy ligeramente soluble.-De 1000 a 10,000 partes de solvente para disolver una parte del soluto

Prácticamente insoluble o insoluble.-Más de 10,000 partes de solvente para disolver una parte del soluto.

Influencia de la polaridad del solvente sobre la solubilidad de los fármacos.

A = Fármaco polar

B = Fármaco semipolar

C = Fármaco no polar

COSOLVENCIA

Es el empleo de dos o más solventes en la formulación de una solución con el objetivo de asegurar la distribución homogénea del fármaco, así como su estabilidad.

Generalmente es la combinación de solventes orgánicos miscibles con el agua.

Los más empleados son etanol, glicerina, sorbitol, propilenglicol y polietilenglicol.

El mecanismo por el cual el uso de cosolventes incrementa la solubilidad de un soluto puede explicarse, considerando que un sistema cosolvente trabaja mediante la reducción de la tensión interfacial entre la fase acuosa y la fase hidrofóbica del soluto.

FORMACIÓN DE SALES

En la formación de sales se pueden emplear ácidos y bases. Algunos de los ácidos empleados son: acético, aspártico, benzóico, cítrico, bencensulfónico, fumárico, glucorónico, glicólico, bromhídrico, clorhídrico, maléico, nítrico, oléico, fosfórico, salicílico, estearíco, succínico y tartárico.

Bromhidrato de Dextrometorfan, Clorhidrato de Piridoxina, Maleato de Clorfeniramina, etc.

De las bases que podemos emplear están: Arginina, Hidróxidos de Amonio, Potasio, Magnesio y Sodio; Acetato, Hidróxido y Carbonato de Calcio; Lisina, aminas como la Dietanolamina y la Etilendiamina.

FORMACIÓN DE COMPLEJOS

El empleo de las Ciclodextrinas se inicio en los años ochenta, las primeras en emplearse fueron la alfa, beta y gama.

Las ciclodextrinas son almidones modificados por medio de enzimas.

En la actualidad encontramos la Hidroxipropil-beta-ciclodextrina, conocida como Epcasina.

Las ciclodextrinas forman anillos, la alfa tiene un anillo de 6 unidades, la beta de 7 unidades y la gama de 8 unidades.

El anillo es cilíndrico, con una superficie externa hidrofílica y una superficie interna no polar, lo que permite que las moléculas no polares se depositen en el centro .

Ejemplos

Hidroxipropil beta ciclodextrina=HPβCD

A pesar de sus bondades algunas de estas presentan efectos adversos como la di-O-metil-β-ciclodextrina, quién presenta alta afinidad por el colesterol y es hemolítica, a pesar de ser técnicamente la mejor para solubilizar.

MICELACIÓN

La solubilización es definida por McBain como el paso espontáneo de un soluto poco soluble en agua en una solución acuosa de jabón o detergente que es termodinámicamente estable.

Cuando surfactantes son agregados a un liquido en bajas concentraciones tienden a orientarse hacia la interfase aire liquido. Cuando un surfactante adicional es agregado la interfase es altamente ocupada, y el exceso de moléculas son forzadas dentro de la mayor parte del solvente.

Conforme se agregue mayores concentraciones, las moléculas del surfactante en el resto del volumen de la solución comienzan a formar micelas, la concentración a la cual ocurre este fenómeno de le conoce como concentración micelar critica CMC

La solubilización ocurre a partir de la virtud del soluto de disolverse o ser absorbido hacia adentro de la micela.

Debido a esto la habilidad de las soluciones surfactantes para disolver o solubilizar materiales insolubles en agua empieza a la CMC e incrementa al aumentar la concentración de micelas.

Método Incremento Aproximado en Solubilidad

Cosolvencia 1-1000X

Formación de Sal 1-1000X

Profármaco 1-1000X

Complejación 1-100X

Micelización 1-50X

Como se menciono anteriormente uno de los retos al formular formas farmacéuticas liquidas en especial las soluciones es mantener la estabilidad del fármaco en solución.

Considerando la estabilidad física y química.

Desde el punto de vista químico, deberemos considerar el pH de máxima estabilidad y el pH de máxima solubilidad del fármaco.

Estabilidad Química

Estabilidad Física

En una solución la falta de estabilidad física es el primer indicio de la poca fortaleza de nuestra formulación. Los cambios pueden ser en el color, olor, sabor, viscosidad, densidad, la formación de precipitados, turbidez y en ocasiones los cristales que encontramos pueden ser de polimorfos con menor solubilidad.

Estabilidad Microbiológica

Se manifiesta con la presencia de gases, cambios en el pH de la solución, turbidez. Y es resultado de la inestabilidad de los conservadores antimicrobianos.

Componentes de una solución oral Fármaco (s)

Reguladores de pH

Vehículo

Antoxidantes

Conservadores antimicrobianos

Saborizantes

Edulcorantes

Colorantes

Reguladores de viscosidad

SABORSABOR

El sabor es una característica importante a considerar en el desarrollo de una forma farmacéutica administrada por vía oral, ya que puede convertirse en la limitante en la aceptación por parte del paciente y por lo tanto en el éxito del producto.

El sabor determina la selección de excipientes y métodos de fabricación en especial cuando es indispensable enmascarar sabores indeseables.

La clasificación general empleada para identificar los sabores:

Ácido Amargo

Salado

Dulce

Sin sabor

Correlación entre el sabor y las características químicas

Sabor Característica química

Ácido Iones H

Salado Presencia simultánea de aniones y cationes

Amargo Sales con alto peso molecular

Dulce Compuestos polihidroxilados, alfa - aminoácidos

Brindar un sabor agradable a las formas farmacéuticas no es siempre una labor fácil. Para lograrlo con éxito es necesario en primer lugar determinar cual es el sabor que queremos atender y posteriormente establecer claramente que sabor queremos dar a nuestro medicamento (él que espera el paciente).

Un sabor aceptable para un paciente considera lo siguiente:

Identificar rápidamente el sabor

Desarrollo completo e inmediato del sabor

Aceptable sensación en la boca (sensación)

Corta permanencia

Ninguna sensación indeseable

Existen numerosas formas de lograr un sabor agradable en una forma farmacéutica oral:

1.-Mezclando.-Empleando saborizantes afines al sabor del fármaco, por ejemplo sabores cítricos para fármacos ácidos.

2.-Superando el sabor original.-El saborizante debe tener un sabor más intenso que el fármaco, por ejemplo aceite de menta.

3.-Métodos físicos

Empleo de fármacos insolubles

La formulación de emulsiones integrando al fármaco en la fase interna de la misma, integrando en la fase externa un sabor dulce

Empleo de excipientes que provoquen efervescencia

Empleando vehículos viscosos como jarabes

4.-Métodos químicos.-Incluye la adsorción del fármaco o formación de complejos del fármaco con excipientes que reduzcan el mal sabor de los fármacos.

5.-Fisiológicos.-Involucran la reducción en la sensibilidad del paciente o la sensación de ligera anestesia la cual se logra empleando mentol, aceite de menta piperita.

6.-Intensificadores del sabor.-Como el glutamato de sodio, él ácido tartárico y la vainilla.

Algunos ejemplos de saborizantes que pueden emplearse para enmascarar el sabor de los fármacos:

SABOR SABORIZANTE

DULCEVAINILLA, FRUTALES, UVA, CHICLE, BAYAS DULCES

ACIDOLIMON, LIMA, NARANJA, CEREZA, FRAMBUEZA, ZARZAMORA

SALADONUEZ, MANTEQUILLA, MAPLE, CANELA

AMARGO ANIS, CAFÉ, CHOCOLATE, MENTA, CEREZA, DURAZNO, NARANJA

ACEITOSO MENTA PIPERITA, ANIS

METALICO MENTA, UVA

Sabores recomendados para algunos fármacos:

FÁRMACO SABORIZANTES

AntibióticosCereza, maple, piña, naranja, plátano – piña, plátano – vainilla, coco, fresa – vainilla, frutal – canela.

AntihistamínicosAlbaricoque, grosella, cereza, canela, uva, miel, lima, durazno – naranja, melocotón, frambuesa, cereza silvestre

BarbitúricosPiña-plátano, plátano-vainilla, grosella, canela-menta, granadina-fresa, lima, naranja, melocotón

Expectorantes y descongestionantes

Anís,albaricoque, grosella, mantequilla escocesa, cereza, coco, granadina-durazno, fresa, limón, melocotón, piña

ElectrolitosCereza, uva, lima-limón, jarabe de cereza,frambuesa

Geriátricos Grosella, lima, fresa, frambuesa

Debe destacarse que para valorar la mejora en el sabor de una forma farmacéutica es necesario realizar un análisis sensorial. Con expertos calificados, quiénes deben dar su opinión en forma objetiva.

Para obtener resultados representativos es conveniente aplicar diseño estadístico de experimentos.

Finalmente no olvidemos que al sabor debe asociarse el color correspondiente y en ocasiones un edulcorante. En la selección de ambos es conveniente no perder de vista a la población que se orientara el medicamento, los reportes de la FDA en relación a su seguridad.

OLOROLOR

En relación al olor, podemos clasificarlo en:

Frutal

Aromático

Azufre

Sin olor

El olor puede ser cuantificado, para lo cual podemos emplear Cromatografía de Gases, que permitirá identificar la sustancia volátil que imparte el olor al fármaco.

Es muy importante tener especial cuidado al determinar el olor del fármaco, ya que existe peligro al estar en contacto con sustancias volátiles que podrían ser tóxicas, especialmente durante los estudios de estabilidad.

COLORCOLOR

En relación al color, su percepción depende de las condiciones del entorno por lo que es conveniente que las determinaciones se realicen bajo iluminación difusa y uniforme que reduzca la presencia de sombras al mínimo.

Es conveniente emplear patrones de colores. Sí se requiere de mediciones más precisas se pueden emplear métodos espectrofotométricos y de difracción de la luz.

pHpH

En ocasiones hasta el mínimo cambio en el pH de una solución puede acarrear severos trastornos es estabilidad (degradación del fármaco (s), interacción con los componentes del material de envase primario, entre otros)

Para evitar esto contamos con las soluciones reguladores de pH.

EDULCORANTESEDULCORANTES

El edulcorante por tradición es la sacarosa, sin embargo debido a su limitante de empleo en pacientes diabéticos y pediátricos, su empleo cada vez es menor.

SacarosaPolvo o cristales blancos, cristalinosSoluble en agua y alcohol.Inhibe el crecimiento de los microorganismos en solución a una concentración de sacarosa superior al 65%.Un “jarabe simple oficial” es una solución al 85% w/v de sacarosa en agua.Química y físicamente estable en un rango de pH de 4.0 a 8.0.

Tienen como función proveer de un sabor dulce a la solución, factor de mayor importancia en pacientes pediátricos