formas farmacéuticas de suppocire

Título: 7-CARBOXIMETILOXI-3,4,5-TRIMETOXIFLAVONA MONOHIDRATADA, SU PROCEDIMIENTO DE PREPARACION Y SU UTILIZACION

Resumen: 7-carboximetiloxi-3,4'',5-trimetoxiflavona monohidratada, representada por la fórmula 1

Fórmula 1

Descripción:

7-Carboximetiloxi-3,4,5-trimetoxiflavona monohidratada, su procedimiento de preparación y su utilización.

La presente invención, se refiere a la 7-carboximetiloxi-3',4',5'-trimetoxiflavona monohidratada, y a su procedimiento de preparación y usos de ésta, de una forma más específica, a la 7-carboximetiloxi-3',4',5-trimetoxiflavona monohidratada que es un producto no higroscópico, apropiado para la preparación de dosis dosificadas de 7-carboximetiloxi-3',4',5-trimetoxiflavona que tiene una actividad protectora del mucus en el tracto gastrointestinal, incluyendo el colon, y a un procedimiento de preparación y usos de ésta.

Se sabía que, la 7-carboximetiloxi-3',4',5-trimetoxi-flavona, representada por la fórmula 2, tiene una actividad protectora del mucus, en el tracto gastrointestinal, incluyendo al colon (publicación de patente internacional WO 98/04 541, patente coreana nº 96-30494). Esta flavona, mostraba unos efectos terapéuticos en las enfermedades gastrointestinales, tales como la gastritis o la úlcera gástrica, y las enfermedades intestinales inflamatorias, tales como la colitis ulcerante o enfermedad de Crohn.

Fórmula 2

Los presentes inventores, han descubierto el hecho de que, la 7-carboximetiloxi-3',4',5-trimetoxi-flavona, representada por la fórmula 2, es higroscópica. Cada dosis de una medicina, debe incluir una cantidad específica de un compuesto activo. No obstante, en el

caso en que, el ingrediente activo, sea higroscópico, significando ello la tendencia a absorber la humedad de la atmósfera, no es fácil el conseguir que al realizar la dosificación de las dosis, éstas se correspondan con una cantidad específica del compuesto activo, de una forma consistente. Y también, un material higroscópico, da lugar a la dificultad en las condiciones de manipulación y de almacenaje. Es decir que, la característica, como un material higroscópico, es una gran desventaja para la producción como una medicina. Así, de este modo, los presentes inventores, han intentado, de una forma fehaciente, el encontrar una forma estable del ingrediente activo, sin higroscopicidad.

Un procedimiento sintético para la 7-carboximetiloxi-3',4',5-trimetoxi-flavona, es el que se describe en la publicación de patente internacional WO 98/04 541 (Patente coreana nº 96-30494), tal y como se muestra en el esquema 1, consistente en una síntesis total de 9 etapas, partiendo de la 2,4,6-trihidroxiacetofenona.

(Tabla pasa a página siguiente)

Esquema 1

Este procedimiento sintético, es de utilidad para la producción de derivados de varios sustituyentes diferentes. Pero, la 2,4,6-trihidroxiacetofenona utilizada como material de partida, es tan cara que, ésta, no es económica para la producción industrial, considerando, además, el hecho de que, una prolongada reacción de 9 etapas, y un

reducido rendimiento productivo, convierte la tarea y resultados en peores. Con objeto de eliminar el grupo bencilo utilizado para un grupo protector de hidroxilo, en el esquema 1, se procedió a utilizar dos veces, el gas de hidrógeno, bajo presión, en presencia de un catalizador de paladio (Pd/C). Para esta reacción de hidrogenación, es necesario un dispositivo especial para manipular el gas presurizado y, el catalizador de paladio, es también muy caro, convirtiendo el procedimiento en complicado e ineconómico. El uso industrial de gas hidrógeno, y catalizador, es también peligroso.

Otro procedimiento de preparación para la 7-carboximetiloxi-3',4',5-trimetoxiflavona es el que se describe en la patente coreana nº 99-41205, tal y como se muestra en el esquema 2.

Esquema 2

En los procedimientos anteriormente facilitados, arriba, se procedió a hacer reaccionar un compuesto de la fórmula 3, con un reactivo metilante, bajo condiciones básicas. La conversión de grupos hidroxi en carbono-3' y carbono-5 de la fórmula 3, en grupos metoxi, seguido de un tratamiento ácido, proporcionó un compuesto de la fórmula 3a. Se procedió a agitar la mezcla de la 3',5,7-trihidroxi-4'-metoxi-flavona-7-rutinósido de la fórmula 3 en dimetilformamida, carbonato potásico y yodometano, en un recipiente cerrado, a una temperatura de 60ºC, durante un transcurso de tiempo de 48 horas, conduciendo a la conversión de los grupos hidroxi de carbono-3' y carbono-5 de la fórmula 3, en grupos metoxi. Después de haber procedido a tratar el compuesto resultante con ácido, se obtuvo el compuesto de la fórmula 3a.

A continuación, el grupo hidroxilo del carbono-7 de la fórmula 3a, se convirtió en el grupo alquiloxi-carbonilmetiloxi, para proporcionar un compuesto de la fórmula 3b. La desprotección del grupo carboxilo, proporcionó un compuesto de la fórmula 2.

La metilación mencionada anteriormente, arriba, necesita un dispositivo especial, y ésta es peligrosa, debido al hecho de que, la reacción, debe llevarse a cabo en un recipiente cerrado, provocando una presión enorme. Así, de este modo, la producción en masa de un compuesto, se convierte en insuficiente. Con objeto de proporcionar el compuesto de la fórmula 3b, a partir del compuesto de la fórmula 3a, la purificación en cromatografía de columna, era inevitable. Así, por lo tanto, el procedimiento de preparación anteriormente mencionado, arriba, involucra un peligro y un alto coste.

Así, de este modo, los presentes inventores, han descubierto el hecho de que, la 7-carboximetiloxi-3',4'-5-trimetoxiflavona monohidratada, es un compuesto no higroscópico, el cual es más apropiado para la preparación de dosis dosificadas, que el anhídrido de carboximetiloxi-3',4',5-trimetoxiflavona, y han establecido un procedimiento sintético de ésta, el cual es más económico, conveniente y adecuado para la producción en masa, así como desprovisto de un procedimiento costoso de purificación de cromatografía de columna.

La patente estadounidense US 6 025 387, da a conocer compuestos de flavona y flavanona, o sus sales farmacéuticamente aceptables, y el procedimiento para la preparación de estás.

Es un objetivo de la presente invención, el proporcionar 7-carboximetiloxi-3',4',5-trimetoxiflavona mono-hidratada, un compuesto no higroscópico que se caracteriza por el hecho de ser químicamente estable, bajo una humedad interior ordinaria o severa, un procedimiento de preparación y usos de ésta.

Descripción de los dibujos

La figura 1, es un gráfico que muestra el resultado de un análisis termogravimétrico de la 7-carboximetiloxi-3',4',5-trimetoxiflavona monohidratada, preparada en el ejemplo 1 de la presente invención.

La figura 2, es un gráfico que muestra el resultado de un análisis termogravimétrico de la 7-carboximetiloxi-3',4',5-trimetoxiflavona monohidratada, preparada mediante la utilización de una solución acuosa de etanol, en el ejemplo 2 de la presente invención.

La figura 3, es un gráfico que muestra el resultado de un análisis termogravimétrico de la 7-carboximetiloxi-3',4',5-trimetoxiflavona monohidratada, preparada mediante la utilización de una solución acuosa de acetona, en el ejemplo 2 de la presente invención.

La figura 4, es un gráfico que muestra el resultado de un análisis termogravimétrico de solvato de etanol de 7-carboximetiloxi-3',4',5-trimetoxiflavona, preparado en el ejemplo 3 de la presente invención.

La figura 5, es un gráfico que muestra el resultado de un análisis termogravimétrico del anhídrido de 7-carboximetiloxi-3',4',5-trimetoxiflavona, preparado en el ejemplo comparativo de la presente invención.

La presente invención, proporciona 7-carboximetiloxi-3',4',5-trimetoxiflavona monohidratada, representada mediante la siguiente fórmula 1.

Fórmula 1

La presente invención, proporciona, también, solvato de 7-carboximetiloxi-3',4',5-trimetoxiflavona, representado mediante la siguiente fórmula, en donde, el disolvente, es etanol anhidro.

Fórmula

La 7-carboximetiloxi-3',4',5-trimetoxiflavona mono-hidratada, representada mediante la fórmula 1, anteriormente facilitada, arriba, en concordancia con la presente invención, es anhídrido de 7-carboximetiloxi-3',4',5-trimetoxiflavona monohidratado, representado mediante la anterior fórmula 2, y tiene unos efectos farmacéuticos similares a ésta. De una forma particular, en la publicación de patente internacional WO 98/04 541 (patente coreana nº 96-30494), se describe el hecho de que, el anhídrido de 7-carboximetiloxi-3',4',5-trimetoxiflavona, tiene una actividad protectora del mucus, para el tracto gastrointestinal, incluyendo el colon. Y el compuesto de la fórmula 1 de la presente invención, ha probado también tener una actividad protectora del mucus, para el tracto gastrointestinal, incluyendo el colon. Así, por ejemplo, un compuesto de la presente invención, mostraba un efecto anti-colítico, cuando se administraba oralmente o rectalmente a un modelo de enfermedad inflamatoria del intestino, inducida por ácido trinitrobencenosulfónico. Y también, el compuesto de la presente invención, mostraba un efecto protector en la membrana de la mucosa gástrica dañada.

El compuesto de la anterior fórmula 1 en concordancia con la presente invención, mostraba una no higroscopicidad, como contraste a lo que hacía el anhídrido de 7-carboximetiloxi-3',4',5-trimetoxiflavona. Tal y como se explica en el ejemplo experimental 1, cando la 7-carboximetiloxi-3',4',5-trimetoxiflavona monohidratada, y su correspondiente anhídrido, se emplazaron bajo las mismas condiciones (25ºC, 75% de humedad relativa), el peso del anhídrido, se incrementó en un porcentaje del 4,6%, indicando el hecho de que, el anhídrido, absorbía humedad, para convertirla en el monohidrato. Se observó, también, el hecho de que, un solvato, particularmente, el solvato de etanol, se convertía en monohidrato (es decir, en un producto monohidratado), bajo las mismas condiciones de 25ºC, 75% de humedad relativa. No obstante, el monohidrato de la presente invención, es una substancia muy estable, que no tiene higroscopicidad.

Así, por lo tanto, el compuesto monohidratado de la presente invención, posibilita el que la dosis dosificada guarde una cantidad específica de un compuesto activo, de una forma consistente, lo cual representa una gran ventaja para la producción formulada de una medicina que contenga la 7-carboximetiloxi-3',4',5-trimetoxiflavona, como un ingrediente efectivo. Es otra ventaja del compuesto de la presente invención, el facilitar la manipulación y el almacenaje de una medicina que contenga la misma.

La presente invención, describe, también, un procedimiento sintético para la preparación de la 7-carboximetiloxi-3',4',5-trimetoxiflavona de la anterior fórmula 2, utilizando 3',5,7-trihidroxi-4'-metoxiflavona-7-rutinósido de la fórmula 3 de abajo, como un material de partida, tal y como se muestra en el esquema 3.

Esquema 3

(en donde, R', es un grupo protector carboxi, seleccionado de entre el grupo consistente en etilo, metilo, tert.-butilo, bencilo, tricloroetilo y sililo.)

La presente invención, proporciona también un procedimiento de preparación de la 7-carboximetiloxi-3',4',5-trimetoxiflavona monohidratada de la fórmula 1, la cual se caracteriza por el procedimiento de agitar el compuesto de la fórmula 2, obtenido a partir de la etapa 4 del esquema 3, en un medio que contiene agua, tal y como se muestra en el esquema 4.

Esquema 4

La presente invención, proporciona también un procedimiento de preparación de la 7-carboximetiloxi-3',4',5-trimetoxiflavona monohidratada de la fórmula 1, en la cual, el compuesto de la fórmula 2, obtenido a partir de la etapa 4 del esquema 3, se emplazó bajo atmósfera húmeda, tal y como se muestra en el esquema 5.

Esquema 5

La presente invención, proporciona también un procedimiento de preparación de la 7-carboximetiloxi-3',4',5-trimetoxiflavona monohidratada de la fórmula 1, la cual incluye una etapa de agitación del compuesto de la fórmula 2, obtenido a partir de la etapa 4 del esquema anterior 3, en alcohol anhidro, para proporcionar solvato de 7-carboximetiloxi-3',4',5-trimetoxiflavona de la fórmula 1a, y dejar este solvato de la fórmula 1a, bajo la acción de atmósfera humidificada, tal y como se muestra en el esquema 6.

Esquema 6

De una forma más precisa, un procedimiento de preparación de la 7-carboximetiloxi-3',4',5-trimetoxiflavona monohidratada de la fórmula 1 en concordancia con la presente invención, representada por la fórmula 1, consiste en las siguientes etapas: 1) el grupo hidroxilo del carbono-3' de la 3',5,7-trihidroxi-4'-metoxiflavona-7-rutinósido de la fórmula 3, se convierte en un grupo metoxi, seguido mediante un tratamiento con ácido, 2) el compuesto resultante, se hace reaccionar con alfa-haloacetato, en el cual, el grupo carboxilo, se protege; 3) el grupo hidroxilo del carbono-5 de la 7-alquiloxicarboximetiloxi-5-hidroxi-3',4'-dimetoxi-flavona de la fórmula 5, se convierte en el grupo metoxi; 4) el grupo protector de la del grupo carboxilo, se desprotege, para proporcionar la 7-carboximetiloxi-3',4',5-trimetoxiflavona; y 5) el compuesto resultante, se pone en contacto con un medio que contiene agua, o se deja bajo atmósfera humidificada.

Otro procedimiento de preparación de la 7-carboximetiloxi-3',4',5-trimetoxiflavona de la presente invención, representada mediante la fórmula 1, consiste en las etapas de hacer reaccionar la 7-carboximetiloxi-3',4'-5-trimetoxiflavona, con una alcohol anhidro, para proporcionar el solvato de 7-carboximetiloxi-3',4'-5-trimetoxiflavona, y emplazar el producto bajo una atmósfera humidificada.

De una forma particular, el procedimiento de preparación de la 7-carboximetiloxi-3',4'-5-trimetoxiflavona monohidratada de la presente invención, representada por la fórmula 1, consiste en las siguientes etapas:

(1) Se procede a hacer reaccionar el compuesto de la fórmula 3, con un agente metilante, en presencia de una base, para convertir el grupo hidroxilo del carbono-3', en un grupo metoxi, y se sigue con un tratamiento para preparar un compuesto de la fórmula 4 (etapa 1);

(2) Se procede a hacer reaccionar el compuesto de la fórmula 4, en presencia de una base, con alfa-haloacetato, en el cual, el grupo carboxilo, se protege, con objeto de proporcionar un compuesto de la fórmula 5 (etapa 2);

(3) Se procede a hacer reaccionar el compuesto de la fórmula 5, con un agente metilante, para convertir el grupo hidroxilo del carbono-5, en un grupo metoxi, dando como resultado un compuesto de la fórmula 6 (etapa 3);

(4) Se procede a llevar a cabo la desprotección del compuesto de la fórmula 6, dando como resultado la 7-carboximetiloxi-3',4'-5-trimetoxiflavona de la fórmula 2 (etapa 4); y

(5) Se procede a agitar el compuesto de la fórmula 2, en un medio que contiene agua, o se emplaza bajo humedad, para preparar el monohidrato de 7-carboximetiloxi-3',4'-5-trimetoxiflavona de la fórmula 5).

En la etapa 5, el compuesto de la fórmula 2, puede hacerse reaccionar con un alcohol anhidro, en lugar de agitarlo en un medio que contenga agua, para proporcionar el solvato de 7-carboximetiloxi-3',4',5-trimetoxiflavona, el cual, se emplaza, entonces, en una atmósfera humidificante.

Etapa 1

En la etapa 1, se procede a hacer reaccionar el 3',5,7-trihidroxi-4'-metoxiflavona-7-rutinósido de la fórmula 3, con un agente metilante, en un disolvente, en presencia de una base, dando como resultado la conversión del grupo hidroxi del carbono-3', en un grupo metoxi, conduciendo a la preparación del 5,7-dihidroxi-3',4'-dimetoxiflavona-7-rutinósido.

En este momento, un disolvente de reacción, debe ser un disolvente aprótico que no pueda disociar un protón polar seleccionado de entre un grupo consistente en la dimetilformamida, el dimetilsulfóxido y la acetona. La base, se selecciona de entre un grupo consistente en el carbonato potásico, el hidróxido sódico, el hidróxido potásico y carbonato sódico. El agente metilante, puede seleccionarse de entre un grupo consistente en el yoduro de metilo (CH3I), y el di(sulfato de metilo) ((CH3)2SO4). La temperatura de reacción, es la correspondiente a un valor comprendido dentro de unos márgenes de 0ºC-150ºC y, de una forma más preferible, la correspondiente a un valor comprendido dentro de unos márgenes de 0ºC-90ºC.

El producto obtenido a partir de la metilación anterior, puede utilizarse tal cual, sin una purificación adicional, tal como una cristalización o una cromatografía en gel de sílice.

En concordancia con el procedimiento de preparación descrito aquí, en este documento, el grupo hidroxilo del carbono-3' más reactivo que el del carbono-5 de la fórmula 2, se convirtió en el grupo metoxi. El antiguo procedimiento para la preparación del compuesto de la fórmula 1, requiere un equipo especial, con objeto de manipular o controlar la presión provocada a raíz de la metilación (rendimiento productivo: 76%), el cual se realiza en un recipiente cerrado, durante un prolongado transcurso de tiempo, con objeto de convertir ambos grupos hidroxilo en grupos metoxi. Pero, el procedimiento de preparación de la presente invención, posibilita la metilación, bajo la presión atmosférica, en un alto rendimiento productivo (82%).

En segundo lugar, el compuesto crudo obtenido anteriormente, arriba, se trata con ácido, en un disolvente, para proporcionar la 5,7-dihidroxi-3',4'-dimetoxiflavona de la fórmula 4.

En este momento, puede procederse a seleccionar un disolvente de reacción, a partir de un grupo consistente en la dimetilformamida, el tetrahidrofurano, una solución alcohólica, acuosa, o agua. Para el tratamiento con ácido, pueden utilizarse el ácido clorhídrico o el ácido sulfúrico. La temperatura de reacción es, de una forma preferible, la correspondiente a un valor comprendido dentro de unos márgenes de 0ºC-100ºC.

Etapa 2

En la etapa 2, se procede a hacer reaccionar la 5,7-dihidroxi-3',4'-dimetoxiflavona de la fórmula 4, con alfa-haloacetato, en donde, el grupo carboxilo, se protege en un disolvente, en presencia de una base, para preparar la 7-alquiloxicarbonilmetiloxi-5-hidroxi-3',4'-dimetoxiflavona de la fórmula 5.

En este momento, un disolvente de reacción, es un disolvente aprótico que no pueda disociar un protón polar tal como la dimetilformamida, el dimetilsulfóxido o la acetona. La base, se selecciona de entre un grupo consistente en una base inorgánica, tal como el carbonato potásico, el hidróxido sódico, el hidróxido potásico y el carbonato sódico; una sal metálica, alcohólica, tal como el metóxido sódico y el etóxido sódico; un hidróxido de metal alcalino, tal como hidruro sódico; y un hidruro de metal acalinotérreo, tal como el hidruro cálcico y es preferible que sea uno de entre el carbonato potásico, el hidróxido sódico, el hidróxido potásico, o el carbonato sódico. Como alfa-haloacetato que tenga un grupo protector carboxilo (R'-OCOCH2X, aquí, R', es un grupo etilo, metilo, tert.-butilo, bencilo, tricloroetilo, ó sililo y, x es cloro, bromo ó yodo), se utiliza, de una forma preferible, el bromoacetato de etilo, el bromoacetato de metilo o el bromoacetato de tert.-butilo.

Etapa 3

En la etapa 3, se procede a hacer reaccionar un compuesto de la fórmula 5, con un reactivo metilante, para convertir el grupo hidroxilo del carbono-5 en un grupo metoxilo, para proporcionar el 7-alcoxicarbonilmetiloxi-3',4',5-trimetoxiflavona de la fórmula 6.

Esta metilación, se realiza mediante el mismo procedimiento que el que se ha descrito en la etapa 1.

El compuesto obtenido a partir de la metilación, puede utilizarse para la siguiente reacción, tal cual, sin un procedimiento adicional de purificación, tal como una cristalización o una cromatografía en gel de sílice.

Etapa 4

En la etapa 4, se procede a desproteger el compuesto de la fórmula 6, para proporcionar la 7-carboximetiloxi-3'-4',5-trimetoxiflavona de la fórmula 2.

El procedimiento de desprotección de la condición de reacción, es diferente, en dependencia de las características de R', el cual es un grupo protector par el grupo carboxilo del compuesto de la fórmula 6. Así, por ejemplo, en los casos, en donde, un grupo protector, es etilo o metilo, el compuesto, se trata con solución acuosa ácida o alcalina y, en los casos, en donde, el grupo protector, es un grupo bencilo, el compuesto, se trata con atmósfera de hidrógeno, en presencia de catalizador de paladio. Cuando el grupo protector es un grupo tert.-butilo, bencilo ó sililo, el compuesto, se trata con ácido, y cuando el grupo protector es tricloroetilo, el compuesto, se trata con zinc, en presencia de ácido.

Etapa 5

En la etapa 5, se procede a agitar el compuesto de la fórmula 2, en un medio que contiene agua, y se deja bajo humedad, para proporcionar la 7-carboximetiloxi-3',4',5-trimetoxiflavona monohidratada de la fórmula 1.

También, el compuesto de la fórmula 2, se hace reaccionar con alcohol anhidro, para preparar el solvato de 7-carboximetiloxi-3',4',5-trimetoxiflavona, el cual se emplaza, a continuación, bajo una atmósfera humidificada, para proporcionar la 7-carboximetiloxi-3',4',5-trimetoxiflavona monohidratada de la fórmula 1.

Se utiliza etanol o acetona, como medio que contiene agua. Los cristales obtenidos en la etapa 4, se agitan en un medio acuoso, dando como resultado la 7-carboximetiloxi-3',4',5-trimetoxiflavona monohidratada.

Como alcohol anhidro, se prefiere el etanol. Es también posible el dejar anhídrido o solvato, bajo una atmósfera humidificada, para proporcionar la 7-carboximetiloxi-3',4',5-trimetoxiflavona monohidratada.

El procedimiento de preparación para la 7-carboximetiloxi-3',4',5-trimetoxiflavona monohidratada descrito en la presente invención, reduce las prolongadas etapas de la síntesis total, mediante la utilización del 3',5,7-trihidroxi-4'-metoxiflavona-7-rutinósido de la fórmula 3, es cual es fácilmente obtenible de fuentes naturales, como un esqueleto básico para el compuesto pretendido como objetivo. En el procedimiento de preparación descrito en la presente invención, de una forma distinta al procedimiento que se describe en la patente coreana nº 99-41205, se lleva a cabo una metilación del compuesto de la fórmula 3, bajo una presión normal, y sin un procedimiento especial de purificación, tal como la recristalización o la cromatografía. Así, de este modo, el procedimiento de preparación descrito en la presente invención, no necesita un equipo especial para controlar la presión, y facilita una producción en masa, bajo unas condiciones suaves, de tal forma que, éste, es una valiosa utilidad.

La presente invención, proporciona, también, una composición farmacéutica que contiene 7-carboximetiloxi-3',4',5-trimetoxiflavona monohidratada, representada por la fórmula 1, como un ingrediente efectivo. Puesto que, una composición farmacéutica que contenga el compuesto de la presente invención, como un ingrediente activo, muestra el efecto protector de la membrana del moco, y un efecto anti-colítico, éste puede utilizarse, de una forma efectiva, para la protección del tracto gastrointestinal, incluyendo el colon, así como también el tratamiento de las enfermedades gastrointestinales. De una forma particular, ésta puede utilizarse como un agente protector y preventivo, para la gastritis, la úlcera gástrica, la colitis ulcerante, y la enfermedad de Crohn.

La 7-carboximetiloxi-3',4',5-trimetoxiflavona monohidratada de la presente invención, puede administrarse a través de varias rutas o vías para una dosificación efectiva. La composición de la presente invención, incluye adicionalmente soportes o vehículos farmacéuticamente aceptables. De una forma más precisa, puede utilizarse cualquier soporte o vehículo farmacéuticamente aceptable, para la formulación de la que se ha informado, tal como una solución esterilizada, tabletas, gránulos, cápsulas, una suspensión, un jarabe, supositorios y enemas, para la composición. De una forma general, los soportes o vehículos, pueden incluir a los diluyentes tales como el almidón, la leche, el azúcar, arcilla específica, gelatina, ácido esteárico, talco, aceite vegetal, goma, glicoles u otros diluyentes de los que se haya informado. Y pueden también incluirse agentes saborizantes (condimentos), aditivos colorantes, y otros componentes. La composición que contiene la 7-carboximetiloxi-3',4',5-trimetoxiflavona monohidratada, como un ingrediente efectivo, puede administrarse mediante las formulaciones de la forma de dosificación oral, inyección, supositorios y enema, pero no está siempre limitado a éstas. De una forma particular, la composición, puede prepararse para la administración oral o intravenosa, procediendo a mezclarla con cargas, extensores, ligantes, agentes humectantes, agentes desintegrantes, diluyentes, tales como los surfactantes o tensioactivos, o excipientes, de los que generalmente se utilizan. Las formulaciones sólidas para la administración oral, son tabletas, píldoras, materias en polvo y cápsulas. Estas formulaciones sólidas, se preparan procediendo a mezclar uno o más excipientes

apropiados, tales como el almidón, el carbonato cálcico, la sacarosa o la lactosa, gelatina, etc. Excepto en cuanto a lo referente a los excipientes simples, pueden utilizarse lubricantes, como por ejemplo, el estearato magnésico, el talco, etc. Las formulaciones líquidas para la administración oral, son suspensiones, soluciones, emulsiones, y jarabes, y las formulaciones mencionadas anteriormente, arriba, pueden contener varios excipientes, tales como agentes humectantes, edulcorantes, aromatizantes, y conservantes, adicionalmente a los diluentes simples generalmente utilizados, teles como el agua y la parafina líquida.

Las formulaciones para la administración intravenosa, son las soluciones acuosas esterilizadas, los excipientes insolubles en agua, las suspensiones, las emulsiones, los supositorios o los enemas. Los excipientes y suspensiones solubles en agua, pueden contener, de una forma adicional al compuesto o compuestos activos, propilenglicol, polipropilenglicol, aceite vegetal como el aceite de oliva, éster inyectable, como el oleato de etilo, etc. Los supositorios, pueden contener, adicionalmente al compuesto o compuestos activos, Witepsol, macrogol, Tween 61, manteca de cacao, mantequilla de laurina, gelatina de glicerol, etc.

La dosificación efectiva de la composición de la presente invención, puede determinarse mediante el peso, la edad, el género, las condiciones de salud, la dieta, la frecuencia de administración, el procedimiento de administración, la excreción y la gravedad de la enfermedad. De una forma general, la dosis efectiva del compuesto es, de una forma preferible, la correspondiente a un valor de 1-1000 mg/kg, y ésta se administra con una periocidad de 1-3 veces al día. El procedimiento exacto de dosificación, puede determinarse mediante las características de una forma farmacéutica.

La estructura molecular del compuesto de la presente invención, se confirma mediante espectroscopia infrarroja, espectroscopia UV, espectroscopia de resonancia magnética nuclear, espectrometría de masas, análisis termogravimétrico (TGA), y la comparación entre el valor teórico del análisis elemental de un compuesto, y el valor experimental de éste.

Las formas de presentación prácticas y en el momento presente preferidas, de la presente invención, son ilustrativas, tal y como se muestran en los ejemplos que se facilitan a continuación.

Ejemplo 1

7-carboximetiloxi-3',4',5-trimetoxiflavona monohidratada

Etapa 1

5,7-dihidroxi-3',4'-dimetoxiflavona

Se procedió a disolver 1 kg de 3',5,7-trihidroxi-4'-metoxiflavona-rutinósido y 454 g de carbonato potásico, en dimetilformamida, a una temperatura de 10ºC, que se calentó y se agitó, a una temperatura de 90ºC durante un transcurso de tiempo de 8 horas. La solución en reacción, se enfrío a la temperatura ambiente. A la solución, se le añadió 1 kg de yodometano, y se continuó mediante agitación, a la temperatura ambiente, durante un transcurso de tiempo de 12 horas. Después de haberse completado la reacción, se procedió a añadir, a ésta, 50 l de solución mezclada de acetato de etilo y diclorometano (3:2). La solución resultante, se agitó durante un transcurso de tiempo de 30 minutos y, a continuación, se filtró. Al sólido filtrado, se le añadieron 5,2 l de metanol y 5 kg de ácido clorhídrico concentrado, seguido de calentamiento a reflujo, a una temperatura de 65ºC, durante un transcurso de tiempo 8 horas. La mezcla de reacción, se enfrió a la temperatura ambiente. El sólido precipitado, se recogió mediante filtrado, y se lavó con una reducida cantidad de metanol, para proporcionar el compuesto deseado (sólido amarillo, 426 g, rendimiento productivo del 82%).

1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): d 3, 833 (s, 3H), 3, 862 (s, 3H), 6,18 (d, 1H), 6,49 (d, 1H), 6,93 (s, 1H), 7,08 (d, 1H), 7,52 (d, 1H), 7,63 (dd, 1H), 10,82 (s, 1H), 12,88 (s, 1H).

IR (KBr): 1636, 150 cm-1.

Etapa 2

7-tert.-butiloxicarbonilmetiloxi-5-hidroxi-3',4'-dimetoxiflavona

Se procedió a disolver 425 g del compuesto preparado en la etapa 1 anterior, en 4 l de dimetilformamida. A la solución, se le añadieron 243 g de carbonato potásico y 258 g de bromoacetato de tert.-butilo, a la temperatura ambiente. La solución resultante, se agitó a la temperatura ambiente, durante un transcurso de tiempo de 5 horas. Después de haberse completado la reacción, se añadió agua, y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica, se lavó sucesivamente con agua, salmuera, y se secó sobre sulfato sódico anhidro. El disolvente, se eliminó mediante evaporación, mediante la acción de presión reducida. La solución mezclada de acetato de etilo y hexano (valor de relación en volumen = 1:3), se añadió al residuo, y seguido de agitación. A continuación, el producto, se recolectó mediante filtrado, para proporcionar el compuesto pretendido como objetivo (565 g, rendimiento productivo: 98%).

1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): d 1,45 (s, 9H), 3,84 (s, 3H), 3,86 (s, 3H), 4,81 (s, 2H), 6,34 (d, 1H), 6,77 (d, 1H), 7,02 (s, 1H), 7,10 (d, 1H), 7,55 (d, 1H), 7,67 (dd, 1H).

Etapa 3

7-tert.-butiloxicarboniloxi-3',4',5-trimetoxi-flavona

Se procedió a disolver completamente 330 g del compuesto preparado en la etapa 2 anterior, en 6 l de dimetilformamida, a una temperatura de 30ºC. A la solución, se le añadieron 426 g de carbonato potásico, seguido de agitación, durante un transcurso de tiempo de 3 horas. La solución en reacción, se enfrió a la temperatura ambiente, se añadieron lentamente 330 g de yodometano, y se agito durante un transcurso de tiempo de 17 horas. Después de haberse completado la reacción, se procedió a añadir agua, y se realizó la extracción, con una cantidad en exceso de acetato de etilo. La capa orgánica, se lavó con agua, salmuera, y se secó sobre sulfato sódico anhidro. El disolvente, se agotó, mediante la acción de presión reducida. Al sólido producido, se le añadieron 3 l de acetato de etilo, seguido de agitación, a reflujo, durante un transcurso de tiempo de 1 hora, y se enfrió a la temperatura ambiente. El producto, se recolectó mediante filtrado, para proporcionar el compuesto pretendido como objetivo (324 g, rendimiento productivo: 95%).

1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): d 1,45 (s, 9H), 3,82 (s, 3H), 3,83 (s, 3H), 3,86 (s, 3H), 4,82 (s, 2H), 6,51 (d, 1H), 6,76 (s, 1H), 6,81 (d, 1H), 7,08 (d, 1H), 7,49 (d, 1H), 7,60 (dd, 1H).

Etapa 4

7-carboximetiloxi-3',4',5-trimetoxiflavona

Se procedió a añadir 266 g del compuesto preparado en la anterior etapa 3 de arriba y 172 g de ácido p-tolueno-sulfónico, a 1 de la mezcla de cloroformo y tolueno (1:1, volumen/volumen), que se calentó a reflujo durante un transcurso de tiempo de 3 horas y, a continuación, se enfrió a la temperatura ambiente. El producto, se recolectó mediante filtrado, se lavó con agua y acetona, y se secó. Los cristales secados, se trituraron en 8 l de solución mezclada de cloroformo y metanol (3:1, volumen/volumen), para la agitación adicional, a la temperatura ambiente, durante un transcurso de tiempo de 2 horas. El proceso de lavado, se repitió una vez más. Se obtuvieron, así, 220 g del compuesto pretendido como objetivo (rendimiento productivo, 95%).

1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): d 3,82 (s, 3H), 3,83 (s, 3H), 3,86 (s, 3H), 4,85 (s, 2H), 6,52 (d, 1H), 6,77 (s, 1H), 6,85 (d, 1H), 7,08 (d, 1H), 7,50 (d, 1H), 7,65 (dd, 1H), 13,5 (br s, 1H).

Etapa 5

7-carboximetiloxi-3',4'-5-trimetoxiflavona monohidratada

Se procedió a añadir 220 g del compuesto preparado en la anterior etapa 4-1 de arriba, a 4 l de etanol al 95%, y se agitó durante un transcurso de tiempo de 4 horas. El producto precipitado, se filtró, para proporcionar un compuesto pretendido como objetivo (225 g, rendimiento producido: 98%).

1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): d 3,82 (s, 3H), 3,83 (s, 3H), 3,86 (s, 3H), 4,85 (s, 2H), 6,52 (d, 1H), 6,77 (s, 1H), 6,85 (d, 1H), 7,08 (d, 1H), 7,50 (d, 1H), 7,65 (dd, 1H), 13,5 (br s, 1H).

Análisis elemental:

Valor teórico C: 59,41%, H: 4,99%Valor experimental C: 59,46%, H: 4,85%

Análisis termogravimétrico TGA) (véase la Fig. 1)

Ejemplo 2

7-carboximetiloxi-3',4'-5-trimetoxiflavona monohidratada

Etapa 1

5,7-dihidroxi-3'4'-dimetoxiflavona

Se procedió a preparar un compuesto objetivizado como diana, mediante el mismo procedimiento que se ha descrito en la etapa 1 del ejemplo 1, anteriormente facilitada, arriba.

Etapa 2

7-tert.-butiloxicarbonilmetiloxi-5-hidroxi-3',4'-dimetoxiflavona

Se procedió a disolver 325 g del compuesto preparado en la etapa 1 anterior, en 3,3 l de dimetilformamida. A la solución, se le añadieron 171 g de carbonato potásico y 137,2 g de bromoacetato de etilo, a la temperatura ambiente, y se agitó durante un transcurso de tiempo de 6 horas. Después de haberse completado la reacción, la mezcla de reacción, se añadió a la solución mezclada de acetato de etilo y hexano (1:1, volumen/volumen). El sólido resultante, se recolectó mediante filtrado y, a continuación, se puso en 8,28 l de diclorometano, y se calentó a reflujo, durante un transcurso de tiempo de 30 minutos. La solución, se enfrió a la temperatura ambiente, se filtro sobre un tampón de celite, y se concentró bajo la acción de presión reducida. El residuo, se trituró en una solución mezclada de acetato de etilo y hexano (1:1, volumen/volumen). El producto, se filtró y se secó, para proporcionar el compuesto pretendido como objetivo (401 g, rendimiento productivo: 97%).

1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): d 1,22 (t, 3H), 3,84 (s, 3H), 3,87 (s, 3H), 4,81 (s, 2H), 4,93 (s, 2H), 6,39 (d, 1H), 6,83 (d, 1H), 7,04 (s, 1H), 7,12 (d, 1H), 7,57 (d, 1H), 7,69 (d, 1H).

Etapa 3

7-etiloxicarboniloxi-3',4'-5-trimetoxi-flavona

Se procedió a añadir 210 g del compuesto preparado en la anterior etapa 2 de arriba y 575 g de carbonato potásico, a 6 l de acetona, seguido de agitación a la temperatura ambiente, durante un transcurso de tiempo de 3 horas. A la mezcla, se le añadieron, lentamente, 54,1 ml de sulfato de dimetilo, y procedió a calentar a reflujo, a una temperatura de 56ºC, durante un transcurso de tiempo de 17 horas. Después de haberse completado la reacción, la solución, se enfrió a la temperatura ambiente, y a ésta, se le añadió diclorometano, seguido de un filtrado sobre un tampón de celite. El filtrado, se lavó sucesivamente con agua, salmuera, y se secó sobre sulfato sódico anhidro, y se concentró bajo la acción de presión reducida. El sólido resultante, se puso en 4 l de acetato de etilo, y se agitó a reflujo, durante un transcurso de tiempo de 2 horas. La solución, se enfrió a la temperatura ambiente, se filtró y se secó. Se procedió a añadir 2 l de acetona, al sólido producido, y se agitó a reflujo, a una temperatura de 56ºC, durante un transcurso de tiempo de 2 horas. La solución, se enfrió a la temperatura ambiente, se filtró y se secó. Los procesos mencionados, se repitieron de nuevo, una vez, para proporcionar el compuesto pretendido como objetivo (220 g, rendimiento productivo: 96%).

1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): d 1,32 (t, 3H) , 3,93 (s, 3H), 3,94 (s, 3H), 3,96 (s, 3H), 4,31 (q, 2H), 4,71 (s, 2H), 6,47 (d, 1H), 6,59 (d, 1H), 6,94 (d, 1H), 7,24 (s, 1H), 7,28 (d, 1H), 7,47 (dd, 1H).

Etapa 4

7-carbonilmetiloxi-3',4',5-trimetoxiflavona

Se procedió a disolver 165 g del compuesto preparado en la anterior etapa 3 de arriba, en 800 ml de tetrahidrofurano. A la solución en reacción, se le añadieron 800 ml de una solución 1N de hidróxido sódico. La solución en reacción, se enfrió a la temperatura ambiente y, a continuación, se le añadió acetato de etilo, a la reacción en solución, y se retiró la capa orgánica. La capa acuosa obtenida, se lavó con acetato de etilo, y se acidificó con una solución acuosa 1N de ácido clorhídrico, a una temperatura de 0-5ºC. Los cristales producidos, se filtraron y se secaron, seguido de un lavado con agua y acetona. Los cristales lavados, se secaron otra vez, y procedió a añadir 8 l de una solución mezclada de cloroformo y metanol (3:1, volumen/volumen), seguido de agitación a la temperatura ambiente, durante un transcurso de tiempo de 3 horas. Los procesos de lavado, se repitieron de nuevo, una vez, y se procedió al secado, para proporcionar un compuesto pretendido como objetivo (152 g, rendimiento productivo 99%).

1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): d 3,82 (s, 3H), 3,83 (s, 3H), 3,86 (s, 3H), 4,85 (s, 2H), 6,52 (d, 1H), 6,77 (s, 1H), 6,85 (d, 1H), 7,08 (d, 1H), 7,50 (d, 1H); 7,65 (dd, 1H), 13,15 (br s, 1H).

Etapa 5

Procedimiento A


Se procedió a añadir 2,5 l de etanol al 95%, a 134 g de los cristales obtenidos en la anterior etapa 4-1 de arriba, y se agitó durante un transcurso de tiempo de 4 horas. Después del filtrado, los cristales, se secaron a una temperatura de 60ºC, durante un transcurso de tiempo de 5 horas, para proporcionar el compuesto pretendido como objetivo (142,6 g, rendimiento productivo: 99%).





Etapa 5

Procedimiento B


Se procedió a añadir 400 ml de una solución de una mezcla de acetona y agua, a 14 g de los cristales obtenidos en la anterior etapa 4-1 de arriba, y se agitó durante un transcurso de tiempo de 4 horas. El sólido, se recolectó mediante filtrado, y se secó a una temperatura de 60ºC, durante un transcurso de tiempo de 5 horas, para proporcionar el compuesto pretendido como objetivo (14,5 g, rendimiento productivo: 99%).





Ejemplo 3

Solvato de 7-carboximetiloxi-3',4',5-trimetoxiflavona en etanol

Se procedió a preparar el solvato de 7-carboximetiloxi-3',4',5-trimetoxi-flavona en etanol, mediante la utilización de etanol anhidro, en lugar de etanol al 95%, y se secó a una temperatura de 60ºC, durante un transcurso de tiempo de 3 horas, bajo la acción de presión reducida. Otros procedimientos, eran los mismos que se han descrito anteriormente, arriba, en el ejemplo 1, o en el ejemplo 2 (etapa 4-2).

1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): d 1,04 (t, 3H) , 3,42 (q, 2H), 3,82 (s, 3H), 3,83 (s, 3H), 3,86 (s, 3H), 4,85 (s, 2H), 6,52 (d, 1H), 6,77 (s, 1H), 6,85 (d, 1H), 7,08 (d, 1H), 7,50 (d, 1H); 7,65 (dd, 1H), 13,15 (br s, 1H).




Ejemplo comparativo 7

Anhídrido de 7-carboximetiloxi-3',4',5-trimetoxiflavona

Se procedió a secar, bajo la acción de presión reducida, el solvato de 7-carboximetiloxi-3',4',5-trimetoxiflavona en etanol, preparado en el ejemplo anterior 3 de arriba, a una temperatura de 80ºC, durante un transcurso de tiempo de 5 horas, para proporcionar el anhídrido de 7-carboximetiloxi-3',4',5-trimetoxi-flavona.

O bien, se procedió a secar, bajo la acción de presión reducida, la 7-carboximetiloxi-3',4',5-trimetoxiflavona preparada en el ejemplo 1, o en el ejemplo 2 anteriormente facilitados, más arriba, bajo la acción de presión reducida, a una temperatura de 100ºC, durante un transcurso de tiempo de 3 horas, para proporcionar el anhídrido de 7-carboximetiloxi-3',4',5-trimetoxi-flavona.

1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): d 3,82 (s, 3H), 3,83 (s, 3H), 4,85 (s, 2H), 6,52 (d, 1H), 6,77 (s, 1H), 6,85 (d, 1H), 7,08 (d, 1H), 7,50 (d, 1H); 7,65 (dd, 1H), 13,15 (br s, 1H).


Valor teórico C: 62,18%, H: 4,70%

Valor experimental C: 62,15%, H: 4,73%


Ejemplo experimental 1

Investigación de los cambios de peso de la 7 carboximetiloxi-3',4'-5-trimetoxiflavona monohidratada, su solvato en etanol y su anhídrido

1. Test de ensayo de higroscopicidad de la 7-carboximetiloxi-3,4',5-trimetoxiflavona, monohidratada, y de su anhídrido

Se procedió a medir de una forma exacta, la 7-carboximetiloxi-3,4',5-trimetoxiflavona monohidratada, preparada en el ejemplo anterior 1, ó en el ejemplo anterior 2, mediante la utilización de una botella de pesado (de 6 cm de diámetro). Se preparó 1 g de la 7-carboximetiloxi-3,4',5-trimetoxiflavona monohidratada, a título de muestra. La muestra, se mantuvo en recipiente, en el cual, la temperatura, se ajustó a n valor de 25ºC, y se mantuvo una humedad relativa del 75%. Se midieron los cambios de la muestra, después de unos transcursos de tiempo de 2, 4 y 6 horas, y el primer día, en el tercer día y en el sexto día. La cantidad del cambio de peso, se calculó como un porcentaje con respecto al peso inicial de partida de la muestra y, los resultados obtenidos, se muestran en la Tabla 1.

Se procedió también a medir los cambios de peso del anhídrido de 7-carboximetiloxi-3,4',5-trimetoxiflavona preparada en el ejemplo comparativo, mediante el mismo procedimiento que se ha mencionado anteriormente, arriba y, los resultados obtenidos, se muestran en la Tabla 1.

TABLA 1 Cambios de peso en concordancia con el lapso de tiempo (%)

Tal y como se muestra en la Tabla 1, el anhídrido de 7-carboximetiloxi-3,4',5-trimetoxiflavona, ganó peso, al mismo tiempo, a medido que el tiempo pasaba, indicando el hecho de que, éste, absorbía humedad. Después de un transcurso de tiempo de 2 horas, el peso de éste, se había incrementando en un porcentaje de un 3,4%, y a partir de la 4a hora, se observó un incremento de peso correspondiente a un porcentaje del 4,6%. Los resultados, pueden explicarse mediante la higroscopicidad de la forma anhidra, en monohidrato (monohidratada), y la extensión del cambio de peso, en un porcentaje del 4,6%, corresponde al cambio exacto de masa, desde la forma anhidra a la monohidratada (monohidrato). La 7-carboximetiloxi-3,4',5-trimetoxiflavona monohidratada de la presente invención, no mostraba ningún cambio de peso, bajo las mismas condiciones.

2. Test de ensayo de la conversión del solvato en etanol de la 7 carboximetiloxi-3',4'-5-trimetoxiflavona, en 7 carboximetiloxi-3',4'-5-trimetoxiflavona monohidratada

Se procedió a medir la 7-carboximetiloxi-3',4,5-trimetoxiflavona monohidratada, preparada en el ejemplo 1, ó en el ejemplo 2, anteriormente facilitados, arriba, mediante la utilización de un botella para el pesado (6 cm de diámetro). Como muestra, se preparó 1 g de 7-carboximetiloxi-3',4,5-trimetoxiflavona monohidratada. La muestra, se mantuvo en un receptáculo, en el cual, la temperatura se ajustó a un valor de 25ºC, y a un porcentaje de humedad relativa correspondiente a valor del 75%. En los días 1º, 2º, 3º y 6º, se procedió a medir el peso de las muestras. La extensión del cambio de peso, se calculó como un porcentaje con respecto al peso inicial de partida y, los resultados obtenidos, se muestran en la Tabla 2.

Se procedió también a investigar los cambios de peso del solvato de la 7-carboximetiloxi-3,4',5-trimetoxiflavona en etanol, preparada en el ejemplo 3 facilitado anteriormente, arriba, mediante el mismo procedimiento que se ha mencionado anteriormente, arriba y, los resultados obtenidos, se muestran en la Tabla 2.

TABLA 2 Cambios de peso en concordancia con el lapso de tiempo (%)

Tal y como se muestra en la Tabla 2, el solvato de 7-carboximetiloxi-3,4',5-trimetoxiflavona en etanol, se convertía en más ligero, a medida que pasaba el tiempo, indicando el hecho de que, éste perdía peso, durante la conversión del solvato de etanol en monohidrato (la forma monohidratada). De una forma particular, después de un día de observación, había una pérdida de peso, correspondiente a una media, en porcentaje, del 4,1%, y después de un transcurso de tiempo de dos días de observación, había una pérdida de peso, correspondiente a una media, en porcentaje, del 6,5%, y constante, después de ello. Este cambio de peso, corresponde exactamente a la pérdida de peso, desde el etanolato al monohidrato. No obstante, la 7-carboximetiloxi-3,4',5-trimetoxiflavona monohidratada de la presente invención, no mostró ningún cambio de peso, bajo las mismas condiciones.

Así, por lo tanto, se confirmó el hecho de que, el monohidrato (forma hidratada) de la presente invención, tiene ventajas, en cuanto a lo referente al manejo o manipulación y al almacenaje, debido al hecho de que, éste, no absorbe humedad en aire, incluso durante la exposición a la humedad a largo plazo. Así de este modo, cuando éste se utiliza para la producción de una formulación de una medicina, éste hace que, la medicina, incluya una cantidad específica de un compuesto activo, de una forma consistente.


Efecto sobre el modelo de la mucosa gástrica dañada, inducido por HCl etanólico

Con objeto de confirmar el excelente efecto protector de la 7-carboximetiloxi-3,4',5-trimetoxiflavona monohidratada, sobre el tracto gastrointestinal, incluyendo el colon, se procedió a utilizar, para los experimentos que se facilitan abajo, a continuación, un modelo

de la mucosa gástrica dañada, inducido etano que contenía HCl, y un modelo de colitis inflamatoria, inducido por el ácido trinitrobencenosulfónico.

Se procedió a ratas macho del tipo SD (250-350 g), se mantuvieron en ayunas, durante un transcurso de tiempo de 24 horas. El compuesto de la presente invención, se administró oralmente, en una suspensión del HPMC al 5% y, después de un transcurso de tiempo de 1 hora, se administró, oralmente, 1,5 ml de 150 nM de HCl-80% etanol. Después de un transcurso de tiempo de 1 hora, las ratas, se sacrificaron y, los estómagos, se extrajeron, con objeto de mediar el índice ulcerante. El índice ulcerante, se mostró mediante el área (mm2) de lesión hemorrágica (Mizui, T. et al., Jpn. J. Pharmacol. 1983, 33: 939).

Como medicina de control, se procedió a utilizar Rebamipide [ácido (2-(4-clorobenzoilamino)-3-(2-(1-h)-quinolinona-4-il)propanóico] (nombre comercial: Mucosta).

Los resultados obtenidos, se muestran en la Tabla 3.

TABLA 3 Efectos en el daño de la mucosa gástrica, inducido por el HCl etanólico, en ratas

Tal y como se muestra en la figura 3, la 7-carboximetiloxi-3,4',5-trimetoxiflavona monohidratada de la presente invención, tiene un efecto protector sobre el daño de la mucosa gástrica, por lo menos 100 veces superior al del Rebamipide, el cual es conocido, como un agente protector de la membrana de la mucosa gástrica.


Experimento sobre el modelo de las enfermedades inflamatorias del intestino, inducidas mediante TNBS

El procedimiento modificado de Shibata et al. (Dig. Endosc. 1993, 5: 13), es el que se utilizó. Se procedió a mantener, en ayunas, ratas macho del tipo SD, de 7 semanas de

edad, durante un transcurso de tiempo de un día y, las ratas, se anestesiaron, y se procedió a insertar una cánula (de 3 mm de diámetro), en el ano, a una profundidad de 8 cm. Se procedió a inyectar, a cada rata, una cantidad correspondiente a un valor de 25 mg/ml, de TNBS (ácido trinitrobencenosulfónico), disuelto en una solución de etanol al 50% y, las ratas, se posicionaron en la posición de la cola arriba, durante un transcurso de tiempo de 1 minuto.

La solución que fluía hacia fuera, se retiró y, las ratas, se lavaron una vez con 1,5 ml de solución salina (suero fisiológico). Después de haberse procedido a inducir la colitis, el compuesto de la presente invención, se administró oralmente, o rectalmente, a parir del siguiente día de la inducción, hasta el 6º día. Para la medicina de control, se utilizó la sulfasalazina (ácido 5-aminosalicílico), para la administración oral, y se utilizó prednisolona, para la administración rectal. Y para el grupo de control, se administró HPMC al 5%. En el 7º día del experimento, cada grupo de las ratas, se puso bajo anestesia a base de éter, para la autopsia. Se extrajo el colon. Después de ello, se inyectó una solución de formalina al 1%, en la cavidad del colon extraído, para inflarlo, ambos extremos de éste se unieron, el uno con el otro, y éste se fijó, a continuación, en una solución de formalina al 1%, durante un transcurso de tiempo de 2 horas. El colon, fijado en su totalidad, se cortó en la dirección longitudinal, y se lavó, con objeto de eliminar los tejidos grasos circundantes, y las fisuras conectivas. Se retiró el ciego, y se midió el peso del colon y del recto. Se midió el área de la lesión ulcerante y de la región inflamatoria, para marcar las puntuaciones, correspondientemente en concordancia con el criterio. A continuación, éstas se fijaron en una solución neutra de formalina al 10%, y se realizó el examen de sitio de la lesión, mediante un procedimiento general, para marcar las puntuaciones, correspondientemente en concordancia con el criterio.

Síntomas clínicos

Diariamente, se observaron los síntomas clínicos y la supervivencia de los animales. Se midió el peso de los animales en el día del inicio, en el 3er. día y en el 8º día del experimento.

Observación con el ojo desnudo

Se procedió a medir y a registrar el número y la amplitud de la úlcera y del área de la lesión formada, en el intestino grueso. Mediante la utilización del procedimiento de Vallace (Can J. Physiol. Pharmacol., 1988, 66: 422), se puntuó la lesión examinada con el ojo desnudo, y se comparó el valor medio de cada grupo. El patrón estándar de las puntuaciones de la lesión, correspondientemente en concordancia con el criterio del daño del colon, según el procedimiento de Wallace, es el siguiente:

(0: normal, no dañado, 1: congestión sin úlcera, 2: congestión y complicación de la pared de intestino, sin úlcera, 3: una lesión ulcerosa, sin complicación de la pared intestinal, 4: más de dos lesiones ulcerosas/inflamatorias, 5: más de dos lesiones

ulcerosas/inflamatorias, en más de 1 cm, 6-10: cuando la longitud de la lesión es superior a 2 cm, un punto, incrementa cada vez 1 cm de la longitud de los incrementos ulcerosos/inflamatorios, por ejemplo: cuando la longitud de la úlcera es de 3 cm, el punto es 7).

Examen patológico del tejido

Se procedió a recortar el colon, a intervalos de 3 cm, desde el recto hasta el ciego, incluyendo el sitio de la lesión examinada con el ojo desnudo, para realizar, por lo menos, 4 especimenes por individuo. Se procedió a realizar un examen patológico del tejido, en los especimenes y, los resultados, se puntuaron mediante el procedimiento modificado de Moyama (Ann. Clin. Lab. Sci., 1990, 20: 420). Y la puntuación más alta, se consideró como la puntuación de un individuo. Cuando la lesión no podía examinarse con el ojo desnudo, el otro espécimen que tenía una lesión, se recortó, a intervalos de 3 cm, a partir de otro individuo.

Los resultados obtenidos, se muestran en la Tabla 4 y en la Tabla 5.

TABLA 4 Efectos de los compuestos, cuando éstos se administran oralmente en el modelo de colitis inducida por TNBS

TABLA 5 Efectos de los compuestos, cuando éstos se administran rectalmente en el modelo de colitis inducida por TNBS

Tal y como se muestra en la Tabla 5, la 7-carboximetiloxi-3,4',5-trimetoxi-flavona monohidratada de la presente invención, mostraba un efecto inhibitorio en el modelo de colitis inflamatoria inducida por TNBS, mediante la administración oral y la administración rectal. Y también, se confirmó el hecho de que, el compuesto de la presente invención, tenía un mejor efecto con una pequeña dosis, que la sulfasalazina o la prednisolona, ampliamente utilizadas.

Ejemplo de fabricación 1

Supositorio

Se procedió a añadir 20 mg de 7-carboximetiloxi-3',4',5-trimetoxiflavona monohidratada, a 1280 mg de Suppocire AP (Gatterfosse Co.), disuelto mediante precalentamiento, a una temperatura de 50ºC y, a continuación, la solución se agitó a una temperatura de 50ºC, durante un transcurso de tiempo de 20 minutos. La solución, se enfrió a una temperatura de 36ºC, y se vertió en un recipiente contenedor de plástico para supositorios, seguido de un enfriamiento adicional a una temperatura de -5 -0ºC, dando como resultado la preparación del supositorio.

Ejemplo de fabricación 2

Enema

Se procedió a disolver 70 mg de arginina en 299,7 g de solución salina (suero fisiológico). A la solución, se le añadieron 200 mg de 7-carboximetiloxi-3',4',5-trimetoxi-flavona monohidratada, seguido mediante agitación durante un suficiente transcurso de tiempo, dando como resultado la preparación del enema.

Aplicabilidad industrial

La presente invención, proporciona 7-carboximetiloxi-3,4',5-trimetoxi-flavona monohidratada, que tiene una actividad de protección del tracto gastrointestinal, incluyendo el colon. Con las características de no higroscopicidad, el compuesto de la presente invención, tiene ventajas en la manipulación y el almacenaje, bajo una humedad normal. Así, de este modo, para la producción de una medicina, ésta nos permite el controlar la consistencia y la cantidad de especificidad de un ingrediente activo, en cada dosis. El procedimiento de preparación para la 7-carboximetiloxi-3,4',5-trimetoxi-flavona monohidratada de la presente invención, reduce las largas etapas de la síntesis total, mediante la utilización del 3',5,7-trihidroxi-4'-metoxiflavona-7-rutinósido, el cual es fácilmente obtenible, en la naturaleza, como un esqueleto básico del compuesto pretendido como objetivo o diana. La presente solicitud, posibilita, también, la preparación de un compuesto, bajo unas suaves condiciones de presión atmosférica, para la metilación, y facilita la producción en masa industrial, de un compuesto pretendido como objetivo, sin un proceso especial de purificación tal como la recristalización o la cromatografía de columna.

Reivindicaciones:

1. 7-carboximetiloxi-3,4',5-trimetoxiflavona monohidratada, representada por la fórmula 1

Fórmula 1

2. Un solvato de 7-carboximetiloxi-3,4',5-trimetoxiflavona, representado por la fórmula

Fórmula

en donde, el disolvente, es etanol anhidro.

3. Un procedimiento de preparación de la 7-carboximetiloxi-3,4',5-trimetoxiflavona mono-hidratada, representada por la fórmula 1 de la reivindicación 1, el cual se caracteriza por el proceso de agitar un compuesto de la fórmula 2, en un medio que contiene agua, tal y como se muestra en el esquema 4 que se facilita abajo

Esquema 4

4. El procedimiento de preparación de la 7-carboximetiloxi-3,4',5-trimetoxiflavona monohidratada de la reivindicación, tal y como se representa en la reivindicación 3, en donde, el medio que contiene agua, es etanol o acetona.

5. Un procedimiento de preparación de la 7-carboximetiloxi-3,4',5-trimetoxiflavona monohidratada, representada por la fórmula 1 de la reivindicación 1, en el cual, el compuesto de la fórmula 2, se ha emplazado bajo una atmósfera humidificada, tal y como se muestra en el esquema 5 que se facilita abajo

Esquema 5

6. Un procedimiento de preparación de la 7-carboximetiloxi-3,4',5-trimetoxiflavona monohidratada, representada por la fórmula 1 de la reivindicación 1, que comprende el proceder a agitar el compuesto 2, en alcohol anhidro, para proporcionar solvato de 7-carboximetiloxi-3',4',5-trimetoxiflavona representado por la fórmula 1a; y emplazar el compuesto de la fórmula 1a, bajo una atmósfera humidificada, tal y como se muestra en el esquema 6, que proporciona abajo

Esquema 6

7. El procedimiento de preparación de la 7-carboximetiloxi-3,4',5-trimetoxiflavona monohidratada de la reivindicación 1, tal y como se presenta en la reivindicación 6, en donde, el alcohol anhidro, es etanol anhidro.

8. Una composición farmacéutica para la protección del tracto gastrointestinal y para el tratamiento de enfermedades gastrointestinales, que contiene la 7-carboximetiloxi-3,4',5-trimetoxiflavona monohidratada de la reivindicación 1, como un ingrediente efectivo.

9. La composición farmacéutica tal y como se presenta en la reivindicación 6, en donde, las enfermedades gastrointestinales, se seleccionan de entre el grupo consistente en la gastritis, la úlcera gástrica, la colitis ulcerante y la enfermedad de Crohn.

10. La composición farmacéutica tal y como se presenta en las reivindicaciones 8 ó 9, en donde, la enfermedad gastrointestinal, es el colon.

11. La 7-carboximetiloxi-3,4',5-trimetoxiflavona mono-hidratada de la reivindicación 1, para el uso en la protección del mucus del tracto gastrointestinal.

12. La 7-carboximetiloxi-3,4',5-trimetoxiflavona mono-hidratada de la reivindicación 11, en donde, el tracto gastrointestinal, es el colon.

Formas Farmacéuticas deAdministración Rectal y VaginalI. Vía rectalFarmacia y Tecnología FarmacéuticaUniversidad de NavarraFormas Víaa Rectal y Vaginal: formas rectalesJuan M. Irache1. Introducción1.1. Definiciones: Preparaciones rectalesPreparaciones destinadas a la administración por vía rectal, con el fin deobtener un efecto local o general, o bien destinadas al uso diagnóstico.● Clasificación- supositorios- cápsulas rectales- disoluciones y suspensiones rectales- polvos y comprimidos para disoluciones y suspensiones rectalespreparaciones rectales semi-sólidas

- espumas rectales- tampones rectales● EnsayosUniformidad de contenido. Preparaciones rectales sólidas en dosisúnicas cuyo contenido en p.a. sea inferior a 2 mg, o represente menos del2 por ciento de la masa total, satisfacen los ensayos A (comprimidos) o B(supositorios, cápsulas rectales) de uniformidad de contenido.Uniformidad de masaMasa o volumen extraible. Las preparaciones rectales líquidas osemisólidas.Disolución. En los casos en que se prescribe un ensayo de disolución,puede no exigirse un ensayo de disgregación.Farmacia y Tecnología FarmacéuticaUniversidad de NavarraFormas Víaa Rectal y Vaginal: formas rectalesJuan M. Irache2. SupositoriosPreparaciones sólidas unidosis. Su forma, volumen y consistencia estánadaptadas a la administración por vía rectal. Contienen uno o más p.a.(s),dispersos o disueltos en una base adecuada, que pueden ser solubles odispersables en agua o que puede fundir a la temperatura corporal. Si esnecesario pueden utilizarse excipientes, tales como diluyentes, adsorbentes,tensioactivos, lubrificantes, conservantes antimicrobianos y colorantes.● EnsayosDisgregación.Liberación. Supositorios liberación modificada o acción local prolongada.● Modo de acción de los supositoriosa. Acción mecánica: aparición reflejo de defecación provocado por lapresencia de un cuerpo extraño en el rectoEjemplo: supositorios de glicerinab. Acción local: se busca efecto astringente y sedante a nivel mucosa rectaly esfínteres para aliviar síntomas (prurito, dolor) o tratar afecciones localesantihemorroidal, antiparasitario, vasoconstrictores, anéstesicosExcipientes grasos = den cesión lenta del p.a.c. Acción sistémica: Paso del fármaco a la circulación generalFarmacia y Tecnología FarmacéuticaUniversidad de NavarraFormas Víaa Rectal y Vaginal: formas rectalesJuan M. Irache2.1. Supositorios: formulación● Requerimientos básicos excipientes- inocuidad y buena tolerancia mucosa rectal- inerte respecto p.a.(s): atención a las impurezas- consistencia adecuada: ni muy blando ni quebradizo- intervalo solidificación reducido: solidificación rápida y homogénea- contractibilidad: no adherirse a moldes : retraerse al solidificar- liberación rápida y total del p.a. en el recto: fusión Tª<37ºCdisolución/dispersión en líquido ampolla rectal- buena conservación- viscosidad: favorecer adhesión a mucosa y evitar sedimentaciónpartículas en suspensión

- no dar masas excesivamente líquidas- consistencia adecuada frente a climas variados● Clasificación- Excipientes lipófilos/ grasos manteca de cacaoaceites vegetales hidrogenadosglicéridos semisintéticos sólidosaceites hidrogenados poliglicolisados saturadosalcoholes grasos endurecidos- Excipientes hidrófilosmezclas de gelatina y glicerina / PEGFarmacia y Tecnología FarmacéuticaUniversidad de NavarraFormas Víaa Rectal y Vaginal: formas rectalesJuan M. Irache

Page 22.1.1. Excipientes lipófilosAcción emoliente que contrarresta, la acción irritante de algunos p.a.(s)A. Manteca de cacaoZumo obtenido por expresión en caliente de semillas Theobroma cacao L.● Descripción- mezcla sólida de triglicéridos, zona reblandecimiento estrecha (3ºC)- resistente a temperatura ambiente: fácil manipulación- alto % ácido oleico: problemas conservación- no permite incorporación soluciones acuosas: necesidad de añadir coadyuvante- presenta polimorfos: 3 variedades alotrópicas; aunque fenómeno es reversibleβ: forma estable, PS = 24-26ºC; PF = 32-35ºCα, β’: PS = 16ºC; PF=23-24ºC● Inconvenientes- no puede utilizarse en países cálidos: PF < 37ºC- al fundir en recto: capa hidrófoba sobre mucosa que dificulta absorción p.a.(s)- posibilidad de aparición de formas metaestables● Ventajas:- gran inercia química- poder emoliente sobre la mucosa: alivia irritaciones● Precaucionestrabajar siempre a 35-36ºC: sino mezcla líquida a Tª ambienteSe recomienda añadir fragmentos manteca sólida y agitar: núcleo de solidificaciónfacilita paso a forma estable y supositorios en frigorífico al menos 24 h● Otras mantecas manteca obtenida por destilación aceite de palmistemanteca de semillas de algodónFarmacia y Tecnología FarmacéuticaUniversidad de NavarraFormas Víaa Rectal y Vaginal: formas rectalesJuan M. IracheB. Aceites hidrogenados- productos céreos, oxidación difícil; PF alrededor de 33-37ºC- no permiten la incorporación de soluciones acuosas● Ejemplo: aceite cacahuete parcialmente hidrogenado (con/sin TS)aceite de palma hidrogenado, aceite de algodón hidrogenado● Otros por eliminación fracciones líquidas grasas vegetales

Copraol®, de aceite de coco, Estearina de nuez de palmaC. Glicéridos semisintéticos sólidosAceites vegetales (9-17 átomos de C) hidrogenados y, posteriormente,calentados para hidrólisis de los triglicéridos naturales (algunos tambiénesterificación parcial con glicerina)- Cierto % de MG y DG: incorporación pequeñas cantidades sol. acuosasglicéridos parciales: capacidad captación aguamonoestearato de glicerilo: emulgente A/O- bases difieren en PF y dureza: longitud cadena carbonada y % DG y MG- gran versatilidad: elegir en función principio activo, clima- PF = 33-37ºC; aumento por adición cera blanca- solidificación muy rápida por enfriamiento- buen poder de retracción al enfriarse- al fundir poco viscosos: añadir estearato Mg, bentonitas (pueden dificultardifusión p.a.)● Ejemplo: ADEPS solidusFarmacia y Tecnología FarmacéuticaUniversidad de NavarraFormas Víaa Rectal y Vaginal: formas rectalesJuan M. IracheD. Aceites hidrogenados poliglicosilados saturados (aceiteshidrogenados dispersables en agua)Se obtienen adicionando a los aceites hidrogenados o a los glicéridossemisintéticos sólidos tensioactivos de elevado HLB- relacionados químicamente con los PEG: Tween®- esteres de ácidos grasos con PEG (Mirj®)●Ejemplos- Massa Estearinum® A; Massa Estearinum® Bobtenidas por esterificación (C12-C18)MG, DG y TG ácidos grasos saturados- Witepsol® : Witepsol H12: formas con alto % principio activo- Massupol®; Suppocire®E. Alcoholes grasos endurecidosSon más hidrófilos y facilitan en ciertos casos el paso de fármacos através mucosa rectal● Ejemplos: Masa para supositorios G®, Masa Dehidag GFarmacia y Tecnología FarmacéuticaUniversidad de NavarraFormas Víaa Rectal y Vaginal: formas rectalesJuan M. Irache● Elección excipiente lipófilo- fármaco:¿afecta al PF del excipiente?¿se puede dispersar?- maquinaria disponible- Adición de otros excipientes:antioxidantestensioactivospolvo de sílice: adsorbe agua y extractosaumenta viscosidad: perjudica absorción- Lubricar moldes:

silicona, glicerina, solución lauril sulfato sódico2.1.1. Excipientes lipófilosFarmacia y Tecnología FarmacéuticaUniversidad de NavarraFormas Víaa Rectal y Vaginal: formas rectalesJuan M. Irache

Page 3A. Excipientes glicero-jabonosos- Glicerina o Mezclas gelatina- glicerina- Supositorios de acción laxante (glicerina)- Preparación de óvulos vaginalesSupositorios de glicerinaGlicerina92pEstearato sódico8 pAgua destilada5 p- Calentar glicerina (baño María, 95ºC)- Añadir estearato sódico y agitar manteniendo la T, añadir agua- También: añadir el estearato sódico disuelto en el agua caliente● Problemas- glicerina a elevada temperatura: forma acroleina- si restos ácido esteárico: supositorios opacosañadir trietanolaminaañadir dispersante (Tween y Span): supositorios más blandos ehigroscópicos2.1.2. Excipientes hidrófilos / hidrosolublesFarmacia y Tecnología FarmacéuticaUniversidad de NavarraFormas Víaa Rectal y Vaginal: formas rectalesJuan M. IracheSupositorios de glicerinaGlicerinaEstearato NaTrietanolaminaTween 80Acido esteáricoCarbonato NaAgua destilada92,0 g8,0 g9,8 g928818082

1100536Farmacia y Tecnología FarmacéuticaUniversidad de NavarraFormas Víaa Rectal y Vaginal: formas rectalesJuan M. IracheB. Polioxietilenglicoles o Macrogoles● Para supositorios:PEG 1000;PEG 4000 (PF = 52ºC) ; PEG 6000 (PF = 60ºC)- Tras administración se disuelvenaumenta viscosidad medio: cesión lenta del p.a.- no necesario conservación en frío: adecuados para zonas clima cálido- Utilizados en los supositorios balsámicos● Ventajas- al no fundirse, no precisan TF = 37ºC- no se ven afectados por lipofilia de p.a.(s)● Inconvenientes- incompatibilidad frente a alto número p.a.disminuye actividad Ab: penicilina, bacitracinaprecipita con I2 en presencia I- y Br2 / Br-modifica solubilidad por formación complejos: fenoles, ácidosorgánicos, barbitúricos- acción irritante sobre mucosa rectal- si fármaco disuelto en masa puede cristalizar retardara cesión y podríaser irritante● Bases PEG- buena capacidad retracción al enfriar- algo irritantes para mucosa: añadir 20% agua: supositorios frágilesFarmacia y Tecnología FarmacéuticaUniversidad de NavarraFormas Víaa Rectal y Vaginal: formas rectalesJuan M. IracheSilica gel / dioxido de silicio25 mgPEG 1500 / 14502,3 gPEG 30010%PEG 154065%PEG 335025%PEG 30048%PEG 600052%Supositorios de PEGs

PEG 1000 96%PEG 4000 4%PEG 1000 75%PEG 4000 25%bajo PF: liberaciónrápidaalto PF: liberaciónlenta p.a.Farmacia y Tecnología FarmacéuticaUniversidad de NavarraFormas Víaa Rectal y Vaginal: formas rectalesJuan M. Irache

Page 4Características excipientes para supositoriosExcipientesTol.Com Stab. AbsorciónaguaManteca de cacao+++++++0Aceites vegetales H2++++++++0Glicéridos semisintéticossólidos+++++++++Aceites H2 poliglicosiladossaturados+++++++++Alcoholes grasosendurecidos++++++++Gelatina- Glicerina000

+++PEG.±0++++++Tol: tolerancia para la mucosa rectal; Com: compatibilidad con lamucosa rectal; Stab.: estabilidad; Abs. agua: absorción de aguaFarmacia y Tecnología FarmacéuticaUniversidad de NavarraFormas Víaa Rectal y Vaginal: formas rectalesJuan M. Irache2.1.4. Criterios para elección excipiente● Criteriosestabilidad / compatibilidad con principio activo- estabilidad química- estabilidad físicacaracterísticas tecnológicas / galénicasA. Estabilidad químicai. Hidrólisis: ésteres, amidas- uso de excipientes con índice de hidroxilo bajo- trabajo en atmósfera seca (bajas Hr) y no usar agua- Nunca disolución acuosa: intentar suspensiónEj.: AAS + agua = AcH y ácido salicílico (intolerancia local)Enzimas (pérdida actividad): uso de excipientes anhidrosii. Oxidación: enlaces insaturados- Radicales libres induce irritación rectal (uso de antioxidantes)iii. Termolisis: principios activos termolábiles (antibióticos)- Uso de temperaturas lo más bajas posible: bases grasasiv. Formación de complejos: PEGv. Presencia de ácidos grasos libres: bajo índice de ácidoFarmacia y Tecnología FarmacéuticaUniversidad de NavarraFormas Víaa Rectal y Vaginal: formas rectalesJuan M. IracheB. Estabilidad físicai. Principio activo no tiene efecto en PF excipiente: uso excipientes PFfisiológico 36-37ºCLo normal con soluciones acuosas, sólidos pulvurulentosii. Principio activo disminuye PF excipienteNormalmente con todos los productos solubles en excipienteAceite esencial (eucaliptol, guayacol): 1% disminuye 0,3-0,4ºC PF baseEj.: Eucaliptol 5%; AAS 20%; Base 75%La disminución PF vendrá dada con la relación AE/excipiente.En este caso 6,5% (5x100/75). Entonces: 6,5x0,4= 2,6ºC.Usar excipiente PF 38-39ºCEn el caso de manteca de cacao: añadir cera de abejasiii. Principio activo aumenta PF excipienteCiertos sólidos pulvurulentos: teofilina (aumento 2ºC), aminofilina (>2ºC),gluconato de calcio (hasta 5ºC en 2 años almacenamiento)iv. Formación de polimorfos: manteca de cacao

Farmacia y Tecnología FarmacéuticaUniversidad de NavarraFormas Víaa Rectal y Vaginal: formas rectalesJuan M. IracheC. Criterios de orden tecnológicoi. Principio activo soluble en excipiente: No hay problema de homogeneidad- atención: comprobar que a Tª solidificación el p.a. no precipite o cristalice en forma de agujas: irritación local- si hay elevado % de sólidos, la masa aumenta mucho su viscosidad,llegando incluso perder su fluidez. El primer reflejo sería aumentarTª de la mezcla que puede llevar al efecto contrario.Aumentos de solubilidad fármaco en la masa: gelificaciónii. Activo líquido (per se o disuelto en agua) insoluble en excipiente- tensioactivos: su uso permite incorporar 10-20% solución acuosa- uso de excipientes capaces de absorber soluciones acuosasiii. Principio activo sólido e insoluble en excipiente- pulverizar e incorporar en función densidad y granulometría- si p.a. tiene elevada densidad o tp > 100 mm, dispersar,homogeneizar y dosificar p.a. cuando la masa este viscosa (a Tªmás baja posible). Usar excipientes de solidificación rápida queevite sedimentación y agregación (Ley de Stokes)- si p.a. tiene tp muy bajo: atención, la masa podría gelificariv. Otros condicionantes- Temperatura corporal paciente- Excipientes grasos: acción emolienteFarmacia y Tecnología FarmacéuticaUniversidad de NavarraFormas Víaa Rectal y Vaginal: formas rectalesJuan M. Irache

Page 52.2. Supositorios: fabricaciónLos supositorios se preparan por compresión o pormoldeado / fusión- triturar- tamizar- pesar- fusión- dosificación en moldes- enfriamientoEtapas en la preparación supositorios:- manipulación de los principios activos- manipulación de los excipientes- preparación de la masa- dosificación de la masa. Moldeado supositorios- enfriamientoFarmacia y Tecnología FarmacéuticaUniversidad de NavarraFormas Víaa Rectal y Vaginal: formas rectalesJuan M. IracheCálculo del factor de desplazamiento

FACTOR DE DESPLAZAMIENTO (F): cantidad de excipiente (en g)desplazado (que es reemplazado en un supositorio terminado) por 1 g defármaco.DEPENDE DE LA DENSIDAD: si el fármaco tiene la misma densidad de labase, desplazará un peso equivalente. Si la densidad es mayor que la de labase, desplazará un peso proporcionalmente menor de la base.F: peso del fármaco / peso de la base desplazadaEjemplo: AAS tienen un factor de desplazamiento de 1,3 en manteca decacao. Si un supositorio tiene que tener 0,3 g de AAS, este desplazará 0,23g de manteca (0,3/1,3). Si los supositorios blancos pesan 2 g, entonces 1,77g de manteca de cacao serán necesarios por supositorio (2,0-0,23). Y elsupositorio pesará 2,07 g (1,77 + 0,3).El peso de supositorio blanco se determinará realizando supositorios a basedel excipiente.2.2. Supositorios: fabricaciónFarmacia y Tecnología FarmacéuticaUniversidad de NavarraFormas Víaa Rectal y Vaginal: formas rectalesJuan M. IracheEstimación del Factor de desplazamiento mediante cálculo● Cuaderno de prácticas● Uso de la relación de peso de supositorio blanco de manteca decacao con el 2º excipiente- Para el mismo tipo de molde:calcular masa supositorio blanco PEG: 2,24 g mediacalcular masa supositorio manteca de cacao: 1,87 g mediarelación de masas: 2,24/1,87 = 1,20- Si 200 mg de AAS se van a incorporar en cada supositorio de PEG,tenemos que saber cuanta masa de PEG será desplazada por laaspirina. Esto se calcula mediante:factor de desplazamiento AAS en manteca = 1,3 (de literatura)relación de pesos: 1,20entonces0,2 g AAS desplazará 0,18 g PEG (0,2/1,3 x 1,20)Para cada supositorio PEG, 0,2 g AAS y 2,06 g PEG (2,24 - 0,18g)2.2. Supositorios: fabricaciónFarmacia y Tecnología FarmacéuticaUniversidad de NavarraFormas Víaa Rectal y Vaginal: formas rectalesJuan M. IracheEstimación F mediante método dela fusión dobleP : masa en gramos de p.a /supositorioX : masa en gramos de excipientecontenido por el molde o alvéoloProtocolo para determinar F:- mezclar la cantidad (P) de p.a. conuna pequeña cantidad de excipiente(< que X)- dosificar la mezcla en moldes

- completar con excipiente puro (restohasta X)- pesar el supositorio: YLa cantidad de excipiente puro es Y-PLa cantidad de excipiente desplazadopor el fármaco es: X - (Y - P)La cantidad de excipiente desplazadopor un gramo de fármaco es:F = (X - (Y - P)) / PLa masa de excipiente que hay queutilizar por supositorio es:M = X - (F x P)Farmacia y Tecnología FarmacéuticaUniversidad de NavarraFormas Víaa Rectal y Vaginal: formas rectalesJuan M. Irache

Page 62.2.1. Fabricación supositorio por moldeadoA. Manipulación de los principios activosSi p.a. soluble en excipiente: no tratamientos específicosSi p.a. insoluble en excipiente: reducir su granulometríaevitar sedimentaciones durante moldeadofacilitar su disolución en fluido acuoso rectoevitar granulometría excesivamente fina: puede gelificación masasi p.a. soluble en agua: incorporación en forma solución acuosaemulsificación en seno excipiente fundidoen ocasiones: adsorción sobre soporte inerteB. Manipulación del excipiente● Método oficina Farmacia: Parte excipiente se mezcla en frío con p.a.● Método Industrial: Fundir excipientes a Tª baja e incorporar después p.a.(s)- Reactores de fusión: recipientes acero inoxidablecamisa calefactora con tamiz: retiene fragmentos no fundidos masaC. Preparación de la masa- Reactores de mezclado: temperatura perfectamente regulada (± 1ºC)agitadores rápidos de hélice o turbina- Suspensiones y emulsiones: homogeneizadores de hilera, molino coloidal- Tras dispersión: agitación lenta durante distribución en moldes (evitarsedimentaciones)- Con p.a.(s) volátiles: reactores herméticosFarmacia y Tecnología FarmacéuticaUniversidad de NavarraFormas Víaa Rectal y Vaginal: formas rectalesJuan M. IracheD. Dosificación de la masa. Moldeado supositoriosi. Moldeado en moldes metálicos● Llenado conjunto: vaciado a temperatura próxima punto solidificaciónpor gravedad o por bombeo: conducto calorifugadoreciclado continuo de la masa● Llenado unitario: bombas dosificadoras● Moldes (cobre, aleación de aluminio): de regletas, semiautomáticos

acoplamiento o división horizontalacoplamiento o división verticalii. Moldeado en alvéolos o moldes preformados: se evita desmoldeado(delicado)- moldeado mediante bombas dosificadoras- moldes sirven como material de acondicionamiento● Moldes: acetato de celulosa, polietileno, cloruro de polivinilo (evita usolubrificantes)iii. Enfriado: hielo picado, frigoríficos, grupos (armarios, túneles)E. Acondicionamiento● Moldes preformados en bandas de plástico● Placas de plástico con alvéolos preformados: supositorios situados entre 2placas, adhesión por calor● Películas termoadhesivas (sin alvéolos preformados): supositoriossituados entre 2 hojas u hojas recubiertas con revestimiento termoadhesivoFarmacia y Tecnología FarmacéuticaUniversidad de NavarraFormas Víaa Rectal y Vaginal: formas rectalesJuan M. IracheFabricación supositoriosFarmacia y Tecnología FarmacéuticaUniversidad de NavarraFormas Víaa Rectal y Vaginal: formas rectalesJuan M. IracheAutomatic machines for the production of suppositories packaged inaluminium and in plastic thermoformed cavities.Farmacia y Tecnología FarmacéuticaUniversidad de NavarraFormas Víaa Rectal y Vaginal: formas rectalesJuan M. Irache

Page 7Moldes parasupositoriosFarmacia y Tecnología FarmacéuticaUniversidad de NavarraFormas Víaa Rectal y Vaginal: formas rectalesJuan M. IracheMoldes para supositoriosRotoplastFarmacia y Tecnología FarmacéuticaUniversidad de NavarraFormas Víaa Rectal y Vaginal: formas rectalesJuan M. IracheMoldes parasupositoriosFarmacia y Tecnología FarmacéuticaUniversidad de NavarraFormas Víaa Rectal y Vaginal: formas rectalesJuan M. Irache“peel-off” opening

system, the containercan be opened pullingapart the two tabs of thecontainerpre-cut openingsystem, the containerhas a cut in the toparea which allowsthe tear-openingFarmacia y Tecnología FarmacéuticaUniversidad de NavarraFormas Víaa Rectal y Vaginal: formas rectalesJuan M. Irache

Page 82.2.3. Fabricación supositorios por presión2.2.4. Formas de supositorios● Características- apenas utilizado a nivel industrial- pistón accionado por un tornillo permite introducir la masa en losalvéolos de una matriz● Inconvenientesmezclado en frío no es excesivamente homogéneosuele haber inclusión importante de aire en la masalas más corrientes: cónica, torpedopara niños: supositorios divisiblessupositorios multicapa: evitar incompatibilidadesFarmacia y Tecnología FarmacéuticaUniversidad de NavarraFormas Víaa Rectal y Vaginal: formas rectalesJuan M. Irache2.3. Supositorios: controlesA. Control organoléptico: aspecto homogéneo en superficie y profundidad● Examen de superficie- lisa, brillante, uniforme, sin fisuras- sin fisuras: enfriamiento brusco o desmoldeado prematuro- no eflorescencias blanquecinas: malas condiciones enfriamiento- no cristalización p.a. en superficie- parte basal: totalmente plana (sino mal raspado)● Examen en profundidad: corte por la mitad del supositorio (longitudinal otransversal): no observar aglomerados ni sedimentación p.a.B. Controles físicosa. Uniformidad de masa (n = 20 unidades)- pesos individuales dentro límites ±5% peso medio- tolerancia de ±10% para dos unidades muestreadasb. Uniformidad de contenido (Ensayo B). Cuando p.a < 2 mg o si p.a < 2%masa total. n = 10 unidades: determinar contenidoPreparación cumple si sólo 0-1 unidad está fuera límites 85-115% contenidomedio y 0 unidades fuera límites 75-125 % media. La preparación nocumple si más de 3 u están fuera del 85-115% y/o 1 ó más están fuera del75-125%. Si duda (2-3 un. fuera 85-115% pero en 75-125%), determinar

contenido en otras 20 un. (n=30). La preparación cumple si no más de 3están fuera 85-115% y ninguna fuera de los límites 75-125%Farmacia y Tecnología FarmacéuticaUniversidad de NavarraFormas Víaa Rectal y Vaginal: formas rectalesJuan M. Irachec. Control de dureza o resistencia a la fractura- determinar la presión de rotura de la forma a 37ºC- Ensayo de fragilidad o resistencia a la roturaprimera pesa: 600 g, pesas siguientes 200 gañadir pesas hasta colapso supositoriod. Tiempo de fusión o comportamiento a la fusiónFarmacia y Tecnología FarmacéuticaUniversidad de NavarraFormas Víaa Rectal y Vaginal: formas rectalesJuan M. Irachee. Ensayo de disgregaciónEnsayo de fusión o dedisgregación según el excipienteSe realiza en baño con agua a36-37ºC- Si supositorio destinado a fundiren el recto: disgregarse en agua a36,5ºC / tiempo < 30 min- Supositorio preparado conexcipientes hidrosolubles,disolverse o dispersarsecompletamente en agua a 37ºCen tiempo < 60 minPermite determinar cesión in vitro:tomar muestrasf. Disolución- demostrar liberaciónsatisfactoria del p.a(s)- Si ensayo disolución: puede noexigirse disgregaciónFarmacia y Tecnología FarmacéuticaUniversidad de NavarraFormas Víaa Rectal y Vaginal: formas rectalesJuan M. Irache

Page 9Ensayos de supositorios: velocidad de disoluciónCell typesThe choice of cell type is an important parameter inthe flow-through method and is individuallydetermined according to the profile of requirementsfor each test sample. The various cell types allfeature a relatively small cell volume (eg implant cell:only 1 ml).1) Tablet cell 12mm

2) Tablet cell 22.6mm3) Cell for powders and granulates4) Cell for implants5) Cell for suppositories and soft gelatin capsules6) Temperature-Measuring HeadFarmacia y Tecnología FarmacéuticaUniversidad de NavarraFormas Víaa Rectal y Vaginal: formas rectalesJuan M. Irache3. Otras formas de aplicación rectal3.1. Cápsulas rectales (Supositorios encapsulados)Preparaciones sólidas unidosis, similares a las cápsulas blandas, pero quepueden llevar un recubrimiento lubrificante. Son alargadas, lisas y suaspecto exterior es uniforme (Ph. E.)● Características- semejantes a cápsulas con cubierta blanda- forma ligeramente alargada, tamaño similar supositorios.● Formulación- p.a. disperso en excipiente pastoso o líquidoaceite + tensioactivo: facilita difusión- cápsula recubierta por lubricante● Preparación: técnicas de soldadura e inyección simultánea● Ventajas- dosificación bastante precisa- cápsulas mantienen la forma en países tropicales- disgregación y extensibilidad en recto es correcta● Ensayos- uniformidad de masa (similar supositorios)- uniformidad de contenido- disgregación (como supositorios): límite 30 min, salvo cesión controladaFarmacia y Tecnología FarmacéuticaUniversidad de NavarraFormas Víaa Rectal y Vaginal: formas rectalesJuan M. IracheFarmacia y Tecnología FarmacéuticaUniversidad de NavarraFormas Víaa Rectal y Vaginal: formas rectalesJuan M. Irache3.2. Disoluciones, emulsiones y suspensiones rectalesPreparaciones líquidas para administración rectal, utilizadas con el fin deobtener un efecto local o general, o bien pueden estar destinadas al uso endiagnóstico. Envases unidosis.● Formulaciónvehículo: agua purificadacosolventes: glicerol, macrogolesviscosizantes, reguladores del pHtensioactivos: aumentar solubilidad● Envases: vol. 2,5-2000 mL, adaptado administración en recto (aplicador)● Tipos de enemas o lavativasa. Enemas terapéuticos o de retención: narcóticos, sedante, antiinflamatorios,beta-bloqueantes, antiinflamatorios, antihelmínticos

b. Enemas de efecto local: evacuación del intestino- Formulación: totalmente acuosos, volumen: 0,5-1 Lglicerol, laurilsulfato Na: ayudan reblandecer hecestambién adición jabones blandos: irritantes suavesc. Enemas con medios de contraste: diagnóstico enfermedades del colón,radiopacos (Enema de sulfato de bario)● Ensayos- Uniformidad de contenido- Uniformidad de masa: n = 20 unidades y determinar la mediaEnvases menos de 100 g: no más de dos de las masas se desvían más del 10% de lamedia y ninguna se desvía más 20%. Envases más de 100g: no más de dos masasse desvían más del 5% masa media y ninguno se desvía más del 10%

Page 103.3. Polvos y comprimidos para disoluciones ysuspensiones rectalesPreparaciones unidosis que se disuelven o dispersan en agua en el momentode la administración. Pueden contener excipientes para facilitar la disolucióno dispersión o para evitar la agregación de las partículas (Ph. E.).● Ensayos- Disgregación en agua a Temp. 15-25 C: < 3 min al aplicar ensayo decomprimidos y cápsulas3.4. Preparaciones rectales semisólidasSon pomadas, cremas o geles. Se presentan frecuentemente comopreparaciones unidosis en envases provistos de un aplicador adecuado-- generalmente acción local: permanecen más tiempo que supositorios- excipiente simple o compuesto: se disuelven o dispersan p.a.(s)3.5. Espumas rectalesPreparaciones constituidas por dispersión volumen gaseoso en unapreparación líquida que contiene, en general, uno o varios p.a.(s), untensioactivo y otros coadyuvantes.3.6. Tampones rectalesSon preparaciones sólidas, unidosis destinadas a su inserción en la parteinferior del recto durante un tiempo limitado (Ph. E.).- material: celulosa, colágeno, silicona, impregnado con 1 o varios p.a.(s)Farmacia y Tecnología FarmacéuticaUniversidad de NavarraFormas Víaa Rectal y Vaginal: formas rectalesJuan M. Irache4. Principios activos incorporados en estas formasTratamiento local de hemorroidesTratamiento local de rectocolitis hemorrágicas● Antisépticos: dodeclonio, cetrimonio, ZnO, esencia de tomillo● Protectores vasculares: esculosidos, ruscogeninas, extractocastaño de Indias, extracto Hamamelis● Antiinflamatorios: enoxolona, antipirina, sulfasalacina,mesalacina, hidrocortisona, betametasona, prednisolona● Anestésicos locales: amileina, benzocaina, quinisocaina,butoformo, lidocaina, etoformo, xilocaina● Astringentes: taninos, extracto de hamamelis● Cicatrizantes: levadura de cerveza, vitamina A

● Vasoconstrictores: clorhidrato de efedrina● Anticoagulante, antiinflamatorios: hirudina, heparinaFarmacia y Tecnología FarmacéuticaUniversidad de NavarraFormas Víaa Rectal y Vaginal: formas rectalesJuan M. IracheFormasFarmacéuticas deAdministraciónRectal y VaginalII. Vía vaginalFarmacia y Tecnología FarmacéuticaUniversidad de NavarraFormas Víaa Rectal y Vaginal: formas vaginalesJuan M. Irache1. Introducción● Definiciones: Preparaciones vaginalesPreparaciones líquidas, semisólidas o sólidas, destinadas a seradministradas por vía vaginal, generalmente con el propósito de lograr unaacción local. Contienen uno o más p.a.(s). en una base adecuada (Ph. E.).Vía esencialmente utilizada para tratar afecciones ginecológicas: higienelocal, tratamiento infecciones, micosis● Clasificación óvuloscomprimidos vaginalescápsulas vaginalesdisoluciones, emulsiones y suspensiones vaginalescomprimidos para disoluciones y suspensiones vaginalespreparaciones vaginales semisólidasespumas vaginalestampones vaginales● Controles: generalidadesUniformidad de contenido. preparaciones sólidas unidosis cuyo contenido enp.a. sea inferior a 2 mg, o menor del 2% masa total, satisfacen ensayo A (CPsvaginales) o B (óvulos, cápsulas vaginales).Uniformidad de masaMasa o volumen extraible. Preparaciones líquidas o semisólidasDisolución. En sólidos unidosis se puede llevar a cabo un ensayo apropiado parademostrar que la liberación del p.a. es satisfactoria.Farmacia y Tecnología FarmacéuticaUniversidad de NavarraFormas Víaa Rectal y Vaginal: formas vaginalesJuan M. Irache

Page 112. Formas farmacéuticas vaginales2.1. OvulosPreparaciones sólidas unidosis. Son de formas variables, pero generalmenteovoides, su volumen y consistencia están adaptadas a la administración porvía vaginal. Contienen uno o más principios activos dispersados o disueltosen una base apropiada que puede ser soluble o dispersable en agua o puedefundirse a la temperatura del cuerpo.

- excipientes: mezcla gelatina-glicerina-agua, macrogoles, manteca cacao- si necesario: diluyentes, adsorbentes, agentes tensioactivos, lubricantes,conservantes antimicrobianos (metil y propil paraben) y colorantes- forma poco apreciada por su tamaño (peso 15-16 g): al fundir originacantidad importante de líquido- preparación por moldeado● Mezclas glicerina-gelatina- para alcaloides, ácido bórico, óxido de zinc- almacenar en contenedores herméticos y en frío (evitar humedad).- para facilitar administración: humedecer con un poco de agua● Ensayos- Disgregación: examinar estado después de 60 min - Disolución- Uniformidad de masa- Uniformidad de contenido: si <2 mg o menos 2% masa totalFarmacia y Tecnología FarmacéuticaUniversidad de NavarraFormas Víaa Rectal y Vaginal: formas vaginalesJuan M. Irache2.2. Comprimidos vaginales (óvulos comprimidos)Preparaciones sólidas unidosis. En general, se ajustan a las definiciones deCPs no recubiertos o peliculares. Se obtienen aglomerando porcompresión un volumen constante de partículas.● Requisitos comprimidos vaginales- disgregarse en presencia pequeña cantidad líquido- no modificar pH normal ni interferir en autodefensa- para terapéutica local: p.a(s) deben penetrar en cavidades y repliegues- para terapéutica infantil: su administración no debe lesionar himen● Características generales- redondos y planos o alargados (facilitan ad.), mínimo grosor para favorecerdisgregación- destinados a su introducción directa o a preparación irrigaciones vaginales● Formulación- Diluyentes: lactosa (bacilos de Döderlein transforman en ácido láctico)- Aglutinantes y lubricantes- Mezclas efervescentes (favorecen disgregación): ácido bórico (lubricante)- Tensioactivos (favorecer entrada en repliegues): laurilsulfato Na (microbicida)● Ensayos (similares a los de óvulos)- Uniformidad de masa (igual supositorios)- Disgregación (aparato óvulos): examinar 30 min después- Uniformidad de contenido● Acondicionamiento: acompañados de aplicador que facilita la administraciónFarmacia y Tecnología FarmacéuticaUniversidad de NavarraFormas Víaa Rectal y Vaginal: formas vaginalesJuan M. Irache2.3. Cápsulas vaginales (óvulos encapsulados)Preparaciones sólidas unidosis. Similares a las cápsulas blandas, de lasque difieren solamente en forma y tamaño. Las cápsulas vaginales son deformas variables, pero generalmente son ovoides, lisas y de aspectoexterior uniforme (Ph. E.)similares a cápsulas rectales

Ensayos: Disgregación. Examinar su estado después de 30 min.2.4. Preparaciones vaginales semisólidasPomadas, cremas o geles. Envasadas en recipientes unidosis.● Requisitos- no modificar flora ni pH, no irritar mucosa, penetrar en repliegues de mucosa- liberar el p.a., no manchar los vestidos ni provocar fugas● Tipos Cremas L/H y Geles● Formulacióna. Cremaderivados glicólicos: PEG, estearato glicol, poliglicolesésteres ácido graso: MG, DG, TG alcoholes grasosTensioactivos, polioles, conservadoresb. Geles: Sílice coloidal, PEG, der. ácido acrílico, CMC, conservadores,espumantes (a veces) lauril sulfato sódico: disminuye viscosidad CMC Na o desilicatos y facilita mezcla con secreciones vaginales● Ensayos/Acondicionamiento: acompañada con cánula adaptada a fisiologíaFarmacia y Tecnología FarmacéuticaUniversidad de NavarraFormas Víaa Rectal y Vaginal: formas vaginalesJuan M. Irache2.5. Disoluciones, emulsiones y suspensiones vaginalesPreparaciones líquidas destinadas a efecto local, a irrigación o a fines dediagnóstico. Las emulsiones vaginales pueden presentar signos deseparación de fases pero se reconstituyen fácilmente por agitación. Lassuspensiones vaginales pueden presentar un sedimento, que es rápidamentedispersable por agitación dando una suspensión lo bastante estable parapermitir que se administre una preparación homogénea. Se suministran enenvase unidosis.2.6. Comprimidos para disoluciones y suspensiones vaginalesPreparaciones unidosis que se disuelven o dispersan en agua en el momentode su administración. Pueden contener excipientes para facilitar la disolucióno dispersión o impedir la aglomeración. Después de la disolución odispersión, la preparación satisface los requisitos de las disoluciones osuspensiones vaginales.EnsayosDisgregación. Se disgregan en 3 min, de acuerdo con el ensayo desintegración decomprimidos y cápsulas, pero empleando agua R de 15 ºC a 25 ºC.2.7. Otras preparaciones vaginales2.7.1. Espumas vaginales: composición similar cremas L/H2.7.2. Tampones vaginalesFarmacia y Tecnología FarmacéuticaUniversidad de NavarraFormas Víaa Rectal y Vaginal: formas vaginalesJuan M. Irache

Page 12Vaginal formulations and the classes of excipients added tothese formulations. API active pharmaceutical ingredient.Farmacia y Tecnología FarmacéuticaUniversidad de NavarraFormas Víaa Rectal y Vaginal: formas vaginales

Juan M. Irache● Antricomonas: nistatina, nifuratel● Antibacterianos localespolivinilpirrolidona iodada, clonquinaldrol, CuSO4cloruro de benzalconio, clorhexidina, clorocresoloxiquinol, mercurobutol, triclocarbano● Antifúngicos locales: isoconazol, anfotericina B, miconazol● Prostaglandinas: dinoprostona● Estrógenos solos o asociados: promestrieno, estriol3. Formas farmacéuticas vaginales:fármacos incorporados en estas formasFarmacia y Tecnología FarmacéuticaUniversidad de NavarraFormas Víaa Rectal y Vaginal: formas vaginalesJuan M. Irache• Textos Generales– Vila Jato, J. L. (1997). Tecnología Farmacéutica. FormasFarmacéuticas. Vol. II, Ed. Síntesis, Madrid.– Aulton, M.E. (1988). Pharmaceutics. The science of dosage formdesign. Churchill Livingstone, New York– Real Farmacopea Española. 2005.– Formulación Magistral en atención primaria. Colegio Oficial deFarmacéuticos de Vizcaya. Bilbao. 1998.– M. Seiller, M.C. Martini. Formes Pharmaceutiques pourapplication locale. Lavoisier Tec&Doc. Paris. 1996– British National Formulary. Number 34. British MedicalAssociation and the Royal Pharmaceutical Society of GreatBritain. 1997.ReferenciasFarmacia y Tecnología FarmacéuticaUniversidad de NavarraFormas Víaa Rectal y Vaginal: formas rectalesJuan M. Irache• Excipientes– http://www.etilfarma.com/index.asp?p=productos&seccion=Otros%20Productos&stack=1&id=3– http://www.gattefosse.com/• Envases– http://www.noblessence.com/c245271p16575772.1.html– http://www.id-labo.fr/pages/suppo_ovules.html• Máquinas– TMT:http://www.tmpsrl.it/semisolids.htmhttp://www.totallab.co.nz/Catalog.asp?section=Pharmaceuticals&groupID=146&groupName=Suppository%20Testing– Diessel: http://www.procondi.com/diessel/diesselprodnl.html– Laboratoires Galeniques Vernin: http://www.laboratoires-galeniques-vernin.com/– Laboratorios Farmacéuticos Rovi:http://www.rovi.es/es/contrato/contrato_supositorios.html• Ensayos

– Sarong: http://www.sarong.it/inglese/applicazioni.asp– Erweka: http://www.erweka.de/– Pharma-test: http://www.pharma-test.de/products/p70 1.htmReferenciasFarmacia y Tecnología FarmacéuticaUniversidad de NavarraFormas Víaa Rectal y Vaginal: formas rectalesJuan M. Irache

formas farmacéuticas de suppocire

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