formas farmacéuticas de suppocire

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Ttulo: 7-CARBOXIMETILOXI-3,4,5-TRIMETOXIFLAVONA MONOHIDRATADA, SU PROCEDIMIENTO DE PREPARACION Y SU UTILIZACION Resumen: 7-carboximetiloxi-3,4'',5-trimetoxiflavona monohidratada, representada por la frmula 1 Frmula 1

Descripcin: 7-Carboximetiloxi-3,4,5-trimetoxiflavona monohidratada, su procedimiento de preparacin y su utilizacin. La presente invencin, se refiere a la 7-carboximetiloxi-3',4',5'-trimetoxiflavona monohidratada, y a su procedimiento de preparacin y usos de sta, de una forma ms especfica, a la 7-carboximetiloxi-3',4',5-trimetoxiflavona monohidratada que es un producto no higroscpico, apropiado para la preparacin de dosis dosificadas de 7carboximetiloxi-3',4',5-trimetoxiflavona que tiene una actividad protectora del mucus en el tracto gastrointestinal, incluyendo el colon, y a un procedimiento de preparacin y usos de sta. Se saba que, la 7-carboximetiloxi-3',4',5-trimetoxi-flavona, representada por la frmula 2, tiene una actividad protectora del mucus, en el tracto gastrointestinal, incluyendo al colon (publicacin de patente internacional WO 98/04 541, patente coreana n 96-30494). Esta flavona, mostraba unos efectos teraputicos en las enfermedades gastrointestinales, tales como la gastritis o la lcera gstrica, y las enfermedades intestinales inflamatorias, tales como la colitis ulcerante o enfermedad de Crohn. Frmula 2

Los presentes inventores, han descubierto el hecho de que, la 7-carboximetiloxi-3',4',5trimetoxi-flavona, representada por la frmula 2, es higroscpica. Cada dosis de una medicina, debe incluir una cantidad especfica de un compuesto activo. No obstante, en el

caso en que, el ingrediente activo, sea higroscpico, significando ello la tendencia a absorber la humedad de la atmsfera, no es fcil el conseguir que al realizar la dosificacin de las dosis, stas se correspondan con una cantidad especfica del compuesto activo, de una forma consistente. Y tambin, un material higroscpico, da lugar a la dificultad en las condiciones de manipulacin y de almacenaje. Es decir que, la caracterstica, como un material higroscpico, es una gran desventaja para la produccin como una medicina. As, de este modo, los presentes inventores, han intentado, de una forma fehaciente, el encontrar una forma estable del ingrediente activo, sin higroscopicidad. Un procedimiento sinttico para la 7-carboximetiloxi-3',4',5-trimetoxi-flavona, es el que se describe en la publicacin de patente internacional WO 98/04 541 (Patente coreana n 9630494), tal y como se muestra en el esquema 1, consistente en una sntesis total de 9 etapas, partiendo de la 2,4,6-trihidroxiacetofenona. (Tabla pasa a pgina siguiente) Esquema 1

Este procedimiento sinttico, es de utilidad para la produccin de derivados de varios sustituyentes diferentes. Pero, la 2,4,6-trihidroxiacetofenona utilizada como material de partida, es tan cara que, sta, no es econmica para la produccin industrial, considerando, adems, el hecho de que, una prolongada reaccin de 9 etapas, y un

reducido rendimiento productivo, convierte la tarea y resultados en peores. Con objeto de eliminar el grupo bencilo utilizado para un grupo protector de hidroxilo, en el esquema 1, se procedi a utilizar dos veces, el gas de hidrgeno, bajo presin, en presencia de un catalizador de paladio (Pd/C). Para esta reaccin de hidrogenacin, es necesario un dispositivo especial para manipular el gas presurizado y, el catalizador de paladio, es tambin muy caro, convirtiendo el procedimiento en complicado e ineconmico. El uso industrial de gas hidrgeno, y catalizador, es tambin peligroso. Otro procedimiento de preparacin para la 7-carboximetiloxi-3',4',5-trimetoxiflavona es el que se describe en la patente coreana n 99-41205, tal y como se muestra en el esquema 2. Esquema 2

En los procedimientos anteriormente facilitados, arriba, se procedi a hacer reaccionar un compuesto de la frmula 3, con un reactivo metilante, bajo condiciones bsicas. La conversin de grupos hidroxi en carbono-3' y carbono-5 de la frmula 3, en grupos metoxi, seguido de un tratamiento cido, proporcion un compuesto de la frmula 3a. Se procedi a agitar la mezcla de la 3',5,7-trihidroxi-4'-metoxi-flavona-7-rutinsido de la frmula 3 en dimetilformamida, carbonato potsico y yodometano, en un recipiente cerrado, a una temperatura de 60C, durante un transcurso de tiempo de 48 horas, conduciendo a la conversin de los grupos hidroxi de carbono-3' y carbono-5 de la frmula 3, en grupos metoxi. Despus de haber procedido a tratar el compuesto resultante con cido, se obtuvo el compuesto de la frmula 3a.

A continuacin, el grupo hidroxilo del carbono-7 de la frmula 3a, se convirti en el grupo alquiloxi-carbonilmetiloxi, para proporcionar un compuesto de la frmula 3b. La desproteccin del grupo carboxilo, proporcion un compuesto de la frmula 2. La metilacin mencionada anteriormente, arriba, necesita un dispositivo especial, y sta es peligrosa, debido al hecho de que, la reaccin, debe llevarse a cabo en un recipiente cerrado, provocando una presin enorme. As, de este modo, la produccin en masa de un compuesto, se convierte en insuficiente. Con objeto de proporcionar el compuesto de la frmula 3b, a partir del compuesto de la frmula 3a, la purificacin en cromatografa de columna, era inevitable. As, por lo tanto, el procedimiento de preparacin anteriormente mencionado, arriba, involucra un peligro y un alto coste. As, de este modo, los presentes inventores, han descubierto el hecho de que, la 7carboximetiloxi-3',4'-5-trimetoxiflavona monohidratada, es un compuesto no higroscpico, el cual es ms apropiado para la preparacin de dosis dosificadas, que el anhdrido de carboximetiloxi-3',4',5-trimetoxiflavona, y han establecido un procedimiento sinttico de sta, el cual es ms econmico, conveniente y adecuado para la produccin en masa, as como desprovisto de un procedimiento costoso de purificacin de cromatografa de columna. La patente estadounidense US 6 025 387, da a conocer compuestos de flavona y flavanona, o sus sales farmacuticamente aceptables, y el procedimiento para la preparacin de ests. Es un objetivo de la presente invencin, el proporcionar 7-carboximetiloxi-3',4',5trimetoxiflavona mono-hidratada, un compuesto no higroscpico que se caracteriza por el hecho de ser qumicamente estable, bajo una humedad interior ordinaria o severa, un procedimiento de preparacin y usos de sta. Descripcin de los dibujos La figura 1, es un grfico que muestra el resultado de un anlisis termogravimtrico de la 7-carboximetiloxi-3',4',5-trimetoxiflavona monohidratada, preparada en el ejemplo 1 de la presente invencin. La figura 2, es un grfico que muestra el resultado de un anlisis termogravimtrico de la 7-carboximetiloxi-3',4',5-trimetoxiflavona monohidratada, preparada mediante la utilizacin de una solucin acuosa de etanol, en el ejemplo 2 de la presente invencin. La figura 3, es un grfico que muestra el resultado de un anlisis termogravimtrico de la 7-carboximetiloxi-3',4',5-trimetoxiflavona monohidratada, preparada mediante la utilizacin de una solucin acuosa de acetona, en el ejemplo 2 de la presente invencin.

La figura 4, es un grfico que muestra el resultado de un anlisis termogravimtrico de solvato de etanol de 7-carboximetiloxi-3',4',5-trimetoxiflavona, preparado en el ejemplo 3 de la presente invencin. La figura 5, es un grfico que muestra el resultado de un anlisis termogravimtrico del anhdrido de 7-carboximetiloxi-3',4',5-trimetoxiflavona, preparado en el ejemplo comparativo de la presente invencin. La presente invencin, proporciona 7-carboximetiloxi-3',4',5-trimetoxiflavona monohidratada, representada mediante la siguiente frmula 1. Frmula 1

La presente invencin, proporciona, tambin, solvato de 7-carboximetiloxi-3',4',5trimetoxiflavona, representado mediante la siguiente frmula, en donde, el disolvente, es etanol anhidro. Frmula

La 7-carboximetiloxi-3',4',5-trimetoxiflavona mono-hidratada, representada mediante la frmula 1, anteriormente facilitada, arriba, en concordancia con la presente invencin, es anhdrido de 7-carboximetiloxi-3',4',5-trimetoxiflavona monohidratado, representado mediante la anterior frmula 2, y tiene unos efectos farmacuticos similares a sta. De una forma particular, en la publicacin de patente internacional WO 98/04 541 (patente coreana n 96-30494), se describe el hecho de que, el anhdrido de 7-carboximetiloxi3',4',5-trimetoxiflavona, tiene una actividad protectora del mucus, para el tracto gastrointestinal, incluyendo el colon. Y el compuesto de la frmula 1 de la presente invencin, ha probado tambin tener una actividad protectora del mucus, para el tracto gastrointestinal, incluyendo el colon. As, por ejemplo, un compuesto de la presente invencin, mostraba un efecto anti-coltico, cuando se administraba oralmente o rectalmente a un modelo de enfermedad inflamatoria del intestino, inducida por cido trinitrobencenosulfnico. Y tambin, el compuesto de la presente invencin, mostraba un efecto protector en la membrana de la mucosa gstrica daada. El compuesto de la anterior frmula 1 en concordancia con la presente invencin, mostraba una no higroscopicidad, como contraste a lo que haca el anhdrido de 7carboximetiloxi-3',4',5-trimetoxiflavona. Tal y como se explica en el ejemplo experimental 1, cando la 7-carboximetiloxi-3',4',5-trimetoxiflavona monohidratada, y su correspondiente anhdrido, se emplazaron bajo las mismas condiciones (25C, 75% de humedad relativa), el peso del anhdrido, se increment en un porcentaje del 4,6%, indicando el hecho de que, el anhdrido, absorba humedad, para convertirla en el monohidrato. Se observ, tambin, el hecho de que, un solvato, particularmente, el solvato de etanol, se converta en monohidrato (es decir, en un producto monohidratado), bajo las mismas condiciones de 25C, 75% de humedad relativa. No obstante, el monohidrato de la presente invencin, es una substancia muy estable, que no tiene higroscopicidad. As, por lo tanto, el compuesto mo