farmakolojİ -...

FARMAKOLOJFARMAKOLOJİİK K TEDAVTEDAVİİ

ESRA UZASLAN

Sigara İçenler Bırakmayı Deniyor mu?

• Sigara içmekten vazgeçmek hastalıklarıönlemede en önemli adım

• İçenlerin % 70 sigarayı bırakmak istiyor • Her yıl % 30’ u bırakma girişiminde bulunuyor• Desteksiz bırakma girişimlerinin 6 ay bırakmış

kalabilme başarısı % 3 - 5 • Girişimlerinin % 80’i ilk 1 ay içinde relaps (nüks)

ile sonlanıyor

Sigara iSigara iççenler benler bıırakmak isterrakmak isterSigara iSigara iççenlerenler

~2~2––3%3%BBıırakmrakmışışkalanlarkalanlar33

~~70%70%BBıırakmak isteyenlerrakmak isteyenler11

~~30%30%her yher yııl l

deneyenlerdeneyenler22

1. Bridgwood et al, General Household Survey 1998. 2. West, Getting serious about stopping smoking 1997. 3. Arnsten, Prim Psychiatry 1996.

Sigara Bırakma Davranışının Motivasyon Aşamaları

Düşünme öncesi Düşünme Hazırlık Uygulama

Devam

Sigara bırakma motivasyonu

Sigarayı bırakma

Velicer WF et al. Homeostasis 1998; 38:216-233.

Sigara Bırakma Davranışı

Değişimler siklusu

Bırakma

Bırakmışkalma

Relaps

Düşünme Öncesi

Düşünme

Hazırlık / Kararlılık

BaBağığımlmlııllııkkMiyokardMiyokard infarktinfarktüüssüüolgularolgularıınnıın %n %6060 ıı tekrar tekrar iiççiyor iyor (% (% 40 olgu 2 g40 olgu 2 güün n iiççinde iinde iççiyor iyor ))

LarenjektomiLarenjektomi sonrassonrasıı % 60 % 60 ‘‘ıı iiççiyoriyor

PnPnöömonektomimonektomi sonrassonrasıı % % 5050’’ si isi iççiyoriyor

Hamilelik sHamilelik sıırasrasıında nda bbıırakmrakmışış olanlarolanlarıın n ¼¼ ‘ü‘übbıırakmrakmışış kalkalııyoryor

1. Bigelow GE et al. US DHHS 1986. 2. Himbury S Br Med J 1995. 3. Davidson G et al. Thorax 1992. 4. ASH May 2004.

Nikotin Bağımlılığı

Nikotin Bağımlılığı

• Fizik bağımlılığın nedeni nikotin• Nikotin yarı ömrü 2 saatten kısa• Nucleus accumbensden dopamin salınımı

azalınca yoksunluk semptomları başlar• Konsantrasyon güçlüğü, irritabilite, anksiyete,

depresyona eğilim, iştah artışı

• İlk 7 gün en yoğun hissedilir, haftalar aylar sürebilir

1. Jarvis MJ. BMJ 2004; 328:277-279.

70<10 haftaİştah artışı

60<4 haftaHuzursuzluk

60<4 haftaDepresyon

50<4 haftaRahatsızlık ve agresyon

70<2 haftaNikotin arzusu

60<2 haftaKonsantrasyon zayıflığı

25<1 haftaUyku bozukluğu

10<48 saatBaşdönmesi

Sıklık(%)SüreSemptom

Nikotin Yoksunluk Semptomları

Sigara Bırakmada Günümüzde Tedavi Seçenekleri

• Birincil Seçenekler• Nikotin yerine koyma tedavileri• Bupropion• Vareniklin

• İkincil Seçenekler• Nortiriptilin• Klonidin

• Gelecekteki seçenekler• Rimonobant• Nikotin aşısı

Nikotin Yerine Koyma Tedavisi

• Bağımlılarda şiddetli isteğin ve yoksunluk semptomlarının giderilmesine yardım eder

• Sigara bırakmada başarıyı 2 kat arttırır• Güvenlidir ve bağımlılık yapıcı etkisi düşük


• NYT de kullanılan nikotin dozu sigara içimiylealınan dozdan daha düşüktür

• Değişik nikotin formlarında ulaşılan plazma pikdeğeri 6-12 μg/dl düzeylerindedir

• Sigara içiminden sonra ulaşılan değer 35 μg/dl (20-50 μg/dl) düzeylerindedir

• Düşük dozlarda nikotin yoksunluk belirtilerininbir kısmını ortadan kaldırırken öforik etkigöstermez


• Nikotin bandı• Nikotin nazal sprey• Nikotin oral formları

– Nikotin sakızı– Nikotin sublingual tablet– Nikotin pastil– Nikotin inhaler

Nikotin BandNikotin Bandıı

• Son yıllarda en sık kullanılan kontrollü salınımlı formur

• Diğer formlardan farkı gün boyu düzenli plazma nikotin düzeyi sağlar

• Dozu hekim belirlerse hasta uyumu daha iyi

Nikotin bandNikotin bandıı ::

• 16-24 saatlik iki formu var• Her formun da değişik dozları bulunur

(30 [21mg], 20 [14mg],10 [7mg])• Ülkemizde nikotin bandının 24 saatte bir

kullanılan formu bulunur

Nikotin Bandı

Günde 10 adet sigaradan fazla içenlerde21 mg/ gün 6-8 hafta14 mg/ gün 2-4 hafta7 mg/ gün 2-4 hafta

Günde 10 adet sigara veya daha azınıiçenlerde

14 mg/ gün 6 hafta7 mg/ gün 2-4 hafta

Nikotin bandNikotin bandıı ::• Kanda 2-4 saatte tepe

değere ulaşır ve 24 saat boyunca sabit düzeyde sağlar

• Bant tercihen sabah, üst kola veya gövde ön yüzünde tüysüz bir bölgeye uygulanmalıdır

Nikotin bandNikotin bandıı ::

• Her gün uygulama yerinin değiştirilmesi gereklidir

• Bantların yan etkileri genellikle hafif ve geçicidir, nadiren tedavinin kesilmesine neden olur

Nikotin Bandı Yan Etkileri

• Uygulama yerinde allerjik reaksiyon

• Aritmi• Taşikardi• Baş ağrısı• Soğuk algınlığı

benzeri semptomlar• Uykusuzluk• Kas ağrısı, eklem ve

sırt ağrısı

• Bulantı, daha nadir olarak karın ağrısı, dispepsi

• Kabızlık, ya da diyare• Sersemlik, anormal rüya

görme• Artrit• Anksiyete, emosyonel

değişiklikler,• Öksürük

Nikotin bandı kontendikasyonları:

• Gerçek kontrendikasyon yok• Nikotin bandı ile birlikte sigara içmenin

sürdürülmesi daha tehlikeli• Gebelik için D kategorisi• Özel durumlarda önerilmemeli

• Gebeler ve süt emziren kadınlar• Akut ya da son 1 ay içinde geçirilmiş MI,

unstable angina, ve ciddi aritmiler

Nikotin nazal sprey

• Nikotinin vücuda en hızlı alınış şekli• Farmakokinetik profili sigaranınkine

benzer • Her püskürtmede 0.5 mg nikotin

veren pompa şeklindeki nikotin tedavi formu

• Her burun deliğine birer kez püskürtülür

• Her defasında 1 mg alınmasıamaçlanır

Nikotin nazal sprey

• Hızla emilir• 10 dakika içinde pik plazma

konsantrasyonuna ulaşır• Tek seferde, 1 mg nikotinin

alınmasını izleyen 5-10 dakika içinde, plazma nikotin seviyesi ortalama 16 ng/mL’ye ulaşır

• Saatte 1-2 doz, en fazla 5 doz önerilir

Nikotin nazal sprey

Nikotin nazal sprey ile plasebonun etkinliğinin karşılaştırıldığı iki çalışmada sigarayı bir yıl bırakmış kalma oranı nikotin nazal sprey için %26 (plasebonun %10) ve %27 (plasebonun %15) olarak bulunmuştur

• Yüksek bağımlılığı olan olgular için uygun nikotin yerine koyma tedavisi olduğu düşünülür

• Önerilen doz 10-40 paf/gündür• Tedavi süresi 3-12 ay arası değişmektedir

Nikotin nazal sprey

• Nikotin nazal spreyin yan etkisi – mukozal irritasyona bağlı nazal

sekresyonlarda artış– mukozada konjesyon– gözlerde yaşarma– öksürük– burun çekme ve aksırık

• Bu semptomların bir çoğu birkaç günlük kullanımdan sonra azalmakta

Nikotin nazal sprey

Nikotin Oral Formları

Nikotin sakızıNikotin sublingual tabletNikotin pastilNikotin inhaler

Nikotin Sakızı

• Nikotin sakızlarının 2 mg ve 4 mg’lık formları vardır

• Sakız formlarının bio-yararlanımları sınırlı

• 2 mg’lık sakız ile 0.9 mg nikotin alınırken, 4 mg’lık sakız ile 1.2 mg nikotin alınır

Nikotin Sakızı

• Sakızlarda bulunan nikotin, çiğneme sırasında ağız mukozasından emilir

• Emilimin iyi olabilmesi için ağızınpH’sı ve çiğneme tekniği önemli

• Alkali ortamda nikotin absorbsiyonudaha iyi

• Sakızlara bikarbonat eklenmiş

Nikotin Sakızı

• Sakızın yavaş çiğnenmesi önerilir

• Hızlı çiğnenmesi aşırıtükrük salgısına, gastrointestinal sistem yan etkilerine yol açar

• Çiğneme esnasında herhangi bir şey yenilip içilmemeli

Nikotin Sakızı

• Kişi sigara içme isteği ortaya çıktığızaman, nikotin tadını hissedene kadar sakızı 5-10 kez çiğneyip sonra bir kaç dakika yanak mukozasında bekletir

• Bu dönemde mukozadan emilim olur

• Sonra mukozanın başka bir bölgesinde aynı işlemi tekrarlayarak nikotin emilimini arttırabilir

Nikotin Sakızı

• Yaklaşık 20-30 dakika çiğnenen sakız ile:• 2 mg’lık bir nikotin sakızı ile 0.8-1.0 mg nikotin• 4 mg’lık sakızla 1.2-1.4 mg nikotin

emilir• Gün boyunca kullanıldığında sigara içenlerin

nikotin plazma konsantrasyonunun :• 1/3 (2 mg’lık sakız kullananlarda) ile • 2/3’üne (4 mg’lık sakız kullananlar)

erişirler• Sakız çiğnendikten 20-30 dakika sonra plazma

pik değerine ulaşır

Nikotin Sakızı

• İki sakız arasında en az yarım saat ara bırakılmalıdır

• Nikotin sakızının, banda avantajı kişinin sigara içme isteği oluştuğu zamanda kullanılabilmesi

• Bant ile sabit bir doz alınır ve bu doz isteğe göre azaltılamaz

Nikotin Sakızı

• Nikotin sakızı kullanarak sigarayı bırakmayıamaçlayanların günde 10-15 sakızı çiğnemesi amaçlanırken yapılan çalışmalarda bu miktarın çok daha azının tüketildiği saptanmış

• Yöntem, sigara içimini tamamen durdurulmasıve düzenli olarak (sabah uyanmasından itibaren 8-10 saat sonrasına kadar her saat) sakızıçiğnemesidir

Nikotin SakızıGünde 25 sigara üstünde içenler 4 mg’lık sakız, günde 25 sigaranın altında içenlerde 2 mg’lık sakızKullanım:

1. günden 6. haftaya kadar 1 sakız /1-2 saat7. haftadan 10. haftaya kadar 1 sakız /2-4 saat10. haftadan 12. hafta sonuna kadar 1 sakız /4-8 saat

İlk 6 hafta günde 9 ve üstü sakız kullanımı önemliGünde en fazla 24 adet çiğnenmesi önerilmektedir

Nikotin Sakızı

• Nikotin sakız tedavisinin 8-12 hafta kullanılması yeterlidir• Süre uzatılabilir• Tedavinin bazen bir yıla kadar devam ettiği görülmüş• Sigarayı bu yöntemle bırakan olguların %10’unun bir

yıldan daha uzun süre sakız çiğnemeye devam ettiği bilinmekte

• Hamilelerde grup C

Nikotin sakızı yan etkileri

• Nikotin sakızlarının yan etkileri ağız, boğaz ve midede nikotin yutulmasına bağlı olarak ortaya çıkan • Bulantı• Kusma• Hazımsızlık• Hıçkırık

Nikotin sublingual tablet

• Nikotinin dilaltı tablet formunda, 2 mg’lık tabletler dilaltında çözünür

• Oral mukozanın her tarafından emilebilir

• Etkinliğin iyi olabilmesi için her saat bir tablet kullanılmasıönerilir

• Tabletler 20 dakika kullanıldıktan sonra atılmalıdır

Nikotin pastil

• Nikotin pastillerinin 1mg, 2 mg ve 4 mg’lık formlarımevcut

• Pastilin ağzın içinde çevirilerek yavaş yavaşçözülmesi sağlanır

Nikotin pastil

• Pastil 30 dakikalık bir kullanımdan sonra atılmalı

• Amaçlanan saatte bir pastil, günde 15 ve üstü pastil kullanılması

Nikotin İnhaler

• İsmi inhalator olmakla birlikte gerçekte bu ilaç ile akciğerlere nikotin ulaşmaz

• Oral mukozada depolanarak absorbe olur

• İnhalasyon kartuşlarından oluşur• Bir inhalasyon ile 13 μcg nikotin

alınmakta• Etkin bir kullanım için 5- 6 inhalatör

kartuşu/gün tüketilmesi önerilir

Nikotin İnhaler

• Yeterli serum seviyesinin oluşabilmesi için inhalatörün her saat 20 dakika kullanılması önerilir

• İnhalatör 3 kez 20 dakika kullanıldıktan sonra kartuju değiştirilir

• Nikotin inhalatör sigara ağızlığına benzer şekilde olduğu için sigara ile ilgili el ve ağız alışkanlığının yerini doldurması açısından yararlı olabilir

Nikotin İnhaler

• Nikotin inhalatör kullanımının yan etkileri; ağız ve boğaz irritasyonu ve öksürüktür

• Günde en az dört inhalatörkullanılması ve bu tedaviye 3 ay devam edilmesi, bunu takip eden üçayda dozun azaltılması önerilir

• Soğuk havalarda nikotin dumanının salınımının sağlanabilmesi için inhalatörün sıcak ortamda tutulmasıgerekir

Nikotin inhaler

Nikotin transdermal bant ve günde 12 kez sakız

ve Gereğinde nikotin nasal sprey

Fagerstom 7 ve üstü, 25-40 sigara/ gün CO> 30-45 ppm

Çok Ağır

Nikotin transdermal bant ve

Gereğinde nikotin sakızı veya nikotin nasal sprey (sigara içme isteği oluştuğunda kullanılmak üzere )

Fagerstom 5 ve üstü, 15-25 sigara/ günCO: 15-35 ppm

Ağır

Nikotin transdermal bant veya günde 12 kez sakız

Fagerstom 3 ve üstü15 sigara ve azı/günCO: 10- 20 ppm

Orta

Sigara içme isteği oluştuğunda 1adet sakız çiğnenmesi

Fagerstom:1-2, günde10 sigaradan azCO: 10-15 ppm

Hafif

TEDAVİTANISigara Bağımlılığı


• Birincil Seçenekler• Nikotin yerine koyma tedavileri• Bupropion• vareniklin



BupropionBupropion HClHCl ::

• Nikotin içermeyen, tedavi rehberlerine girmiş ilk ilaç

• Aslında eski bir antidepresandır• Sigara bıraktırmadaki etkinliği antidepresan

etkisinden bağımsızdır• Depresyon öyküsü olan ve olmayan sigara

içicilerinde etkinliği eşit olarak bulunmuştur

• Norepinefrin ve dopaminin sinaptikgeri alınımının zayıf bir inhibitörüdür

• Nikotin yoksunluk belirtilerinin azalmasına neden olmaktadır



• 300 mg/gün, 8 hafta kullanımı önerilir

• Tedavinin 6 ay kadar sürdürülebileceği bildirilmektedir

• 150 mg’lık tabletleri vardır


• Tedaviye sigara bırakılmadan önce başlanır, ilk 3 gün 150 mg , 4. günden itibaren 300 mg (150mg 2x1) olarak kullanılır

• İki doz arası en az 8 saat olmalı• Son doz akşam erken saatlerde

alınmalı (Uykusuzluk)• 7-14 gün içinde bir sürede hedef

bırakma günü belirlenir


• Olgu tedavi alırken sigarayı bırakır ve tedavi aynı dozda sürdürülür

• Tedavi süresi 7-12 hafta • Yan etkileri var• En sık baş ağrısı, uykusuzluk ve ağız kuruluğu

görülür


Ciddi yoksunluk belirtileri olan ya da monoterapi ile başarı sağlanamayan olgularda nikotin yerine koyma tedavileri ve bupropion kombine kullanılabilir

Bupropionun kontrendikasyonları

Bupropionun kontrendikasyonları

• Aktif ya da geçirilmiş epilepsi anamnezi• Konvulsiyon eşiğini düşüren ilaç (alkol, nöroleptik)

kullanım öyküsü• Nöroleptik ya da alkol gibi epilepsi eşiğini düşüren ilaç

kullanımı• MSS travma, cerrahi ve felç öyküsü• Bilinç kaybı ile giden kafa travması öyküsü.• Monoaminooksidaz inhibitörleri ile birlikte kullanım• Anorexia nervosa, bulimia• İnsülin ve oral antidaibetik kullanan diabetikler

Bupropionun etkileştiği ilaçlar

• Antidepresanlar (imipramin, paroxetine)• Betablokerler (metoprolol)• Tip 1c antiaritmikler (propafenon,flekanid)• Antipsikolitik (risperidon, thioridazin)• Hipoglisemik ajanlar ve insülin• Teofilin• Sistemik steroidler• Hamilelerde B Grubu ilaç kategorisinde

Vareniklin

• Vareniklin α4, β2 subüniteleri içeren nöronal nikotinik reseptörlerin parsiyelagonisti

• Vareniklin α4 β2 reseptörleri uyararak nikotinik agonist etkileri ile nucleusaccumbensden dopamin salınımını sağlar

Nikotinin Merkezi Sinir Sisteminde Etki Mekanizması

a4 b2b2b2a4

α4β2 Nikotinik Reseptör

1. Jarvis MJ. BMJ 2004; 328:277-279. 2. Dani JA, Harris RA. Nature Neuroscience 2005; 8:1465-1470. 3. Coe JW. J Med Chem 2005; 48:3474-3477.

Vareniklinin Etki Mekanizması

• Nucleus accumbensden dopamin salınımınikotin kadar güçlü değil ( etkisinin %32-45 kadar)

• Dopamin sürekli orta dozda salınır• Yoğun sigara içme isteği ve yoksunluk

semptomlarının ortaya çıkmasını engeller • Vareniklin kullanırken nikotin alınsa bile

dopamin salınımında artış olmaz (antagonist etki)

Nikotinin Merkezi Sinir Sisteminde Etki Mekanizması

Etki Mekanizması

vareniklinNikotinin etki mekanizması

α4 β2 reseptörü

vareniklinVareniklinin etki mekanizması

α4 β2 reseptörü

α4 β2 reseptörü

Vareniklin ve nikotin

Vareniklin

• Vareniklin agonist ve antagonist fonksiyonları ile nikotin bağımlılığını azaltırken yoksunluk semptomlarının ortaya çıkmasını engeller

• Vareniklin tedavisine başladıktan bir hafta sonra sigarayıbırakmaya çalışmalıdır

• Etkinliği belirlemek için tedavi en az 12 hafta uygulanmalı

• İlacın tok karnına su ile beraber alınması• 3 gün boyunca 0.5 mg tablet • 4 gün boyunca günde iki defa 0.5 mg tablet • 7. günden itibaren 1 mg tablet günde iki defa

Vareniklin

• Vareniklin ile yapılan faz II ve III klinik çalışmalar tamamlandı

• İlacın 9-12 hafta sigarayı bırakmış kalmada etkinliği % 43.9, 9-52 hafta için % 23 bulundu

• İlacın en sık bildirilen yan etkisi bulantı (% 28 ) • Emniyetli, etkin ve iyi tolere edilebilir

Klinik Etkinlik

• Faz II- Faz III klinik çalışmalar • Uzatılmış tedavi ile ilgili çalışmalar

*Gonzales D, et al. Varenicline, an 42 nicotinic acetylcholine receptor partial agonist, vs sustained-releasebupropion and placebo for smoking cessation: a randomized controlled trial. JAMA. 2006;296:47–55.*Jorenby DE, et al. Efficacy of varenicline, an 42 nicotinic acetylcholine receptor partial agonist, vs placebo orsustained-release bupropion for smoking cessation: a randomized controlled trial. JAMA. 2006;296:56 – 63.*Tonstad S, et al. Tonnesen P, Hajek P, et al. Effect of maintenance therapy with varenicline on smokingcessation. JAMA. 2006;296:64–71*Nides M, Oncken C, Gonzales D, et al. Smoking cessation with varenicline, a selective α4β2 nicotinic receptorpartial agonist: results from a 7-week, randomized, placebo- and bupropion-controlled trial with 1-year follow-up. Arch Intern Med. 2006;166:1561–1568*Cahill K, Stead LF, Lancaster T. Nicotine receptor partial agonists for smoking cessation.Cochrane Database Syst

Rev. 2007 :CD006103

Karşılaştırmalı Çalışmaların Tasarımı1,2

Tedavi Fazı Tedavi Dışı Faz

Vareniklin 1 mg BID*

Bupropion 150 mg BID*

Plasebo

TaramaViziti

BaşlangıçRandomizasyon

Hafta 12 Hafta 52

K T T K T T K T K T KK K K K K K K K K K K K K

H H H H H H H H H H H13 16 20 24 28 32 36 40 44 48 52

B H H H H H H H H H H H HL 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12

İlaç Dışı İzlemeTedavi Dönemi

RandomizasyonHedef Bırakma Tarihi

1*Jorenby DE, et al. Efficacy of varenicline, an 42 nicotinic acetylcholine receptor partial agonist, vs placebo orsustained-release bupropion for smoking cessation: a randomized controlled trial. JAMA. 2006;296:56 – 63.

2*Gonzales D, et al. Varenicline, an 42 nicotinic acetylcholine receptor partial agonist, vs sustained-releasebupropion and placebo for smoking cessation: a randomized controlled trial. JAMA. 2006;296:47–55.

değerlendirme

Sürekli Bırakmış Kalma Yanıtı 9–12Hafta (Son 4 Haftası )

30

0

10

20

40

50

60

VAR1 mg bid

%44.0

BUP150 mg bid

%29.5

Pbo

% 17.7

ORVAR vs Pbo 3.85 P<0.0001VAR vs BUP 1.89 P<0.0001

OR VAR vs Pbo 3.91 P<0.0001VAR vs BUP 1.96 P<0.0001

VAR1 mg bid

% 43.9

BUP150 mg bid

% 29.8

Pbo

% 17.6

30

0

10

20

40

50

60

SBKYanıt oranı(%)

Jorenby Gonzales

SBK Yanıt

oranı (%)

1*Jorenby DE, et al. Efficacy of varenicline, an 42 nicotinic acetylcholine receptor partial agonist, vs placebo or sustained-release bupropion for smoking cessation: a randomized controlled trial. JAMA. 2006;296:56 – 63.

2*Gonzales D, et al. Varenicline, an 42 nicotinic acetylcholine receptor partial agonist, vs sustained-release bupropion and placebo for smoking cessation: a randomized controlled trial. JAMA. 2006;296:47–55.

Sürekli Bırakmış Kalma Yanıtı 9–52 Hafta (Son 4 Haftası )

OR VAR vs Plasebo 2.66 P<0.0001VAR vs BUP 1.72 P=0.0062

0

10

20

30

40

VAR1 mg bid(n=344)

SBK oranı (%)% 23.0

BUP150 mg bid

(n=342)

% 14.6

Pbo(n=341)

% 10.3

ORVAR vs Plasebo 3.13 P<0.0001VAR vs BUP 1.45 P=0.064 NS

0

10

20

30

40

VAR1 mg bid(n=352)

SBK oranı (%)

% 21.9

BUP150 mg bid

(n=329)

% 16.1

PBO(n=344)

% 8.4

Gonzales

Jorenby

Vareniklin

• Genellikle iyi tolereedilir

• Kadın ve erkekdebenzer etkili

• Nikotin yoksunluk semptomlarını aşırıiçme isteğini azaltır

• Relapsı geciktirir

• Gebelik için C kategorisi

• Kontrendikasyon yok• Yan etkileri:

• Bulantı % 30 (faz III)• Baş ağrısı• Uykusuzluk• Abnormal rüyalar

Vareniklin Güvenilir mi?

• Yan etkiler ?• Duygulanım değişiklikleri?

• Depresyon• İntahar

Yan Etki Sıklığı

12.821.914.012.421.214.3Uykusuzluk

Baş dönmesi

5.55.510.33.55.913.1

12.214.315.512.67.912.8

5.85.86.07.17.46.4

Anormal Düşler

Baş ağrısı

8.475.917.26.9

12.565.929.34.9

28.171.426.52.0

9.790.99.1

0

7.456.040.04.0

29.471.323.85.0

BulantıHafifOrta şiddetteAğır

%%%%%%

PlaseboN=344

BupropionN=329

VareniklinN=349

PlaseboN=340

BupropionN=340

VareniklinN=343

GonzalesJorenby

1*Jorenby DE, et al. Efficacy of varenicline, an 42 nicotinic acetylcholine receptor partial agonist, vs placebo or sustained-release bupropion forsmoking cessation: a randomized controlled trial. JAMA. 2006;296:56 – 63.

2*Gonzales D, et al. Varenicline, an 42 nicotinic acetylcholine receptor partial agonist, vs sustained-release bupropion and placebo for smokingcessation: a randomized controlled trial. JAMA. 2006;296:47–55.

26%

26%

Depresyonda Sigara İçim Sıklığı

44%

56%

Farrell et al. Int Rev Psychiatry. 2003;15:43-49; Mackay et al. The Tobacco Atlas. 2nd ed. 2006.

DepresDepresifif HastaHasta GeneGenel l PopulasyonPopulasyon

Sigara içenSigara içmeyen

74%

Sigara İçenlerde İntahar Eğilimi

Doll et al. BMJ. 1994;309:901-911.

2329 26

33

57

0

20

40

60

YY ıı llllıı k

k in

taha

rin

taha

r eeğğ i

limi

ilim

i he

r he

r 100

,000

100,

000

siga

ra i

siga

ra i çç

ilen

gile

n g üü

n/y

n/y ıı

ll

Sigara/gün

≥2515-24BırakmışHiç içmemiş 1-14

Erkekler

Stapleton et al.. Addicton 2007

Sigara Bırakma Başarısı(4 hafta )

Duygulanım Değişikliği

NORTRİPTİLİN• Noradrenerjik trisiklik antidepresan• Sigara bırakırken ortaya çıkan nikotin

yoksunluk semptomlarından irritabilite, öfke, anksiyete, konsantrasyon güçlüğü ve huzursuzluk üzerine etkili ancak açlık ve yemede artışı etkileyemiyor

• Nikotin transdermal bant ile birlikte kullanımının tek başına bant kullanımına göre daha etkin

• Yüksek hasta populasyonlu araştırmalara ihtiyaç vardır

NORTRİPTİLİN• Nortriptilinin en sık belirtilen yan etkileri

– taşikardi, – bulanık görme,– idrar retansiyonu, – ağız kuruması,– kabızlık, – hipotansiyon.

KLONİDİN

• Alfa-2 nonadrenerjik agonist• Hipertansiyon tedavisinde kullanılır• Opoid ve alkol yoksunluk semptomlarını azalttığı

görülmüş• Sigara bırakma tedavisinde etkinliği tartışmalı• Ağır sigara içicilerde, sigara içmeden kalınan gün

sayısını, plaseboya göre belirgin oranda arttırmakta• NYT ve bupropion ile başarısız olgularda ve çoklu ilaç

kötü kullanımlarında (multiple drug abuse) kullanılabilir

KLONİDİN

• Yan etkileri var– sedasyon– postdural hipotansiyon– başdönmesi, halsizlik,– ağız kuruması

• Günlük doz 100 mg 2x1, makimum 400 mg• Kullanım süresi 3-4 hafta• Azaltılarak kesilmeli, rebound hipertansiyona neden

olabilir• Geniş çalışmalara ihtiyaç vardır

RİMONOBANT

• Kannabinoid reseptör antagonisti• Beyinde iştah ve sigara içme isteğine

neden olan spesifik reseptörlere bağlanarak bunları bloke eder

• Hayvan deneylerinde kannaboid reseptör sisteminin nikotinin santral sinir sistemi etkilerini kısmen etkilediği gösterilmiş

RİMONOBANT

• Kannaboid reseptör sisteminin aktivasyonu nikotinin motivasyonal ve dopamin salgısı üzerine etkilerini aktive edebilir

• Nikotin replasman tedavilerine benzer etkinliği olmakla birlikte kilo alımının engellenmesinde daha etkili

• En sık görülen yan etkisi bulantı ve üst solunum yolu infeksiyonu

Nikotin aşısı

• Nikotin aşısı geliştirmeye yönelik çalışmalar devam ediyor

• Aşıların klinik çalışmalarını sürdürmekte; Xenova (TA-NIC), Nabi ( NicVAX) ve Cytos(Nicotine – Qbeta)

• Nikotin aşısı, nikotine karşı antikorların oluşmasını sağlayarak, nikotinin neuralreseptörlere ulaşıp sigara içimi ile ilgili etkilerini göstermesini engeller

Nikotin aşısı

• Sigara içiminin etkilerini hissedemeyen olguda, sigarayı tekrar içme isteği yönündeki nikotin etkileri (reinforcement) azalır

• Bu durum sigara içme davranışında değişikliğe neden olur

• Nikotin aşısı ile bağışıklanan olgularda, nucleusaccumbensden nikotin ile indüklenen dopaminsalınımının engellendiği görülmüş

• Ön çalışma sonuçları aşının emniyetli, tolere edilebilir ve immuniteyi uyarıcı etkisi olduğu şeklindedir

• Ancak aşının immunite üzerindeki etkisi kişisel değişkenlikler gösterir

• Antikor yanıtının yüksek olduğu olgularda, plasebo ile karşılaştırıldığında, sigara bırakmış kalma başarısınıarttırdığı ve sigara tüketim miktarının anlamlı oranda azaldığı görülmüştür

• Antikor yanıtının orta ve az düzeyde olduğu olgularda bu yanıtlar plasebodan farklı değil

• Nikotin aşısının sigara içmeye tekrar başlanmasını(relaps) engelleyebileceği yönünde bulgular vardır

Nikotin aşısı

Cornuz J, Zwahlen S, Jungi WF, Osterwalder J, Klingler K, et al. (2008) A Vaccine against Nicotine for Smoking Cessation: A RandomizedControlled Trial. PLoS ONE 3(6): e2547. doi:10.1371/journal.pone.0002547

Bupropion/Plasebo

Nikotin Sakızı/ Plasebo

Nikotin Bantı/Plasebo

Vareniklin/Plasebo

Farklı Farmakoterapiler

Vareniklin/Bupropion

NÜKSÜ ENGELLEMEDE FARMAKOTERAPİ

Quitting smoking is easy,I have done it hundred

times..........

Mark Twain

NÜKS

• Sigara bırakıldıktan sonra tek bir sigara içilmesi: ayağın kayması (slip)

• Sigara bırakıldıktan sonra bir kaç sigara içilmesi veya birkaç gün az miktarda sigara içme: hata (laps)

• Sigara bırakıldıktan sonra eskisi gibi sigara içilmeye başlanması: nüks (relaps) olarak kabul edilir

Sigarayı içme Sigarayı bırakma

Kayma Hata Nüks

NÜKSÜN SIK NEDENLERİ

• Yoksunluk semptomları• Aşırı sigara içme dürtüsü• Olumsuz ruh hali• Depresyon• Motivasyonun azalması• Tedaviye uyumun azalması• Aşırı kendine güven

Nothing predict relapsesas strongly as lapses

Stapleton JA, Russell MA, Feyerabend C, et al. Addiction 1995;90:31–42.

NÜKS NASIL AZALTILABİLİR

• FARMAKOTERAPİ• Nikotin yerine koyma

tedavileri• Bupropion• Vareniklin

• DAVRANIŞ DESTEĞİ

DAVRANIŞ YÖNTEMLERİ

• Grup terapiler• Yüz yüze görüşme• Yazılı ve diğer

materyallerin sağlanması• Telefon desteği (proaktif

veya reaktif)

Nüksü Önlemeye Yönelik Farmakoterapi

• Nikotin sakızları nüks önlemede etkili bulunmuş

n= 2661, OR : 1.30, CI 1.06-1.61

*Killen JD, et al.. Evaluation of a treatment approach combining nicotine gum with self-guided behavioral treatments for smokingrelapse prevention. Journal of Consulting and Clinical Psychology 1990;58:85–92** Fortmann SP, et al. gumand self-help behavioral treatmentfor smoking relapse prevention: results from a trial using population- based recruitment. Journal of Consulting and ClinicalPsychology 1995;63(3):460–8.

.

Nüksü Önlemeye Yönelik Farmakoterapi(NRT/Plasebo)

Vareniklin ile Bırakmış Kalmanın Sürdürülmesi (Uzatılmış Tedavi)

• Çok merkezli randomize plasebo kontrollüçalışma

• 7 ülke 1927 hasta 52 hafta izlem• Açık fazda hastalar vareniklin kullanıyor• Çift kör fazda 1210

– Vareniklin 602– Plasebo 604

Bırakmış Kalmanın Sürdürülmesi (Uzatılmış Tedavi)Açık Faz Tedavisiz İzleme Fazı

Vareniklin 1 mg BID

Plasebo

Hafta 24 Hafta 52

K T K T K T K T K

H H H H H H H H H2526 28 32 36 40 44 48 52

İlaç Dışı İzleme (Çift kör)

K K K K KK K K K K K K K K K K

H H H H H13 14 16 20 24

B H H H H H H H H H HL 1 2 3 4 5 6 7 8 10 12

Çift Kör TedaviAçık Tedavi

RandomizasyonHedef Bırakma Tarihi

Hafta 12

Vareniklin 1 mg BID(titrasyonla)

Çift Kör Fazı

Başlangıç

Tonstad S, et al. . Effect of maintenance therapy with varenicline on smoking cessation. JAMA. 2006;296:64–71

Bırakmış Kalmanın Sürdürülmesi (Uzatılmış Tedavi)

Hafta 13–24 Hafta 13–52

BK

Yanıt

Oranı (%)

0

20

40

60

80

100 OR (% 95 GA)VAR vs PBO 2.48 (1.95- 3.16) P<0.0001

OR (% 95 GA)VAR vs PBO 1.34 (1.06-1.69) P=0.0126

N=602VAR 24 hafta

N=602VAR 24 hafta

N=604VAR 12 hafta

+ PBO

N=604VAR 12 hafta

+ PBO

49.6

70.5

36.943.6

165.75 YTL174.39 YTL(İki kutu :332 YTLve total: 497.9 YTL)

Bulantı, uyku bozuklukları, baş ağrısı• Tedaviye başladıktan sonraki ilk haftaya hedef bırakma günü belirle

• İlk 3 gün 1x0.5 mg, • 4-7. günler 2x0.5 mg, ardından 2x1

mg• Tedaviye 12 hafta devam et

Vareniklin

60 tablet 128.40 YTLAğız kuruluğu sedasyonEpilepsi (1/1000 sigara bırakma tedavisinde)İntihar riskinde artış ile ilişkili değildir ancak tüm antidepresanlar risk artışıyönünde uyarı taşımaktadır

• Tedavinin ikinci haftasında hedef bırakma günü belirle

• İlk 3 gün 1x150 mg, ardından 2x150 mg

• Tedaviye 7-12 hafta devam et

Bupropion

7 adet bant30cm2 18.39 YTL20cm2 17.17 YTL10cm2 16.15 YTL

Ciltte irritasyon, bandın gece kullanımı uyku bozukluklarıyla ilişkili olabilir: böyle bir durumda gece bandı çıkartmayı düşün

• > 20 sigara/gün 52.5 mg nikotin/30cm2 3-4 hafta, 35 mg nikotin/20cm2 3-4 hafta, 17.5 mg nikotin/10cm2 3-4 hafta,

Nikotin Bandı

24 adet sakız 9.50 YTL

Kötü tad, ağızda irritasyon, hıçkırık, gastrointestinal rahatsızlık, çene ağrısı, ağız diş problemleri

• <25 sigara/gün ise 2 mg• ≥25 sigara/gün ise 4 mg• 6 hafta boyunca her 1-2 saatte 1 adet• 7-9. haftalarda her 2-4 saatte 1 adet• 10-12. haftalarda her 4-8 saatte 1

adet• Günde maksimum 24 adet

Nikotin Sakızı

Ortalama maliyetYan etkilerDoz

Brunnhuber K, Cummings KM, Feit S, Sherman S, Woodcock J . Putting evidence into practice: Smoking cessation. BMJ Clinical Evidence, 2007

ÖNEMLİ NOKTALAR• Nikotin yerine koyma tedavileri, bupropion ve

vareniklin sigara bırakmada öncelikle kullanılan farmakolojik ajanlar

• Nikotin yerine koyma tedavileri birbirlerine eşdeğer etkili

• Nikotin yerine koyma tedavilerinin kombine kullanımı daha etkili olabilir

• Nikotin yerine koyma tedavileri ve bupropionunun birlikte kullanımı ağır sigara içicilerde daha etkili olabilir

• Uzun süreli izlem sigara bırakma tedavisinin başarısını arttıracaktır

İlaç Sayısı ve Sigara Bırakma

Steinberg MB, et al. Pharmacotherapy andsmoking cessation at a tobacco dependence clinic. Prev Med. 2006; 42:114 –119.

• Sigara içmek önlenebilir hastalıkların ve erken ölümlerin ana nedenidir• Sigara içmek kroniktir ve nükseder• Sigara içenlerin çoğu bırakmak istemektedir• Sigara içenlere bırakmaları konusunda yardımcı olan en etkili tedavi farmakolojik ve davranışsal terapiyi içeren tedavidir

BAŞARI = Kararlılık + Destek + Tedavi

farmakolojİ -...

Documents