ASTIM VE İLAÇ ALLERJİSİ

Prof.Dr.A.Fuat KalyoncuHacettepe Tıp Fakültesi Göğüs Hastalıkları ABD

Erişkin Allerji Ünitesi19 Nisan 2006 Antalya

Toraks Kongresi Astım Kursu

ASTIM VE İLAÇLAR

• Nonsteroid antiinflamatuar analjezikler• Beta bloker grubu• Anjiotensin konverting enzim inhibitörleri• Diğer ilaç grupları ve katkı/boya maddeleri

DUYARLI ASTIMLILARDA İLAÇREAKSİYONLARI

BRONKOSPASTİK ÜRTİKERYAL KOMBİNE - ANAFİLAKTİKFANTOM REAKSİYONDİĞER TİP DUYARLILIK REAKSİYONLARI

ANALJEZİK İNTOLERANSI

PREVALANS GENELDE %0.3–9RİNİTLİLERDE %1.4, POLİP’TE %14–23, KRONİK ÜRTİKER’LİLERDE %23–28ASTIMIN DERECESİNE GÖRE %2–28AKUT ÜRTİKER–ANAFİLAKSİDİĞER İLAÇ VE GIDALARA ALLERJİ

SAMTER SENDROMU(ASA Triadı, Widal sendromu, AİA)

YILLAR SÜREN PERSİSTAN RİNİT/RİNOSİNÜZİTNAZAL POLİPOZİS+BRONŞ ASTIMI ve ANALJEZİK İNTOLERANSIASTIM VE ANALJEZİK İNTOLERANSI GENELLİKLE BİR YIL ARA İLE2/3 KADIN ve 30–40 YAŞ ARASIATOPİ %10–50 ARASINDAEOZİNOFİLİ OLABİLİR, CSS’a geçiş olabilir.ANALJEZİK İNTOLERANSI KURAL OLARAK ÖMÜR BOYU SÜRER

ANALJEZİK İNTOLERANSI

Hacettepe Üniversitesi Tıp Fakültesi Göğüs HastalıklarıABD Erişkin Allerji Ünitesinde Ocak 1991-2006 arasında 802 adet Aİ hasta kaydı yapılmıştır. Hastaların 349’u AİA %43.5 ve 592’si kadın (%73.9). Persisten rinosinüzit 334 (%41.7) ve nazal polip 132 (%16.5).

Antibiotik intoleransı 146 (%18.2)Gıda intoleransı/allerjisi 132 (%16.5)Kronik ürtiker 112 (%14)Dermografism 92 (%11.5)

AİA-BAŞLANGIÇ YAŞLARI HÜTF Göğüs Hastalıkları ABD

Erişkin Allerji Ünitesi

Persistan Rinosinüzit 27.3Astım 31.5Polip 31.8Analjezik intoleransı 34.7

ANAMNESTİK DUYARLILIKHÜTF Göğüs Hastalıkları ABD

Erişkin Allerji Ünitesi

Aspirin % 55.3 Metamizol % 46Parasetamol % 24.4Naproxen % 23.3

ANAMNESTİK REAKSİYONHÜTF Erişkin Allerji Ünitesi

Anjioödem % 51.2,Ürtiker % 45Bronkospazm % 33.5Anafilaksi % 10.3Acile başvuru (521 kişi) %60.5Ailede Aİ öyküsü(71 kişi) %8.9

Oral Provokasyon Testi yapılan 510 hastanın sonuçları (1426 test)

HÜTF Erişkin Allerji Ünitesi

İLAÇ No %

Naproxen 5/9 55.6Metamizol 3/6 50Aspirin 25/57 43.9İbuprofen 2/5 40Na Salisilat 6/38 15.8

İLAÇ No %

Azapropazon 0/18 0Rofecoxib 8/154 5.2Benzidamin 5/78 6.4Kodein 23/283 8.1Selekoksib 7/ 69 10.1Parasetamol 35/255 13.7Meloxicam 39/277 14.1Nimesulide 32/177 18.1

ÇOCUKLARDA ANALJEZİK İNTOLERANSI

• 1991 Ocak-2004 Ağustos arası izlenen 729 hastanın 49’u çocuk yaşta başlayan analjezik intolerant (%6.7). Bunlar halen ortalama 24.6 yaşında olup 16-56 yaş aralığındadır.

• 49 hastanın 20’si PR(%40.8) ve 10 adedi astımlı (%20.4) iken, erişkin dönemde PR 24 (%48.9) ve 19’u (%38.7) astımlı oluyor.

• Çocukluk döneminde başlayan Aİ persistan rinit ve astım için belirgin bir risk faktörüdür.

ASPİRİNE DUYARLI ASTIM (SAMTER SENDROMU)

1964-2003 arası dönemde oral provokasyon testi ile ADA sıklığı (literatürde 66 adet araştırma);Çocuk astımlılarda %5(%0-14)Erişkin astımlılarda %21 (%14-29)Aspirinle çapraz reaksiyon verme oranları; İbuprofen %98, naproxen ve metamizol %95, diclofenac %93, parasetamol%7. ADA’lı hastaların ≤%2’si Aspirin ve parasetamol’e birlikte allerjik.Jenkins C et al. BMJ 328:(7437): 434, 2004.

ANALJEZİK İNTOLERANSI

Edirne ilinde 2004 nisan ayında yapılan bir çocukluk çağıanket taramasında 56 okul ve 5727 çocuk (2877 kız) taranmıştır.

Erkek Kız ToplamAstım tanısı 102 (3.6) 89 (3.1) 191 (3.3)Analjezik intoleransı* 27 (0.9) 13 (0.5) 40 (0.7)Analjezik ile ilişkili astım 13 (0.5) 9 (0.3) 22 (0.4)AİA/Astım oranı(%) 12.8 10.1 11.5

Karakaya G, Demir AU, Selçuk ZT ve ark. ERS 2006. *: p<0.05

Aspirin intoleransı ve astım şiddeti

• Hastalar : Lodz/Polonya’da 1006 erişkin astımlı• Amaç : Astım şiddetini etkileyen faktörleri bulmak• Sonuçlar :

• Astım derecesi: Intermittent 35.4% Hafif 33.4%Orta 23.8% Ciddi 7.4 %

Aspirin allerjik astımlılar;– 95 kişi ( 9.44%)– Ciddi astımlı %30.67 (OR= 5.4)– Astım ciddiyetini belirleyen en önemli etken aspirin allerjisi

( beta = 5.79; p<0.001)• Sonuç : Aspirin duyarlılığı (ve ek olarak HDM allerjisi ve astımın >10

yıldan uzun sürmesi) ciddi astımda en önemli belirleyiciler olarak görülmektedir.

Kupczyk M – Ann Allergy 2004;92,453

Risk factors associated with hospitalizations for asthmaattacks in Turkey.

Bavbek S, Çelik G, Demirel YS, Mısırlıgil Z. Allergy Asthma Proc;24(6):437-42, 2003.

– Our aim was to investigate the factors associated with hospital admissions bycomparing hospitalized patients with the community control asthma patients. Eighty-one subjects hospitalized with asthma (69 women and 12 men) and 300 community control asthma patients (227 women and 73 men) were enrolled in this cross-sectional study. A questionnaire including detailed demographic andclinical data was compiled by all patients. Hospitalized patients were older andhad longer asthma duration (p < 0.001).

– The significant risk factors for hospital admission for acute asthma attacks wereprevious severe asthma (odds ratio [OR], 12.26; 95% confidence interval [CI], 5.17-29.0), aspirin (acetylsalicylic acid) and nonsteroidal anti-inflammatorydrug intolerance (OR, 3.63; 95% CI, 1.70-7.74), chronic rhinosinusitis (OR, 2.24; 95% CI, 1.16-4.33), lower educational level (OR, 2.24; 95% CI, 1.33-4.18), and lower atopy ratio (OR, 1.99; 95% CI, 1.13-3.50).

– These parameters were similar in patients who were hospitalized and in patientswho had severe asthma of the community control.

ETYOLOJİ

A.SİKLOOKSİJENAZ İNHİBİSYONUB. GENETİK YATKINLIK.

*HLA–DQw2’ de RR 4 kez artıyor.*Atopi+Analjezik intoleransı+Deniz ürünleri allerjisi = HLA klas II haplotiple ilgili.

C. LÖKOTRİENLERDE ARTIŞ OLUYORD. KRONİK VİRAL İNFEKSİYON TEORİSİ

BRONŞ ASTIMI VE ANALJEZİK İNTOLERANSI PATOGENEZİ

Siklooksijenaz teorisiAntisiklooksijenaz aktiviteli NSAİİ AİA’lılarda bronkospazm yaparNSAİİ’ın invitro COX inhibisyonu ile AİA’lılarda bronkospazmoluşturabilmesi arasında pozitif korelasyon varCOX aktivitesine etkisi olmayan NSAİİ bronkospazm yapmazAspirine bağlı bronkospazm, PGE2 inhalasyonu ile inhibe edilirNazal poliplerde COX pathway anormalliği bulunmuş ama bu durum bronş sisteminde gösterilememiştir Lizin aspirinin nazal ve bronşial uygulanması ile nazal ve BAL sıvısında PGE2 değerleri düşer

BRONŞ ASTIMI VE ANALJEZİK İNTOLERANSI

Lökotrien C4 sentaz(LTC4s) overexpression teorisi

AİA’lılarda COX pathway’inin inhibisyonu sisteinil lökotrienlerdeartışa yol açar (diğer kişilerde bu yok)Antilökotrien ilaçlar NSAİİ’a bağlı bronkospazmı bloke ederlerBronş biopsilerinde LTC4s ekspresyonu AİA’lılarda, ATA’lılardan 5 misli, normal kişilerden 9 misli fazla

ANALJEZİKLERLE ORAL PROVOKASYON TESTLERİ

• Astım kontrolde olmalı (FEV1>%70 veya 1.5 L/dk), testten önceki hafta ürtiker ve anjioödem atağı olmamalıdır

• Test gerektiğinde solunum desteği verilebilecek yoğun bakım imkanı olan bir merkezde yapılmalıdır.

• Test sabah aç olarak yapılmalı, gün içinde sadece peynir-ekmek ve su alınmalı,• Teste plasebo ile başlanmalı. İlaç düşük dozlardan başlayarak, tedricen

yükseltilmelidir.• Hasta testten sonra 4-6 saat gözlem altında tutulmalıdır.• Hasta test esnasında sürekli aldığı, diğer ilaçlarını alabilir.Kısa etkili beta mimetik

ve teofilin 10 saat, uzun etkililer bir gün önce ve antihistaminikler etki süresine göre önceden kesilmelidir.

• Pozitif test sonrası ikincisi için en az 7 gün beklenmelidir..

Samter sendromu olan hastaların kaçınması gereken ve bu hastalara alternatif olarak önerilebilecek analjezikler

• Salisilatlar • Asetik asitler (İndometazin,Tolmectin)• Aril alifatik asitler (Naproxen,

Fenoprofen, İbuprofen, Ketoprofen)• Enolik asitler (Piroxicam)• Fenamat grubu (Mefenamik asit,

Etofenamat)• Alkanonlar (Nabumeton)• Pirazolonlar (Aminopirin, Metamizol,

Sülfinpirazon, Fenilbutazon).

• Sodyum salisilat • Kolin salisilat• Kolin Mg trisalisilat• Salisilamide• Dextropropoksifen• Azapropazone• Benzidamine• Klorokin• Parasetamol• Kodein• Göreceli selektif ve selektif COX2

inhibitörleri

TANI VE TEDAVİ

• ANAMNEZ + ORAL PROVOKASYON TESTLERİ• DERİ VE KAN TESTLERİNİN ROLÜ TARTIŞMALI• A.S.A İLE PROVOKASYON TESTİ(oral, nazal, bronşial, IV)• KLASİK ASTIM TEDAVİSİ(± ANTİLÖKOTRİENLER)• KAÇINMA ve GEREKİRSE ASPİRİN DESENSİTİZASYONU• NAZAL POLİP VE RİNOSİNÜZİT CERRAHİSİ• GIDA ELİMİNASYONU ???• EŞLİK EDEN DURUMLARA DİKKAT EDİLMELİ!!!

ASPİRİN DESENSİTİZASYONU

• Amerika ve Avrupa protokolleri farklı.• Başlama ve idame dozu çok farklı• Amerika’da 625 mg/gün – Avrupa’da 100 mg/gün• Yan etkiler yaygın, süre ???• Yarar var ama çok belirgin değil. Daha çok polipe.• Aspirin nazal damla veya sprey olarak da veriliyor.

Effect of aspirin ( 600 mg/day) after desensitization on nasal and bronchial symptoms in ASA-sensitive

asthmatics

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13

Kowalski ML et al. Eur. Resp J. 1986, 69,219-25100

80

60

40

20

Sym

ptom

scor

e (

% o

f con

trol

per

iod)

Nasal symptoms Bronchial symptoms

Long –term treatment with aspirin after desensitization

Berges-Gimeno JACI 2003,111,180-6172 patients desensitized124 pqtients followed up

for a year650 mg ASA bid at home

Clinical assessment:6 month and 1 year

- Number of sinus infections andsurgical procedures

-Hospital admissions and ER visits-Symptom score ( sens of smell)

-Medications use

-Global assessement of asthmaactivity

In 87 % of patients decrease in:

AIA Asthma n:132 n:103 Severity of asthma Mild 41(31) 56(54.4)** Moderate 71(53.8) 43(41.7) Severe 20(15.2) 4(3.9)* Immunotherapy 33(25) 10(9.7)* Hospitalization 36(27.3) 19(18.4) Emergency room referrals for acute asthma in last year 19(14.4) 6(5.8)* Rhinosinusitis 106(80.3) 61(59.2)** Nasal polyps 50(37.9) 15(14.6)** Cumulative analgesic consumption (boxes) 14.2 9.1* Familial history of atopy 89(67.4) 54(52.4)* Food allergy 30(22.7) 8(7.8)* Dermograpism 22(16.7) 3(2.9)* Antibiotic allergy 22(16.7) 8(7.8)* Metal allergy 13(9.8) 1(1.0)* Chronic urticaria 12(9.1) 1(1.0)* Kalyoncu AF, Karakaya G, Şahin A, Barış Yİ. Allergy 1999: 54; 428-435.

The independent associations of AIA and the personel factors with that of AI patients.

Determinant OR 95% CI

Age (1 year increase) 1.01(0.98-1.03) Male gender 1.23(0.60-2.54) Nasal polyp 2.75(1.09-6.91) Rhinosinusitis 18.6(9.86-35.1) Food allergy 0.50(0.21-1.16) Ever smoked 0.37(0.17-0.80) Holding a pet 0.53(0.24-1.17) Ever smoked and food allergy 7.12(1.51-33.67)

Karakaya G, Demir AU, Kalyoncu AF. Allergol Immunopathol 2000;28:229-237.

ANALJEZİK İNTOLERANSI OLANLARDAANTİBİOTİK ALLERJİ/İNTOLERANSI (111/565=%19.6)

n % Penisilin 62 55.8TMS 34 30.6Makrolid 9 8.1Ampisilin 9 8.1Quinolon 5 4.5Sefalosporin 2 1.8

*Toplam =42 AİA + 69 Aİ

BETA BLOKERLER VE ASTMA

• 1960’lı yıllarda bir çok ciddi bronkospazm ve ölüm bildirilmiştir. Oftalmik timololile dahi ölümler vardır.

• Relatif spesifik Beta1-blokerler ile bu risk tam elimine edilmemiştir (atenolol, esmolol, metoprolol vs).

• Betabloker nedenli bronkozpazmın mekanizması tartışmalı. Çeşitli ilaçlar bu reaksiyonu önliyebiliyor. Beta2mimetikler bu reaksiyonu etkilemiyor ama tedavide ikisini birarada önerenler var.

• Sorun MI geçirenlerde. Betablokerler hayat uzatıyor(!). Alternatif ilaç grubu ACEİ. Bu grup, astımlıların büyük çoğunluğunda güvenle kullanılabilir.

• Genetik polimorfizm önemli.• Hafif astımlı hastalarda MI sonrası düşük doz Beta1bloker tedavi dikkatle

verilebilir.• Salpeter S, ve ark. The Cochrane Library, 1: 2006.

BRONKOSPAZM YAPAN YA DA ARTTIRAN İLAÇLAR

• Antibiotikler• Analjezikler• Betablokerler• Kokain• Dipiridamol• Hidrokortizon• IL-2• Nebülize pentamidin• Nitrofurantoin• Pankreas ekstraktları

• Anti-CD3 antikorlar• Parasempatomimetik ilaçlar

(pilocarpin, echothiophate)• Propafenon• Protamin• Sülfit içeren nebülizer ilaçlar• Vinblastin• Mitomisin• Psyllium (laksatiflerde)

ACE İNHİBİTÖRLERİ

• Kullananların %20’ye kadar olan oranı öksürebilir. İlaç, bunların yarısında kesilmesi gerekir.

• ACEİ’nin öksürük konusunda birbirlerine üstünlükleri yoktur.• Astımlılarda BHR artması, atak veya semptomların artması ender olarak

bildirilmiştir.Genelde emin ve iyi bir ilaç grubudur.• ACE inhibisyonu öksürük reflexini arttırmaktadır. Muhtemelen kininaz II

aktivitesinin supresyonu ve bunun sonucu olarak bradikinin veya taşikininlerin, P maddesi ve prostoglandinlerin birikmesi bu durumu ortaya çıkarmaktadır.

• Öksürük günler, aylar veya yıllar sonra ortaya çıkabilir. İlaç kesildikten sonraki bir aya kadar olan sürede geçer. Geçmiyorsa başka nedenlere bakılmalıdır.

• ACE genotip II ve zenci hanımlarda öksürük daha sık görülmektedir.• Anjiotensin II antagonistleri nisbeten daha emniyetli ilaçlardır.

ACEİ ve ASTIM

• Kontrollü çalışmalarda bronkospazm ACEİ kullananlarda %5.5 iken, lipid düşürücüilaçları kullananlarda %2.3 olarak bulunmuş.

• ACEİ kullananlarda bronkospazm RR 2.39 (Lipid ilaçlarına göre)• Önceden bronkospazmı olup da ACEİ veya Lipid ilacı kullananlar arasında öksürük

açısından bir farklılık bulunmamıştır.• WHO Database : 7260 öksürük, 516 nefesdarlığı ve 318 astım veya bronkospazm

bildirimi var. Öksürük, wheezing ve dispneden 8-10 kat daha sıktır. Ortalama 1:6200 yeni reçetelemede astım bildirilmiştir.

Wood R.Br J Clin Pharm 39(3):265-70, 1995. Lunde H, Hedner T, Samuelsson O. BMJ 308(6920):18-21, 1994.

• Dicpinigaitis PV. Chest 129: 169s-173s.2006.

ANTİHİPERTANSİFLER

• 2003 yılında HÜ Erişkin Allerji Ünitesine başvuran 2964 hastadan 118 (%4) ü antihipentansif tedavi alıyordu. Hastaların ortalama yaşı59.9 ve %72.9 kadındı. Ortalama 4.9 yıldır bu ilaçları alıyorlardı.

• 30 hastada öksürük, anjioödem ve/veya ürtiker vardı (%25.4).• Ramipril ve cilazapril reaksiyonlara en sık neden olan ACE inhibitörü

ilaçlardır.• Her ne kadar ACE reseptör blokörleri, ACE inhibitörlerine göre daha

emin ilaçlar olarak bildirilse de hastalarımızda bu ilaçlara bağlıreaksiyonlar da görülmüştür (5 kişide Losartan ve valsartan ile).

İLAÇLAR VE ASTIM

• Dokunan ilaç alınmayacak• Yerine emin alternatif bulunacak• Gereksiz ilaç tüketiminden kaçınılacak• Desensitizasyon sadece Aspirin için• En iyi test; klinikte deneme yapılması• İntolerans hayatboyu

ASTIMDA TANI OLGU-1

• 52 yaşında erkek, mühendis. İki ay öncesine kadar sigara içiyor, sağlıklı. Üç aydır özellikle gece gelen nefesdarlığı, hırıltı ve öksürük.

• Bu nedenle son bir ayda geceleyin üç kez acil servis başvurusu var. Ancak acile gidene kadar düzeliyor, orada sadece oksijen veriliyor ve doktorlar da teşhis koyamamış. Psikolojik olabilir mi?

• Gençken polen allerjikmiş düzelmiş. 25 yıl önce bir kez sirkte fenalaşmış, çıkınca bir sigara ile düzelmiş. Bir kez faytondan inmiş.

• Ağabeyi doktor, terbutaline vermiş, yararlı geliyor. İki defa check uptetkiki yapılmış, herşey normalmiş.

• Ailesinde astımlı var. Annesi ve yeğeni. Hobisi kitap okumak.

ASTIMDA TANI OLGU-2

• 42 yaşında erkek, turizmci. 4 yıldır hafif persistan astımı var ancak düzenli bir tedavi almıyor. Sadece CS+BM kombine preparatı LH alıyor. Yıllardır sürekli nezle ve sık sinüzit oluyor ve bu ataklarda astımı artıyor. Bir kez sinüzit ameliyatı olmuş ama yararı olmamış.

• Son iki yılda ek olarak 7 kez atak geçirmiş. Aniden atağa giriyor, nefesi tıkanıyor, karnı ağrıyor, kızarıyor ve şiddetli ishal oluyor. Eğer bunu hissettiğinde kusarsa 30 dakikada, yoksa saatlerce sürüyor.

• İstanbul’da bir fakültenin Gastro kliniğine başvurmuş, incebarsakbiopsisi, endoskopiler, reflü tedavisi, feo, karsinoid sendromaraştırmaları normal çıkmış.

• Ailede astımlı var.

ASTIMDA TANI OLGU-3

• 42 yaşında evhanımı, üç çocuklu, Karabük. 8 yıldır astımlı, persistanrinosinüziti ve ilaç allerjisi var. Analjezik kullanamıyor. Önceden aspirin, novalgin, apranax ve aferin ile astım atağına girmiş. Parasetamol alıyor.

• Ayrıca Tavanic ile aynı rks, eritromisin ile GIS rks, bir kez de dişçekilirken bayılmış. Dişeti hastalığı nedeniyle tüm dişlerini anestezisiz çekmişler. Myom ve kanaması var, sürekli anemik en son 7 ay önce 2 ünite kan vermişler ve o zamandan beri kronik ürtiker.

• Son dönemde astımı da artmış, tansiyonu da yükselmiş, midesi de kötü, reflüsü var. Kilolu.

• KBB ve Jinekologu ameliyat önermiş? Astımı ve SFT idare eder.

ASTIMDA TANI OLGU-3

• Tanı : Samter Sendromu, ilaç allerjisi ve kronik ürtiker• Kinolon allerjisi olabilir. Eritromisin ile GIS yan etki çok sık, diğer

makrolidleri kullanabilir. Tetrasiklin, beta laktam grubu kullanır.• Genel ve lokal anestezi alabilirler.• Reflü yaygın bir sorun; kilo vermesi uygun, tedavi alacak.• Nefesdarlığı esnasında kan basıncı yüksek olabilir veya tam tersi

olabilir. İzlemek gerekir.• Grip ilaçları astımı etkileyebilir. Dikkatli olmak gerekir.• Etkili analjezik gerekir. OPT ile etodolak, benzidamin ve nimesulide

kullanabildiği bulundu.• Kronik ürtiker Samter Sendromunda olabilir.