farmacos hipolipemiantes

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FARMACOS HIPOLIPEMIANTESI. INTRODUCCIN El colesterol forma parte de las membranas celulares y es el punto de partida para la sntesis de cidos biliares y de hormonas esteroideas en las glndulas suprarrenales y en las gnadas, mientras que los triglicridos son una de las principales fuentes de energa parar el organismo. Sin embargo, el colesterol y los triglicridos son sustancias insolubles en medio acuoso que se transportan en un plasma unidos a fosfolpidos y protenas especificas o apolipoproteinas, formando macrocomplejos hidrosolubles denominados lipoprotenas. Las lipoprotenas estn formadas por un ncleo central de lpidos hidrfobos (triglicridos, esteres de colesterol) revestidos por una cubierta de molculas ms hidrosolubles (fosfolpidos, colesterol no esterificado, apolipoproteinas). De acuerdo con su estructura, densidad, Movilidad electrofortica y accin biolgica se diferencian cinco tipos de lipoprotenas: los quilomicrones, las lipoprotenas de muy baja densidad(VLDL), las lipoprotenas de baja densidad(LDL), lipoprotenas de densidad intermedia(IDL) y lipoprotenas de alta densidad(HDL). FISIOPATOLOGIA DE LA HIPERLIPOPROTEINAS Quilomicrones: se forman en el intestino, y portan triglicridos provenientes de la dieta, colesterol no esterificado y esteres de colesterol. Se conducen atreves del conducto torcico hacia el torrente sanguneo. Los triglicridos son retirados de los quilomicrones en los tejidos extrahepaticos a travs de una va compartida con VLDL q implican la hidrolisis a travs del sistema de la lipasa de lipoprotenas (LPL). Se presenta una disminucin progresiva en el dimetro de las partculas a la par de la deplecin de los triglicridos en el centro de las partculas. Los lpidos de la superficie de las apoprotenas pequeas se transforman en HDL. Los remanentes de quilomicrones que se originan son captados por un fenmeno de endocitosis mediada por los receptores en los hepatocitos. lipoprotena de muy baja densidad: se secretan en el hgado y exportan triglicridos a los tejidos perifricos, estos son hidrolizados por LPL, dando origen a los cidos grasos libres que se depositan en el tejido adiposo. La deplecin de triglicridos producen remanentes (IDL), algunas son endocitadas directamente por el hgado. El resto son convertidas a LDL por remocin adicional de triglicridos mediado por la lipasa heptica. Lipoprotena de baja densidad: la produccin de esta enzima y de los receptores de LDL est regulada por transcripcin a travs del contenido de colesterol en la clula. Normalmente, cerca del 70% de LDH se retira del plasma a travs de los hepatocitos. An ms el colesterol se libera al hgado a travs de los remanentes de IDL y de los quilomicrones. A diferencia de otras clulas, los hepatocitos pueden eliminar colesterol mediante secrecin de colesterol en la bilis y a travs de conversin de colesterol a asidos biliares. Lipoprotenas de densidad intermedia: se forma a partir de LDL y de protenas unidas a travs de un puente di sulfuro. La protena (Lp) es altamente homologa con el plasminogeno. Se encuentra en varias isoformas de diferentes pesos moleculares.

Lipoprotenas de alta densidad: se secretan en el hgado e intestino. Muchos de los lpidos provienen de la superficie de la monocapa de los quilomicrones y VLDL durante la lipolisis. Tambin adquieren colesterol de los tejidos perifricos en una va que protege la homeostasia del colesterol en las clulas. En este proceso, el colesterol libre se transporta desde la membrana celular a travs de un transportador protenico, ABCA1, adquirido por una pequea partcula denominada prebete-1 HDL, y posteriormente es esterificado por la aciltransferasa de lecitina. Los trastornos metablicos que incluyen las elevaciones de cualquier especie de lipoprotenas se denominan hiperlipoproteinemias. El termino hiperlipemia denota aumento de las concentraciones de triglicridos. Las dos secuelas clnicas principales de las hiperlipoproteinemias son la pancreatitis aguda y la ateroesclerosis. La primera ocurre en pacientes con hiperlipemia marcada. El control de los triglicridos puede prevenir la aparicin de ataques recurrentes de esta enfermedad peligrosa para la vida. Los componentes celulares caractersticos de las placas aterosclerosas son las clulas espumosas, que son macrfagos transformados y clulas de musculo liso llenas con esteres de colesterol. Estas alteraciones celulares se deben a endocitosis de lipoprotenas modificadas a travs de al menos cuatro especies de receptores limpiadores. La modificacin qumica de las lipoprotenas a travs de radicales libres crea ligando para los receptores de limpiadores. El ateroma crece con la acumulacin de clulas espumosas, colgena, fibrina y frecuentemente calcio. Mientras que las lesiones pueden obstruir lentamente los vasos coronarios, los sntomas clnicos son precipitados ms frecuentemente por ruptura de placas aterosclerosas inestables, ocasionando la activacin plaquetaria y la formacin de tombosoclusivos.

II. TRATAMIENTO CON DIETA Los estudios epidemiolgicos han demostrado la relacin entre el consumo excesivo de las grasas saturadas y el aumento en los niveles plasmticos de LDLC. Por lo tanto, el primer paso en el tratamiento de las hiperlipoproteinemias es reducir la ingesta de grasas con una dieta hipocalrica y elevar el gasto energtico mediante el incremento del ejercicio fsico. Hasta el 20% del paciente puede controlar su hiperlipoproteinemia con una dieta adecuada, por lo que esta debe ser el primer paso en el tratamiento del paciente. Los pacientes sin factor de riesgo han de tratarse con medidas dietticas y cambios el estilo de vida durante 3 6 meses antes de iniciar el tratamiento farmacolgico Las medias dietticas se inician primero y se debe evitar la necesidad de medicamentos. Los pacientes con hipercolesterolemia familiar o hiperlipidemia combinada familiar siempre requieren tratamientos con medicamentos. El colesterol, las grasas saturadas y las grasas trans son los factores principales que influyen en los incrementos de las concentraciones de LDL, mientras que las grasas totales, al alcohol y el exceso calrico aumentan los TG. Las recomendaciones generales incluyen limitar la cantidad toral de caloras de grasa de 20 a 25% de la ingestin diaria, grasas saturadas a menos de 8 % y colesterol a menos de 200 mg/da. Los rangos de reduccin de colesterol varan entre 10 a 20 % con este esquema de

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tratamiento. Se recomienda el uso de carbohidratos complejos y de fibra, debe haber predominio de grasas cis, mono insaturadas dentro del margen permitido de estas. La reduccin del peso, la restriccin calrica y evitar el consumo de alcohol son especialmente importantes para paciente con incremento de VLDL y IDL. Los paciente quilomicronemia primaria y algunos con lipemia mixta deben consumir una dieta severamente restringida con una cantidad total de grasa de 10 a 15 g/da, de los cuales 5 gramos debe ser aceites de origen vegetal ricos en cidos grasos esenciales. Debe proporcionarse complemento con vitaminas liposolubles

III. TRATAMIENTO CON FRMACOS A. INHIBIDORES DE HMG-COA REDUCTASA Estos compuestos son analogos estructurales de la HMG- CoA ( 3-hidroxi-3metilglutaril-coenzima A. Las Estatinas como Lovastina, artostatina, fluvastina, provastina, simvastatina y rosuvastina pertenecen a esta clase. Son mas eficaces para reducir las LDL. son los frmacos de eleccin en los casos de hipercolesterolemia familiar heterocigota(nohomocigota). Otros efectos incluyen reduccin del estrs oxidativo y de la inflamacin vascular con incremento de la estabilidad de las lesiones ateroesclerticas. Ha sido una practica estndar iniciar el tratamiento con un inhibidor de la reductasa inmediatamente despus del infarto de miocardio. MECANISMO DE ACCION La HMG- CoA reductasa es el mediador del primer paso de la biosntesis de esteroles. Las formas activas de los inhibidores de reductasa son anlogos estructurales de la HMG-CoA intermedia que se forma por la HMG-CoA reductasa en la sntesis de mevalonato. Estos anlogos causan inhibicin parcial de la enzima y de esta forma pueden desacoplar la sntesis de isoprenoides como ubiquinona y dolicol y la prenilacion de protenas. Los inhibidores de la reductasa inducen claramente un incremento en los receptores LDL de alta afinidad. Este efecto incrementa el ndice de fraccin catablica de LDL (remanentes de VLDL), reduciendo de esta forma la concentracin de LDL plasmtica. Debida a la marcada extraccin heptica de primer paso, el efecto mayor se da en el hgado. La actividad preferencial en el hgado de algunos congneres parece ser atribuible a diferencias especficas de tejido en la captacin. Tambin puede haber descensos moderados de los triglicridos en el plasma y pequeos incrementos en las cifras de HDL. Las estatinas restauran rpidamente la funcin endotelial y aumentan la perfusin de los segmentos isqumicos coronarios debido a que: 1.- aumentan la expresin de la eNOS y la liberacin de oxido ntrico por las clulas endoteliales. Este efecto se debe a que las estatinas inhiben la sntesis de geranilpirofosfato y la prenilacion y translocacion de la Rho-GTPasa a la membrana, donde regulan negativamente la actividad de la eNOS. 2.- Disminuyen la formacin de LDLox, la actividad de la NADPH-oxidasa y la formacin de radical superoxidado, lo que incrementa la disponibilidad de oxido ntrico

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QUIMICA Y FARMACINETICA La lovastatina y simvastatina son prodrogas inactivas tipo lactona que son hidrolizadas en el aparato gastrointestinal a los derivados hidroxilo activos, mientras que la pravastatina tiene un anillo activo de lactona abierto. La atorvastatina, fluvastatina y rosusvastatina son congneres que contiene fluor y que son activos al momento de su administracin. La absorcin de las dosis ingeridad de los inhibidores de reductasa varia de 40 a 75%, con excepcin de la fluvastatina, que se absorbe casi completamente. Todos tienen una alta extraccin de primer paso heptico: la mayora de la dosis que se