ENDOKRİN SİSTEM HORMONLARI VE İLGİLİ İLAÇLAR

Dr. Öğr. Üyesi Gökçe CİHAN ÜSTÜNDAĞ

ĠNSULĠN, DĠYABET ve ORAL ANTĠDĠYABETĠKLER

STEROĠD HORMONLAR ve ĠLGĠLĠ ĠLAÇLAR

-CĠNSĠYET HORMONLARI ve ĠLGĠLĠ ĠLAÇLAR

ESTROJENLER-ANTĠESTROJENLER

PROGESTĠNLER-ANTĠPROGESTĠNLER

ANDROJENLER-ANTĠANDROJENLER-Anabolizanlar

- ADRENOKORTĠKOĠDLER

GLUKOKORTĠKOĠDLER

MĠNERALOKORTĠKOĠDLER

TĠROĠD HORMONLARI ve ĠLGĠLĠ ĠLAÇLAR

KALSĠYUM DENGESĠ, OSTEOPOROZ ve ĠLGĠLĠ ĠLAÇLAR

HORMONLAR

Hormonlar vücudun belirli yerlerinde sentezlenen

ve fizyolojik olayları düzenleyen kimyasal

maddelerdir.

Patolojik durumlarda, hormon düzeyi gereğinden

yüksek ya da düĢüktür.

Yüksek olduğunda ilaçlarla normale düĢürülür;

düĢüklüğünde ise hormon dıĢarıdan verilir

(replasman=yerine koyma).

Etki Tiplerine Göre Hormonlar

Endokrin Hormonlar: Sentezlendiği yerden dolaĢımla

(lenf, kan) etki bölgelerine taĢınırlar (Endokrin etkili

hormonlar).

Parakirin Hormonlar: Sentezlendiği yere komĢu

hücreler üzerinde etki gösterirler (Parakirin etkili

hormonlar). Bunlara doku hormonları ya da lokal

hormonlar da (otakoidler) denir.

Bazı hormonlar hem endokrin etkili, hem de parakirin

etkili olabilir.

Ġlgili Organlar/Bezler:

Hipotalamus, hipofiz,

tiroid, pankreas, adrenal

(böbrek üstü) bezleri ve

eĢey organlar.

ĠĢlevi:

Organizmada kimyasal

iletileri sağlar.

Bu kimyasal iletiler sinir

sistemi ile birlikte

besinlerin emilmesi,

büyüme gibi birçok

fizyolojik iĢlemi düzenler.

6

Kimyasal Yapılarına Göre Hormonlar

1. Amin yapısındaki Hormonlar

-Adrenal medulla hormonları: Epinefrin=adrenalin,

Norepinefrin

2. Peptid yapısındaki Hormonlar

-Pankreas hormonları: Ġnsülin

3. Steroid yapısındaki Hormonlar

-Adrenal korteks hormonları, Cinsiyet hormonları

4. Aminoasid yapısındaki Hormonlar

-Tiroid hormonları : Tiroksin, Liyotironin

7

insan insulini

Adrenalin=epinefrin

Tiroksin

Estradiol

8

H2N-CH-CONH-CH-CONH CH-COOH

R R

R

1

2

n

Peptit bağı

İNSÜLİN ve ANTİDİABETİK İLAÇLAR

Ġnsülin

Organizmada glukoz düzeyini ayarlayan insülin pankreastaki Langerhans

adacıkları β hücrelerinden salgılanan peptit yapıda bir hormondur. Mide-

barsak sisteminde sindirilir, bu sebeple parenteral yolla kullanılır.

Langerhands

adacıkları

Beta hücresi

Alfa hücresi

İnsülin

Glukagon

Kan şekeri

düşer

Kan şekeri

yükselir

10

Alfa hücreleri : Çoğunlukla periferde kan Ģekerini

yükselten glukagon,

Beta hücreleri : Kan Ģekerini düĢüren insulin,

Delta hücreleri: Glukagonu inhibe eden somatostatin

salgılar.

Hayvansal organizmalarda yakıt metabolizmasının

ve enerji üretiminin yeterli düzeyde sürdürülmesi

insülin (yeme)-glukagon(açlık)–glikoz aracılığı ile

sağlanır.

11

«insan insulini»

12

sistein

Disülfür bağının oluĢumu

Ġnsulin proinsülinden C peptidin ayrılmasıyla sentezlenir.

Serbest C peptit

B hücre

peptidazları

A zinciri

B zinciri

C peptit

ĠNSULĠN A ve B ZĠNCĠRLERĠ

A: 2 alfa-helix (alfa-sarmal)

B: 1 alfa-helix ve 1 beta-sheet (beta kıvrım)

Ġnsulin fizyolojik konsantrasyonda monomer

Ģeklindedir. Bu Ģekilde emilir ve reseptörle

etkileĢir. Fizyolojik konsantrasyonun üstünde

dimer ve heksamer Ģeklinde bulunur.

Preparatta monomer Ģekil oranı arttıkça

emilim hızlanır, etki çabuk baĢlar.

Domuz ve sığır insulini insan insülini yerine kullanılabilir.

A8:Treonin/Alanin, A10:Ġzolösin/Valin, B30:Treonin/

Alanin/Alanin (Ġnsan, sığır, domuz)

ĠNSULĠN biyoteknolojik yöntemle (recombinant DNA)

üretilen ilk ilaçtır.

Günümüzde kullanılan insülinler biyogenetik kaynaklıdır.

Biyoteknolojik yöntemle amino asit sıralaması

değiĢtirilerek etki profili değiĢik insulin preparatları

hazırlanmıĢtır (Ġnsülin aspart, lispro, glargin, detemir).

Zn++ insulini stabilize etmek için kullanılır.

Ġnsulin lispro ve insülin aspart hızlı etki eder ve

etki süresi insan insülininden kısadır (subkütan

enjeksiyon bölgesinden daha hızlı emilir).

İnsülin Lispro B28: Prolin Lizin, B29: Lizin Prolin

İnsülin Aspart B28: Prolin Asparajin

Ġnsulin glargin, B zincirine 2 arginin eklenerek A

zincirinde 21’deki asparaginin glisin ile

değiĢtirilmesi ile oluĢturulur. Ġnsulin glarginde

etki süresi uzamıĢtır.

İnsulin detemir, B zincirindeki B30 aminoasidinin çıkartılıp,

B29’a miristik asit eklenmesiyle elde edilir.

«Miristik asit»

Glukoz insulin insulin.......reseptör GLUT-4 glukoz

(besinlerle alınır) (salgılanır)

Karaciğer, kas ve yağ hücrelerine taşınır.

İnsülin

reseptörü İnsülin Glukoz

Vezikül

Plazma

membranı

İnsülin varlığında Glut4 vezikülleri

plazma membranıyla

füzyona uğrar.

Glut4 glukozun hücre

içine geçişini sağlar

21

İnsulin azlığında Glut-4 aktive edilemez ve glukoz

karaciğer, kas ve yağ hücrelerine taşınamaz. Kullanımı

azalır ve düzeyi yükselir.

Serumda glukoz düzeyinin yükselmesi ile Diabetes

mellitus oluşur.

Tip I Diyabet Tip II Diyabet

-İnsulin salgılanmamaktadır.

-Replasman tedavisi gereklidir.

-Dışarıdan insulin verilir.

-İnsulin salgısı ya da hedef

hücrelerin insuline duyarlılığı

azalmıştır.

-Oral antidiyabetiklerle tedavi

edilebilir.

23

Tip I Diabet-Diyabetik ketoasidoz

Karaciğerde glikojen deposu tükendiğinde diyabetik yağ hücreleri yağ

asitlerinden gliserol ve bundan glukoz sentezleyebilirler. Burada ilk

basamak yağ asidi–betaketo asit oluşumudur. Bu asidik yapılar kanın

tamponlama sınırını aşarlar ve kan pH’sı tehlikeli şekilde değişir.

-CO2

Yağlar

Asetoasetik asit Aseton

β-Hidroksibutirik asit

İdrarla ve

buharlaşarak nefes

yoluyla atılır

24

Gerek hayvansal yağlar gerekse bitkisel yağlar, yağ asitlerinin

gliserin (gliserol) ile oluşturdukları oldukça kompleks

esterlerdir. Bu esterlere gliserid adı verilir (mono,di,tri).

25

Hekzanoik asit (C6H12O2), kaproik asit

9-Octadesenoik asit (C18H34O2), oleik asit

Kimyasal yapıları

1. Sulfonilüre Türevleri

2. Biguanid Türevleri

3. Diğer bileşikler

a) Glitinidler

b) Glitazonlar (=tiyazolidindionlar)

c) Gliptinler (DPP-4 inhibitörleri)

d) Gliflozinler (SGLT-2 inhibitörleri)

e) a-Glukozidaz inhibitörleri

f) Aldoz redüktaz inhibitörleri

ORAL ANTİDİABETİKLER

NH2 S NH

S

N NO

O

CH3

CH3

NH2 S NH

O

O

C NH C4H9

O

KARBUTAMİD

(1955)

sulfonil üre = R-SO2NHCONH

2

13

JANBON SULFASI

(1942)

4-amino-N-[5-(propan-2-il)-1,3,4-tiyadiazol-2-il]benzensulfonamid

1.1. Sulfonil üre türevi oral antidiabetiklerin geliĢtirilmesi

Toksik

1-Butil-3-(4-aminofenilsulfonil)üre

1. Sülfonil Üre Türevleri

CH3 S NH

O

O

C NH C4H9

O

TOLBUTAMİD

-COOH

met.

(inaktif)-CH2OH

NCH3 S NH

O

O

C NH

O

TOLAZAMİD-COOH

OH

1-(Heksahidro-1H-azepin-1-il)-3-(4-metilfenilsulfonil)üre

13

met.

met. ( aktif )

(inaktif)

13

1.2. I. KuĢak Sulfonil Üre Türevleri

β-hücrelerinden insülin salgılanmasını stimüle etmek ve ayrıca glukoz tarafından

bu hücrelere yapılan stimülüsü güçlendirmek suretiyle kan insülin seviyesini

yükseltirler. İnsülin sentezini etkilemezler, sadece depolanmış hormonun

salgılanmasını sağlarlar

Cl S NH

O

O

C NH C3H7

OKLORPROPAMİD

metabolizasyon engellenir- uzun etki

NCH3 S NH

O

O

C NH

O13

GLİKLAZİD

1-(3-azabisiklo[3.3.0]okt-3-il)-3-(4-metilfenilsulfonil)üre

NH

13

CH3 S NH

O

O

C NH

O

OH

CH3GLİBORNURİD

1-(3-hidroksi-4,7,7-trimetilbisiklo[2.2.1]hept-2-il)-3-(4-metilfenilsulfonil)üre

1

7

5

[ ]

2

2

3

2

4

4

GLiKLAZĠD

GLiBORNURĠD

Sübstitüe ÜRE iki farklı yöntemle kazanılabilir:

1. Yöntem R1NH2 + R2N=C=O R1NHCONHR2

2. Yöntem R1NH2 + ClCOOEt

R1NHCOOEt + R2NH2 R1NHCONHR2

NHC

O

NHR

1R

2

Cl

ClSO3H

Cl

SO2Cl

NH3

Cl

SO2NH2

C3H

7N=C=O

Cl

SO2NHCONHC3H7

Klorpropamid sentezi :

1. Yöntem

2. Yöntem

CH3

ClSO3H

CH3

SO2Cl

NH3

CH3

SO2NH2

ClCOOC2H

5

Gliklazid ve Glibornurid sentezleri :

CH3

SO2NHCOOC2H5

NNH2+

-C2H

5OH

CH3

SO2NHCO NNH

OH

NH2

CH3

Glibornurid

Gliklazid

Cl

OCH3

CO NH CH2 CH2 SO2NH CO NH

GLİBURİD (GLİBENKLAMİD)

1

5

2 4

5-Kloro-2-metoksi-N-[2-[4-[[[(sikloheksilamino)karbonil]amino]sulfonil ]fenil]etil]benzamid

2

1

4-OH met. aktif

1.3. II.KUġAK SULFONĠLÜRE TÜREVLERĠ

CH3 S NH

O

O

C NH C4H9

O

‘p-(2-karboksamidoetil)benzensülfonil üre’

N

NCO NH CH2 CH2 SO2NH CO NH

CH3

GLİPİZİD

1

2

4

N-[2-[4-[[[(Sikloheksilamino)karbonil]amino]sulfonil]fenil]etil]-5-metilpirazin-2-karboksamid

5

Cl

OCH3

COCl

CH2CH2NH2

Cl

OCH3

CO CH2CH2NH

ClSO3H

CH2-

SO2Cl

NH3

CH2-

SO2NH2

N C O

GLİBURİD

Gliburid ve Glipizid sentezleri:

N

NCOCl

CH3

Glipizid sentezinde 2-klorokarbonil-5-metilpirazin

başlangıç maddesi olarak alınır aynı yöntem

uygulanır.

Gliburid ve Glipizid sentezleri:

1

5

2 4

2

1

N CO NH CH2 CH2 SO2NH CO NH

O

CH3

H5C2

CH3

1

3

3-Etil-2,5-dihidro-4-metil-N-[2-[4-[[[[(4-metilsikloheksil)amino]karbonil]amino]

sulfonil]fenil]etil]-2-okso-1H-pirol-1-karboksamid

4

Sülfonilüreler, SO2 grubunun üre azotunun ortaklanmamıĢ n elektronlarını

delokalize etmesi nedeniyle zayıf asit karakterde ilaçlardır (pKa5). Diğer

zayıf asitler gibi yüksek oranda proteine bağlanırlar.

‘p-(2-karboksamidoetil)benzensülfonil üre’

1.4. III. KUġAK SULFONĠLÜRE TÜREVLERĠ

GLĠMEPRĠD

Glimeprid sentezi:

NHCH3

OH5C2

O=C=N-CH2-CH

2-C

6H

5N

CH3

OH5C2

C

O

NH CH2 CH2 C6H5

1) ClSO3H

2) NH3

-H2C SO2NH2 NCO CH3+ GLİMEPRİD

3-etil-4-metil-2,5-dihidro-2-okso-1H-pirol

1

3

5

SÜLFONĠLÜRE TÜREVLERĠNDE YAPI-ETKĠ ĠLĠġKĠSĠ

N

NCO NH CH2 CH2 SO2NH CO NH

CH3

1. Benzen halkasında 4- konumunda bir sübstitüent olmalıdır. CH3, NH2,

CH3CO, Cl, Br, I, CH3S, CF3 gibi gruplar etkiyi arttırır.

2. II. ve III. KuĢak bileĢiklerde bulunan p-(2-arilkarboksamidoetil) yapısı

aktiviteyi klasik türevlere göre önemli ölçüde arttırır.

3. Terminal üre azotuna bağlı grup belli büyüklükte olmalı ve moleküle

lipofilik özellik kazandırmalıdır. N-CH3 inaktif, N-C2H5 az etkilidir. Optimal

etki 3-6C taĢıyan bileĢiklerde görülür ve 12C’den sonra aktivite kaybolur.

Alisiklik ya da heterosiklik halka taĢıyabilir.

SÜLFONĠLÜRE TÜREVLERĠNĠN ETKĠ MEKANĠZMASI

1. b hücrelerinden insulin salgılanmasını

artırırlar

2. Buna tolerans geliĢtiği geç dönemde

hedef hücrelerin insüline hassasiyetini

arttırırlar

Beta hücresinde-SUR reseptöre bağlanır: ATP bağımlı K+ kanalı kapanır.

Voltaj bağımlı Ca++ kanalı açılır. Hücreye Ca++ girer. Ġnsülin salgılanır.

41

SÜLFONĠLÜRE TÜREVLERĠNĠN ETKĠ MEKANĠZMASI

Membran

depolarizasyonu

İnsülin

N

CH3

CH3

C NH C NH2

NH NH1

3 5

METFORMİN

1,1-Dimetilbiguanid

FENFORMİN

NH C NH C NH2

NH NH

CH2CH2H5C6 1-Fenetilbiguanid

2

(N) (N')

1

5

3

2. BĠGUANĠD TÜREVLERĠ

Biguanid türevleri fizyolojik pH’da protonlanmıĢtır,

guanidinyum Ģeklindedir ve proteine bağlanmaz.

43

Biguanid’in minör (1a) ve majör (1b) tautomerik formları

* Deepika Kathuria, Apoorva A. Bankar, Prasad V. Bharatam “What's in a structure?” The story of

biguanides. Journal of Molecular Structure. 1152 (2018) 61-78.

Β-Hücrelerini etkilemezler, insulin salgısını

arttırmazlar

Anaerobik glikolizi hızlandırırlar (glikoz

kullanımı).

Ġnce barsaktan glukoz emilimini azaltırlar.

Glukoneojenezi azaltırlar.

BĠGUANĠD TÜREVLERĠNĠN ETKĠ MEKANĠZMASI

N

CH

H2C

NH C CH2

O

COOH

O CH2CH3

CH3

CH3

4

2

2

11

34

2

1

REPAGLİNİD

Yapısal olarak SÜ benzemez ancak yine asidik bir moleküldür. SÜ

gibi uzun hiperinsülinemi yapmaz. Etkisi çabuk baĢlar kısa sürer.

Oral aktivitesi gliburid’in 10 katıdır.

Ġnsülin salgılatıcılar

grubuna girerler

3. DĠĞER BĠLEġĠKLER

a) GLİNİDLER

(S)-2-Etoksi-4-[2-[[3-metil-1-[2-(1-piperidinil)fenil]butil]amino]-2-

oksoetil]benzoik asit

nateglinid

REPAGLİNİD

NATEGLİNİD

NN CH2 CH2 O

CH2

S

NH

O

O

CH3

(S)-(-)-5-[4-[2-[metil(piridin-2-il)amino]etoksi]benzil]-1,3-tiyazolidin-2,4-dion

1

3

5

24

12

2

1

S

NH

O

O

OR

b) GLİTAZONLAR (=Tiyazolidindionlar)

ROSİGLİTAZON

Kalp hastalığına bağlı ölümlere sebep olduğu düşünüldüğünden AB üyesi ülkeler ve

Türkiye’de satışı 2010 yılı itibariyle durdurulmuştur. ABD’de kullanımına sıkı kısıtlamalar

getirilmiştir.

48

SNH

O

O

O

N

CH3

5-{4-[2-(5-etilpiridin-2-il)etoksi]benzil}-1,3-tiyazolidin-2,4-dion

Tiyazolidindionlar (=Glitazonlar) Peroksizom Prolifatör-Aktive Reseptörg

(PPARg) agonist etki gösterirler. Bu reseptör birçok iĢlevi yanında kas

ve adipoz dokudaki hedef hücrelerin insüline duyarlılığını artırır.

Glisemik kontrolü iyileĢtirir.

PİOGLİTAZON

Ġnkretinler (GLP-1=glukagon benzeri peptid) beta

hücrelerinden insulin serbeslenmesini arttıran mide

barsak sistemi hormonlarıdır.

Alfa hücrelerinden glukagon serbestlenmesini de

inhibe ederler.

Barsakta Dipeptidil Peptidaz 4 (DPP-4) hidrolizi ile

yıkılırlar.

Gliptinle Dipeptidil Peptidaz 4 (DPP-4) enzimini inhibe

ederek etki gösterirler.

c) GLĠPTĠNLER

glukoz

DPP-4 inhibitör ilaç

(R)-3-Amino-1-[3-(triflorometil)-5,6,7,8-tetrahidro[1,2,4]triazolo[4,3-

a]pirazin-7-il]-4-(2,4,5-triflorofenil)butan-1-on (IUPAC)

SĠTAGLĠPTĠN

N

N N

H

N

N

N

N N

H

N

1,8a-dihidro[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin

1 2

4

a

1 7

pirazin 1H-1,2,4-triazol

adamantan

VĠLDAGLĠPTĠN

1-[2-[(3-Hidroksi-1-adamantil)amino]asetil]pirolidin-2-karbonitril

1

2

54

Sodyum bağımlı Glikoz koTransporter-2 (SGLT-2) inhibitörleri

SGLT2 böbrekte proksimal tübülde glikoz reabsorpsiyonunu

kolaylaştıran proteindir.

d) GLĠFLOZĠNLER

55

(2S,3R,4R,5S,6R)-2-[3-[(4-etoksifenil)metil]-4-kloro-fenil]-6-

(hidroksimetil)oksan-3,4,5-triol

2

4 4

2 5

4

2

DAPAGLĠFLOZĠN

KANAGLĠFLOZĠN

(2S,3R,4R,5S,6R)-2-[3-[[5-(4-fluorofenil)tiyofen-2-il]metil]-4-metilfenil]-6-

(hidroksimetil)oksan-3,4,5-triol

56

(2S,3R,4R,5S,6R)-2-[4-kloro-3-[[4-[(3S)-oksolan-3-

il]oksifenil]metil]fenil]-6-(hidroksimetil)oksan-3,4,5-triol

EMPAGLĠFLOZĠN

2 3

4

3

1

4

6

OH

NHOHO

OH

OH

Miglitol

(1998)

Akarboz

(1991)

e) a-Glukozidaz inhibitörleri

Alfa glükozidaz inhibitörleri, gastrointestinal

sistemde, niĢasta ve diğer oligosakkaritlerdeki

terminal glükoz birimlerinin hidrolizle serbest hale

geçmesini engellerler. Bunun sonucu olarak

intestinal karbonhidrat sindirimi gecikir, glükoz

absorpsiyonu ve kan glükoz düzeyi düĢer.

f) Aldoz redüktaz inhibitörleri

glukoz sorbitol fruktoz

OH

O

H OH

OH H

H OH

H OH

Aldoz redüktaz inhibitörleri, hiperglisemiye bağlı olarak

bazı dokularda sorbitol ve fruktoz birikmesini ve

bunların neden oldukları patofizyolojik sonuçları

önlerler.

OH

OH H

H OH

H OH

O

OH

aldoz redüktaz sorbitol dehidrojenaz

Tolrestatin

Normal durumda bu yolağın (poliol yolağı) iĢleyiĢi fazla

değildir; hiperglisemi halinde ise akıĢ hızlanır.

OluĢan sorbitol ve fruktozun metabolize ediliĢi yavaĢtır.

Ayrıca hücre membranından fazla diffüze olamazlar. Bu

nedenlerle dokularda birikerek patolojik olgulara (gözde

birikme sonucu katarakt) neden olurlar.

N-[[6-metoksi-5-(triflorometil)-1-naftalenil]tiyoksometil]-

N-metilglisin=

N-[[6-metoksi-5-(triflorometil)-1-naftalenil]karbotiyoil]-

N-metilglisin

1. Aspartam

NH2 CH CO

COOH

NH CH CH2 C6H5

COOCH 3

aspartik

asit

fenilalanin

1

2. Sodyum siklamat

NH SO3Na

Sikloheksilsulfamik asid sodyum tuzu

N-(L-α-aspartil)-L-fenilalanin 1-metil ester

YAPAY TATLANDIRICILAR

3. Sakkarin sodyum

S

NH

O

O O

(Na)

S

N

benzotiyazol

S

N

1,2-benzoisotiyazol

1

3

1

2

1,2-benzoisotiyazol-3(2H)-on

1,1-dioksit

4. Asesulfam (K)

O

N

H

S

O

CH3

O

O

13

6-metil-1,2,3-oksatiyazin-4(3H)-on

2,2-dioksid O

N S(K)

63

5. Sukraloz

sukroz