Antipsikotik İlaçlar

Prof. Dr. İ. Tayfun UZBAYEczacılık Akademisi Bilim kurulu Üyesi

11 Mayıs 2013 TEB & kastamonu Eczacı Odası, Meslek İçi Eğitim Programı,

Kastamonu

Şizofreni

Birbirinden bağımsız üç temel semptom dizisi ile karakterize bir hastalıktırI. Psikotik semptomlar

Halüsinasyonlar ve delüzyonlar

II. Ayrışmış (disosiyatif) düşünme bozukluğu

Yaşamla ilgili amaçların kaybı, tutarsızlık (inkoherens), birleştirici (asosiyatif) düşüncenin bozulması ve sözcük uydurma (neolojizm)

III. Negatif semptomlar

Afektif küntleşme, heyecan ve inisiyatif yokluğu, konuşma fakirliği, sosyal dürtünün azalması, kişisel hijyene ve görünüşe dikkat etmeme

I ve II pozitif semptomlardır ve artmış dopaminerjik aktivite ile ilişkilidir

III beyinde yapısal değişikliklerle ilişkili olabilir, dopaminerjik aktivite azlığı söz konusudur ve klasik nöroleptiklerle kontrol edilemez.

Şizofreni

Akut epizotlar (çoğunlukla pozitif semptomlar ön planda) tekrarlayıcıdır ve negatif semptomlar ağırlıkta ise şizofrenin kronikleşme ihtimali daha fazladır.

Farmakolojik kanıtlar şizofreninin nörokimyasında dopamin aktivitesinde artışın olduğu yönündedir. Bu hastalarda özellikle limbik sistemde dopamin reseptörlerinde artış saptanmıştır. Dopaminden başka serotonin ve glutamat gibi diğer mediatörlerin de şizofreni oluşumuna katkıları vardır.

Şizofreni nörodejeneratif bir hastalık olmaktan çok nörogelişimsel bir hastalık olarak kabul edilmektedir.

Şizofreni gibi psikotik rahatsızlıkların tedavisinde kullanılan antipsikotik ilaçlara, nöroleptikler, antişizofrenik ilaçlar veya major trankilizanlar adları da verilmektedir.

Şizofreni tedavisinin gelişimi

1500’ler öncesi belirgin bir tedavi yok

1600’lerden sonra bimarhanelerde toplumdan izole etme

1600-1900 çeşitli şok uygulamaları

1900-1940 arası insülin şoku, elektroşok

1950 Farmakoterapinin başlangıcı (klorpromazin)

1950-1980 Klasik antipsikotiklerle (KA) tedavi

1980-1990 sülpirid ve amisülpirid gibi II. Kuşak KA

2000’ler atipik antipsikotikler

2010’dan sonrası farmakoterapide yeni arayışlar

Edirne DarüşşifasıII. Bayezıt dönemi (1400’lerin sonu)

Akıl hastalıklarının tedavisinde su sesi ve müzikten yararlanılmıştır.

Mazhar Osman Usman (1884-1961)

1904’te Askeri Tıbbiye’yi bitirdi

1908 ‘de Almanya Münih ve Berlin Üniversitelerinde nöropsikiyatri eğitimi aldı.

Yurda dönüşünde seroloji, nöropatoloji, deneysel psikoloji laboratuarlarını oluşturarak, Türkiye’de nöro-psikiyatri dalının kurulmasına öncülük etti.

1927 ‘de Bakırköy Ruh ve sinir hastalıkları hastanesini kurdu

Nöroleptik (klasik antipsikotik) İlaçlar

Başta şizofreni olamak üzere bazı psikozların tedavisinde kullanılan ve ortak özellik olarak SSS’de dopaminerjik aşırımı bloke eden ilaçlardır.

Hipnoz veya aşırı bir sedasyon yapmaksızınSpontan hareketlerde yavaşlamaÇevreye karşı ilgisizlikÇevreden gelen uyarılara cevap vermede isteksizlikHeyecansızlıkİnisiyatifte ve merakta azalma

Bu belirtilere rağmenMotor fonksiyonlar bozulmazBilişsel fonksiyonlar (bellek, zihinden hesap yapma, usa vurma, çağrışım, gerektiğinde dikkat etme vb.) değişmezBilinç bulanıklığı olmaz

Bu ilaçlarla ortaya çıkan tabloyaPsikomotor yavaşlamaNöroleptik sendromAfektif aldırmazlık gibi adlar verilir

Nöroleptikler bilinci bozmadan agresiviteyi azaltan ilaçlardır

Nöroleptiklerin sedatif/hipnotiklerden farkları

Öfori yapmazlar

Psişik ve fiziksel bağımlılık yapmazlar

Antipsikotik etkilerine karşı tolerans gelişmez

Koşullanmış davranışsal reaksiyonları koşulanmamış olanlara göre belirgin şekilde azaltırlar

Güvenlik aralıkları (terapötik indeksleri) daha yüksektir

Hipnosedatiflerin aksine belirgin antidopaninerjik etkileri vardır

Ortostatik hipotansiyon oluşturabilirler

Prokonvulsan etkilidirler

Antiemetik etkiye sahiptirler

Nöroleptiklerin genel etki mekanizmaları

Mezolimbik ve mezokortikal dopaminerjik yolakların limbik sistem ile prefrontal ve temporal kortekste innerve ettikleri nöronlar üzerindeki D2/D3 tipi postsinaptik dopaminerjik reseptörleri bloke ederler (antipsikotik etki)

Nigrostriatal yolağın innerve ettiği bazal gangliyon nöronlarındaki postsinaptik dopaminerjik D2 reseptörleri bloke ederler (eskstrapiramidal yan etkiler)

Presinaptik D2 reseptörleri de bloke ederler. Bu reseptörlerin blokajı dopaminerjik aşırımı güçlendirir.

Presinaptik D2 blokajı ile antipsikotik etki güçleri arasında ters orantı vardır.

Mezokortikal yolak

Tubero-hipofizyal yolak

DOPAMİNERJİK YOLAKLAR

Mezolimbik yolak

Nigrostriatal yolak

SınıflandırmaI. Fenotiyazinler IV. Diğer (2. Kuşak)

A. Alifatik Pimozid

Klorpromazin Sülpirid

B. Piperidinli Amisulpirid

Tioridazin

C. Piperazinli

Flufenazin

II. Yapıca fenotiyazinlere benzeyen ilaçlar

Klorprotiksen V. Atipik Antipsikotikler

Tiotiksen Loksapin

Zuklopentiksol Klozapin

Olanzapin

III. Butirofenonlar Ketiyapin

Haloperidol Risperidon

Benzperidol Sertindol

Trifluperidol Aripiprazol

Ziprasidon

Klorpromazin-1

Antipsikotik etkisi yanında sedatif etkisi de vardır. Sedatif etkisine tolerans gelişirken antipsikotik etkisine tolerans gelişmez

Sedatif etkisi hipnotiklerden farklıdır: hasta uyuklasa bile uyarılara hemen yanıt verir

Pozitif pekiştiri yapmaz

Narkotik analjezikler ve hipnotiklerin yaptığı sedasyon ve hipnozisi potansiyelize eder

Genel anestesteziklerin etkisini potansiyelize eder

Yüksek dozlarda insanlarda ve deney hayvanlarında katatoni (katalepsi) yapar

Psikostimülanların oluşturduğu öfori, halüsinasyon ve delüzyonu ortadan kaldırır

Prokonvulsan etkilidir

Bulbustaki kemoreseptör trigger zon üzerine inhibitör etkisi ile antiemetik

Klorpromazin-2

Termoregülatör merkez inhibisyonu ile hipotermi

Hipofizer gonadotropin salıverilmesinin inhibisyonu ile ovulasyonu bozar (tolerans)

Büyüme hormonu salıverilmesini azaltarak akromegali tedavisinde kullanılır

Güçlü alfa-1 reseptör blokajı ile ortostatik hipotansiyon (tolerans)

Kinidin benzeri etki ile antiaritmik

Güçlü antihistaminik etki

5-HT2 reseptör blokajı

Çizgili kas gevşetici etki (gama motor nöronlar üzerindeki supraspinal fasilitatör etkiyi baskılayarak)

Antikolinerjik etki (ağız ve boğaz kuruluğu, konstipasyon)

Klorpromazin-3

GI kanaldan %30 absorbe edilir

Plazma proteinlerine bağlanır (%95-98)

KC’de önemli ölçüde presistemik eliminasyon (paranteral yoldan daha etkili)

t1/2 30 saat (presistemik eliminasyon ile %60-70 KC’den safraya itrah)

Kahve ve çay suda çözünmeyen kompleksi şeklinde çöktürür

Oral 200-800 mg/gün (3-4 keze bölünür, Max. Günlük doz 2 g)

Yaşlılarda doz 1/3 veya 1/2 azaltılır

İv verilmez, ven çeperini tahriş eder, im 1 g/gün geçilmez

Çocuklarda rektal yoldan verilebilir. Ancak biyoyararlanımı düşük olduğundan oral dozun iki katı uygulanır

Ekstrapiramidal yan etkileri vardır

Tiyoridazin

Ekstrapiramidal yan etkileri klorpromazinden daha az

Antikolinerjik etkileri daha güçlü

Antiemetik etkisi az

Kardiyotoksisitesi en yüksek fenotiyazin türevi ilaçtır

Erkeklerde ejekülasyonu güçlü biçimde inhibe eder

> 800 mg gibi yüksek dozlarda sıklıkla pigmenter retinopati yapar

Tedaviye oral 150-200 mg/gün ile başlanır. Doz maksimum 800 mg/güne kadar çıkabilir. Daha sonra 100-600 mg/gün dozunda idame tedavisine devam edilir.

Flufenazin

Gravimetrik etki gücü en yüksek olan fenotiyazindir

Güçlü antiemetik ve antivertigo etkisi vardır

Ekstrapiramidal sistemi çok fazla etkiler

Sedatif etkisi zayıftır

Sc, im veya po yoldan verilebilir

Yapıca fenotiyazinlere benzeyen ilaçlar

Fenotiyazinler D2 güçlü D1 zayıf blokaj yaparken bunlar hem D1 hem de D2 reseptörler üzerine güçlü blokör etki yapar.

Butirofenonların genel özellikleri

Güçlü antipsikotik etki

Antikolinerjik etki yok

Alfa-1 reseptör blokajı zayıf

Sedatif etkileri fenotiyazinlerden zayıf

Belirgin antiemetik etkileri var

Ekstrapiramidal yan tesirler güçlü

HaloperidolFenotiyazinlere dirençli psikozlarda kullanılır

Etkisi 4-6 ay gibi çok uzun bir süre sonunda optimuma ulaşır

Şiddetli ekstrapiramidal yan etkilere sahiptir

Sedasyon yapıcı etkisi fenotiyazinlerden de düşüktür

GI kanaldan iyi absorbe edilir

KC’de önemli ölçüde ilk geçişte eliminasyon

t1/2 12-22 saat

Oral yoldan günde 2 kez 2-15 mg dozunda kullanılır. İdame dozu 2-8 mg/gün

Yaşlı hastalarda doz %50 azaltılır

12 yaştan küçük çocuklarda emniyeti belli değil. Kullanılmaz.

Mental retardasyonlu hiperkinetik sendrom ve şizofrenide 100 mg/gün gibi yüksek dozlarda kullanılır.

Amisülpirid

D2 ve D3 dopaminerjik reseptörleri selektif olarak bloke eder

Diğer (klasik) nöroleptiklerin etkilediği alfa-1, 5-HT2, H1, D1 ve kolinerjik reseptörleri etkilemez

Çok yüksek dozlarda bile katalepsi yapmaz

Amfetaminin yaptığı stereotipiyi düzeltmez, aksine artırır

Kronik kullanımda D2 reseptörlerin sayısını değiştirmez iken D1’lerin sayısını artırır, diğer nöroleptikler bunun tersini yapar

D2’lerin artmayıp D1’lerin artması Tardif diskineziyi önler. Ekstrapiramidal yan etkileri düşüktür

Antiotistik ve antidepresan etkileri de vardır

Şizofreninin negatif semptomlarını da düzeltebilir.

Prolaktin salgısını artırır (cinsel işlev bozuklukları)

Sitoktrom P-450 sistemi ile etkileşmez

Şizofrenide başlangıç 600-800 mg/gün (im; 2x1). Oral 1.2-1.6 g dozda tedaviye devam edilir. İdame po 400-800 mg/gün

KE’ları (Hipertansiyon, Gebelik, Böbrek yetmezliği)

PimozidFenotiyazinlere göre daha az sedasyon ve daha az ekstrapiramidal yan tesir yapar

Şizofreninin (-) semptomlarını daha iyi düzeltir

Hepatit yapabilir

Glikozüri yapar

Biyoyararlanımı bireyler arasında 13 misline varan oranda farklılıklar gösterir

t1/2 53 saat

Paranteral kullanılmaz

Günde tek doz kullanılabilir (başlangıç: oral 4-6 mg/gün. Alınan cevaba göre 32 mg/gün’e çıkılabilir. İdame dozu: 4-6 mg/gün)

Haftada 4 gün verilerek (aralıklı) de kullanılabilir

Atipik nöroleptikler

D2 reseptörler üzerinden oluşan antidopami-nerjik etkinliği azaltılmış ve serotonerjik (5-HT2 reseptör blokörü) etkinliği artırılmış ilaçlar. Bunlar Bazal ganglionlardan çok limbik sistem nöronlarında bulunan D3 ve D4 reseptörlere D2’lerden daha çok afinite gösterir ve güçlü şekilde bloke ederler.

Klozapin

Olanzapin

Risperidon

Ketiapin

Sertindol

Aripiprazol

Ziprasidon

Belirgin derecede ekstrapiramidal yan tesir yapmamaları ile klasik nöroleptiklerden ayrılırlar

Parkinsonizm ve Tardif diskineziye neden olmadıkları gibi Parkinson tremorunu düzeltici etkileri vardır

Katalepsi oluşturmazlar

Şizofreninin hem (-) hem (+) semptomlarını düzeltirler

Klozapin

Dopamin D2 reseptörlerine afinitesi oldukça düşüktür.

Dopaminerik D1 ve D4 reseptörlere D2’lerden daha yüksek afinite ile bağlanır.

Bu nedenle ekstrapiramidal yan etki şiddeti ve sıklığı da oldukça düşüktür.

Serotonin 5-HT2A, 5-HT2C ve 5-HT3 reseptörlerini de bloke eder.

α1 reseptör blokajı ile hipotansiyon,

H1 blokajı ile belirgin sedasyon ve iştah artışına bağlı kilo alımına neden olur.

Şizofreninin hem pozitif hem de negatif semptomları üzerine etkilidir

En önemli problem agranülositoz ve nötropeni (% 1-2). Çoğu olguda geri dönüşümlüdür. İlacın zamanında kesilmesi ile kan tablosu normale döner.

Olanzapin

Etki düzeneği klozapine benzer.

5-HT2A ve 5-HT2C reseptörleri klozapine yakın güçte bloke eder.

D2 reseptörlere afininitesi klozapinden biraz fazla, α1 ve H1 reseptör reseptör blokajı yapıcı etkisi klozapinden biraz daha düşüktür.

Olanzapin ile tedavide en önemli yan etki hastaların % 29’unda gözlenen ağırlık artışı ve % 40’ında gözlenen sedasyondur.

Tedavinin ilk 6 haftalık döneminde birçok hastada vücut ağırlığının %7’si kadar ağırlık artışı gözlenir.

Sedatif etkisi çok belirgin olduğundan ilacın gece yatmadan önce alınması önerilir.

Konstipasyon ve ağız kuruluğu olanzapin ile tedavide gözlenen diğer yan etkilerdir.

Ketiyapin

Dopamin D1 ve D2 reseptörleri fazla etkilemez.

Dopamin reseptörlerinden D4 alt tipine afinitesi yüksektir

5-HT2A serotonin reseptörlerini, histaminerjik H1 reseptörleri ve adrenerjik α1 reseptörleri de bloke eder.

Klozapin ve olanzapinin aksine 5-HT2C serotonin reseptörleri ile kolinerjik muskarinik reseptörlere bağlanmaz.

Bipolar bozukluk, psikotik depresyon ve impulsif agresyon tedavisinde de etkili bulunmuştur.

Somnolans ve baş dönmesi en belirgin yan etkiler.

Ortostatik hipotansiyon ve ağız kuruluğu da yapabilir.

Ağırlık artışı klozapin ve olanzapine göre düşük, risperidon ve ziprasidona göre daha yüksek sıklık ve şiddettedir.

Serum prolaktinini yükseltici etkisi yoktur

Risperidon

Diğer atipiklerden en önemli farklılığı dopamin D2 reseptörlerine haloperidol kadar yüksek afinitesidir.

5-HT2A ve 5-HT2C, histaminerjik H1 ve adrenerjik α1 ve α2 reseptörleri de bloke ederken kolinerjik reseptörleri etkilemez

D2 reseptörlerine etkili olmasına rağmen tardif diskinezi yapmaz ve EPS oluşturma potansiyeli oldukça düşüktür. Bunun nedeni serotonerjik reseptörleri de güçlü biçimde bloke etmesi olabilir.

6 mg/gün üzerindeki dozlarda tipik antipsikotiklere benzer sıklık ve şiddette tremor, rijidite, akatisia, bradikinezi ve huzursuzluk gibi ekstrapiramidal ağırlıklı yan etkilere neden olmaktadır.

Serum prolaktininde artış ile cinsel işlev bozuklukları yapar.

Ortostatik hipotansiyon görülmei sıklığı yüksektir. Ortostatik hipotansiyon senkop ve düşmeye neden olabilecek şiddette gelişebilir

Ziprasidon

D2 reseptörlere haloperidole yakın afinitesi vardır. 5-HT2A ve 5-HT2C reseptörlerini de bloke eder. 5-HT2A’yı bloke edici oldukça güçlüdür. Histaminerjik H1 ve adrenerjik α1 reseptörleri de bloke ederken kolinerjik reseptörleri etkilemez. 5-HT1A reseptörleri üzerine agonistik aktivitesi de bulunmaktadır.

Dorsolateral prefrontal korteksten dopamin salıverilmesini artırıcı ve zayıf noradrenalin ve serotonin geri alım inhibisyonu yapıcı etkileri de vardır. Bu özelliği nedeni ile antidepresan ve anksiyolitik etkilere sahip olduğu düşünülmektedir.

Antipsikotik ilaçlar içinde ağırlık artışı ile ilişkili yan etki potansiyeli ve şiddeti en düşük olanıdır.

En sık gözlenen yan etkiler halsizlik, dispepsi, baş dönmesi, konstipasyon ve bulantıdır. Tedavi gören hastaların % 4-5’inde EKG’de QTc intervalinde uzama gözlenmektedir.

EKG kontrolü yapmak ve değişiklik halinde hastayı yakından izlemek, gerekirse ilacı kesmek veya başka bir antipsikotikle değiştirmek gerekir.

Aripiprazol

Faz aşamalarını geçerek tedaviye henüz girmiştir. Kinolon yapısındadır.

Diğer Antipsikotikler genellikle D2 reseptörlerin antagonisti iken aripiprazol presinaptik ve postsinaptik dopamin D2 reseptörleri üzerine farklı etkilere sahiptir. Presinaptik D2 reseptörler üzerine yüksek afinite ile kısmi (parsiyel) agonistik afinite sergilerken postsinaptik D2’leri diğerleri gibi bloke eder.

D3 ve D4 reseptörlere afinitesi düşüktür.

5-HT1A reseptörlere kısmi agonist, 5-HT2A reseptörlerine ise antagonist yönde afinitesi vardır.

Şizofreni dışında antimanik ve antidepresan aktivitesi de vardır. Bu yönü ile özellikle bipolar hastalarda etkilidir.

30 mg/günün üzerindeki dozlarda ekstrapiramidal semptom görülmesi sıklığı artar.

Klasik antipsikotiklerin yan tesirleriEkstrapiramidal yan tesirler

Sedasyon

Otonomik yan tesirler

Seksüel disfonksiyon

Nöroendokrin yan tesirler

İlaç kesilmesi sendromu (kolinerjik rebound sendrom)

Hepatotoksisite

Cilt reaksiyonları

Hematolojik bozukluklar

Göz ile ilişkili yan tesirler

Toksik psikoz

Konvülsiyona eğilim

Kardiyotoksik etkiler

Nöroleptik maliny sendromu

Teratojenite

Bazal gangliyon D2 reseptör blokajına bağlı olarak gelişir

Antidopaminerjik etkisi yüksek, antikolinerjik etkisi düşük ilaçlarda belirgindir

Piperazinli fenotiyazinler

Butirofenonlar

Tiotiksen

Loksapin vb.

Atipik nöroleptiklerde oldukça düşük veya yoktur

Ekstrapiramidal yan tesirler-1

Akut distonik reaksiyonlar

Akatsia

Parkinsonizm

Tardif diskinezi

Ekstrapiramidal yan tesirler-2

Göz, dil, ağız, boyun ve sırt kaslarında devamlı kas spazmı

Birkaç gün veya hafta içinde ortaya çıkar

Reversibldir. Doz azaltılınca hafifler, ilaç kesilince geçer

Benztropin

Biperiden

Trihesifenidril

Difenhidramin

gibi antiparkinson aktiviteye de sahip antikolinerjiklerle kombinasyon ile düzeltilebilir.

Akut distonik reaksiyonlar

Hastada aşırı hareketlilik ve yerinde duramama ile karakterizedir

Birkaç hafta-aylık tedavi sonrası ortaya çıkar

Doz azaltılıp benzodiazepin gibi sedatifler verilebilir

Düşük doz propranolol de iyi gelir

Bazal gangliyonlar dışındaki DA reseptörlerinin blokajı ile ilişkilidir

Akatisia

Birkaç ay-haftalık tedaviden sonra ortaya çıkar

Tremor, rijidite, bradikinezi, postür bozukluğu, hipersalivasyon gibi belirtilerle karakterizedir

Doz azaltılarak veya biperiden-amantadin gibi ilaçlar verilerek sorun çözülebilir

Parkinsonizm

İlaca bağlı gelişen Parkinsonizm

Antidopaminerjik ilaçlar (Nöroleptikler, % 40)

Kolinerjik sistemi aktive eden ilaçlar (Fizostigmin)

Rezerpin

Tetrabenazin

Epinefrin

Terbutalin

Teofilin

Lityum

Trisiklik antidepresanlar

Parkinson hastalarının tremorlarını artırır

Özellikle riski yüksek olan klasik nöroleptikler ile tedavide Parkinson benzeri ekstrapiramidal semptomların engellenebilmesi için çok defa antikolinerjik ilaçlarla kombinasyon zorunlu olmaktadır.

İlaç Günlük Doz (mg)Benztropin mesilat 6 mg

Biperiden# 3-12 mg

Bornapirin hidroklorür# 6-12 mg

Orfenadin 400 mg

Prosilidin 10-20 mg

Triheksifenidil 6-12 mg

____________________________________________________Kayaalp (2001)’den yararlanılmıştır; * Oral yoldan verilen dozlardır; # Türkiye’de reçetelenmektedir.

Antikolinerjik ilaçlar nöroleptikler gibi ilaçlarla birlikte kullanıldıklarında onların Parkinson belirtilerine benzeyen yan tesirlerini önlerler.

İlaçla oluşan Parkinson’un önlenebilmesi için en uygun çözüm biperiden gibi antikolinerjik ilaçlarla kombinasyona gitmek gibi görünmektedir.

Bununla beraber, yukarıda anılan antikolinerjik ilaçların hafif öfori yapıcı ve aktive edici etkileri vardır ve bu özellikleri nedeniyle kötüye kullanım ve bağımlılık yapma potansiyelleri vardır (Wells ve diğ., 1989).

Bu ilaçlarla karşılaşılan bir diğer sorun da uzun süreli kullanımlarında bilişsel fonksiyonlarda bozukluklara neden olmalıdır (Mc Evoy, 1987).

Kabızlık, idrar retansiyonu ve ağız kuruluğu gibi antikolinerjiklere özgü diğer periferal yan etkiler de (Hershey, 1992) bu ilaçların uzun süreli kullanımını kısıtlamaktadır.

Dünya Sağlık Örgütü de bu ilaçların kontrolsuz bir şekilde kullanılmamasını tavsiye etmektedir (Who, 1990).

Antikolinerjiklerle doğrudan bir kombinasyon yerine nöroleptik dozunun hastaya ve hastalığın şiddetine göre dikkatle ayarlanması daha iyi bir strateji olabilir.

Dozun ayarlanması mutlaka antikolinerjik kullanılması gereken durumlarda antikolinerjik dozunun azaltılmasına ve bu ilaçların daha düşük yan etki riski ile kullanılmasına yardımcı olacaktır.

Daha iyi bir strateji klasik nöroleptiklerin kullanılması gereken hastalıklarda ekstrapiramidal yan tesirleri çok daha düşük olan ve ekstrapiramidal yan etki riskini azaltıcı yönde antiserotonerjik aktiviteye de sahip olan klozapin ve risperidon gibi atipik nitelikli ilaçların (Casey, 1989; Chouinard ve diğ., 1993; Marder ve Meibach, 1994) tercih edilmesi olabilir.

3-6 ay veya 1 yıllık tedaviden sonra hastaların % 10-20’sinde oluşan ciddi bir yan tesirdir

İlaç kesildikten sonra kaybolması özellikle yaşlılarda çok zaman alır. Bazen kalıcı olabilir

Oluşma nedeni: Bazal gangliyonlardaki D2 tipi postsinaptik DA reseptörlerinin dansitesinin artması (upregülasyon) ve nörotransmitter DA’e karşı aşırı duyarlılık gelişmesidir.

İlaca bağlı Parkinsonizmin aynadaki görüntüsüdür

Antikolinerjik eklenmesi Parkinsonizmi düzelttiği halde Tardif diskineziyi daha da kötüleştirebilirler

Klozapin gibi atipik ilaçlar Tardif diskineziyi düzeltir veya bunlarla tedavide Tardif diskinezi olmaz

Hungtington hastalığını taklid eder. Ayırıcı tanısı zordur (Yüz, dil, dudak ve mandibula kaslarında diskinezi ve tikler. Sonra boyun, gövde, ekstremiteler ve parmakları ilgilendiren kore benzeri hareketler

Tardif diskinezi

> 60 yaş

Kadın olma

Tedavinin başlangıcında Parkinsonizm, akut akatisia veya akut distoni gösterenler

Negatif semptomların egemen olduğu veya organik beyin zedelenmesi olan şizofreniklerde

İlaç dozunun yüksek tutulması

İlacın kesintili uygulanması

Antikolinerjiklerin birlikte kullanımı

Tedavisi için: Verapamil ve diltiazem gibi Ca2+ antagonistleri ve E vitamini ile bir miktar başarı elde edilmiştir

Tardif diskinezinin sıklık ve şiddetini artıran durumlar

Genellikle tolerans gelişir

Fenotiyazinlerle ve loksapin ile sık görülür

Sedasyon

Alfa reseptör blokörü özelliği olan fenotiyazinlerde, klorprotiksen ve klozapinde belirgin

Ortostatik hipotansiyon (paranteral kullanımda daha belirgin)

Antikolinerjik etkiler

Ağız kuruluğu

Boğaz kuruluğu

Konstipasyon

Görme bulanıklığı

Taşikardi

Palpitasyon

İdrar retansiyonu

İleus

Otonomik yan tesirler

Özellikle alfa reseptör blokörlerinde ve tioridazinde

Ejekülasyonun inhibisyonu ve sekonder empotans gelişimi ile karakterizedir

Seksüel işlev bozuklukları

Mezensefalon ile limbik sistemi birbirine bağlayan dopaminerjik liflerden oluşan mezolimbik yolak ve bu yolakta etkili olan dopamin seksüel ilgi ve istek ile ilişkili önemli bir nörotransmitterdir.

Cinsel isteğin ikinci evre olan uyarılmayı tetikleyebilmesi için mezolimbik yolağın ve dopaminin yeterince aktif olması gereklidir.

Hipotalamik dopaminerjik sistem üzerine etki ile

Seks hormonu salgısını inhibe ederken

Prolaktin salgısını artırır

Kadınlarda

amenore ve menstrüel bozukluklar

galaktore

Erkeklerde

jinekomasti

ödem

kilo artışı

libido kaybı

Nöroendokrin yan tesirler

Nöroleptiklerin uzun süreli kullanımı fiziksel bağımlılık yapmamakla beraber bazı nöronlarda adaptif değişikliklere neden olabilir

Özellikle antikolinerjik etkinliği fazla olanlarda ilacın ani kesilmesi bulantı, kusma, baş ağrısı, huzursuzluk, uykusuzluk ve terleme gibi belirtilerle karakterize bir kesilme sendromuna neden olabilir

İlacın kademeli kesilmesi önleyici olabilir

Oluşan sendromda atropin tedavisi yararlı olabilir

İlaç kesilmesi sendromu(Kolinerjik rebound sendrom)

Özellikle klorpromazin ve benzeri alifatik fenotiyazinler ile oluşur

Muhtemelen allerjik bir mekanizma söz konusudur

Hepatotoksik reaksiyon (kolestatik sarılık) % 0.5

Genellikle tedavinin ilk 4 haftası içinde görülür

Hepatotoksisite

Ürtiker

Makülopapüler döküntüler

Stevens-Johnsson sendromu

Fotosensitizasyona bağlı ciltte koyu renkli pigmentasyon (Alifatik fenotiyazinlerde daha yüksek)

Cilt reaksiyonları

Özellikle fenotiyazin grubu klasik nöroleptiklerde görülür

Lökopeni

Agranülositoz (nadir)

Fatal aplastik anemi (nadir)

Hematolojik bozukluklar

Göz ile ilgili yan tesirler

Kornea ve lenste opasiteler (nadir)

Konjonktival melanozis

Pigmenter retinopati ve irreversibl görme bozukluğu (Tioridazin > 800 mg dozda)

Toksik psikoz

Antikolinerjik etkiye bağlı olarak ortaya çıkar

Nadir görülür

Konvulsiyona eğilim

Özellikle fenotiyazin türevlerinde gözlenir

Epilepsi eşiğini düşürürler

Epileptiklerde nöbetlerin ağırlamaşına neden olurlar

Tiyoridazin ile tedavide aritmiler görülebilir

Ziprasidon EKG’de QTc aralığını uzatır

Kardiyotoksik etki

Fenotiyazin türevleri ve butirofenonlarla nadir olarak gözlenir

Kaslarda rijidite, akinezi, hipertermi, bilinç bulanıklığı ve otonomik disfonksiyon

1988’e kadar 60 olgu bildirilmiştir

Paranteral dantrolen ile tedavi edilir

Nöroleptik maliny sendrom

Teratojenite

Plesentayı aşıp fötal dolaşıma geçebilirler

Emzirenlerde ise süte geçerler

Ciddi teratojenite bildirlmemiş olmakla beraber doğuma 1-2 hafta kala nöroleptik kullanımı kesilmelidir

KLO RISP OLAN KET ZIP ARIP

EPS ++

++*

+

+*+

+

+*+

TD + + veya + + ? + ? + ? + ?

Somnolans +++ + +++++ veya

++++

+

+*

Antikolinerjik

etkiler+++ + + + + +

Ortostatik

hipotansiyon+++ ++

+ veya

++++ + +

Kilo artışı +++ + +++ + + +

Prolaktin

artışı+ +++ + veya + + + +

Atipik antipsikotiklerin karşılaştırmalı yan etkileri

+++ = belirgin, ++ = orta, + = hafif, + = minimal ya da yok; *Doz bağımlıEPS = ekstrapiramidal semptomlar, TD = tardif dyskinezi.Adapted and modified from: JM Ryan. CNS LTC, 2003.; Fuller, 2009; Citrome Clin Schiz Related Psychosis 2011.

Klasik antipsikotikler ile advers (ters) etkileşmeler

Amiodaron + KA’ler şiddetli ventriküler aritmi

Pentobarbital + Haloperidol (IM) ölüm

Beta bloker + Haloperidol kardiyak arrest

Klonidin + KA’ler şiddetli hipotansiyon ve delirium

Domperidon + KA’ler ekstrapiramidal (EPS) yan etkilerde belirgin artış

Fluoksetin + Haloperidol veya Pimozid ciddi EPS artışı (SSRI olarak alternatifler sitalopram veya sertralin olabilir)

Levodopa + KA’ler EPS artış

Metildopa + haloperidol EPS artış

Metoklopramid + KA’ler EPS artış

Polimiksin + KA’ler solunum depresyonu riski

H2 blokörler (Terfanadin) + KA’ler ciddi kardiyovasküler yan etkiler (senkop, ventriküler aritmiler, uzamış QT intervalleri)

KLOZAPİN İLE ETKİLEŞMELER

Klozapin ile etkisi artanlar

Klozapin’in etkisini azaltanlar

Antihipertansifler

Klozapin’in etkisini artıranlar

Klozapin ile etkisi azalanlar

SimetidinFenitoinRifampisin

FluoksetinFluvoksaminParoksetinFenobarbitalSertralinRisperidon

Valproik asid

Klozapin ile advers (ters) etkileşmeler

Bazı antibiyotikler (sefalosporinler, klindamisin, linkomisin, sulfonamidler, trimetopirim, izoniazid, rifampisin, dapson, metronidazol, siprofloksasin, nalidiksik asid, nitrofurantoin, kloramfenikol ve vankomisin) ciddi lökopeni ve nötropeni riski

Eritromisin uzun süreli kullanımda epilepsi eşiğinde düşme

Klasik antipsikotikler agranülositoz riskinde artış

Benzodiazepinler ciddi hipotansiyon ve solunum depresyonu

İndometazin agranülositoz riskinde artış

Penisillamin agranülositoz riskinde artış

Risperidon agranülositoz riskinde artış

Sertralin klozapin intoksikasyonu olabilir

OLANZAPİN İLE ETKİLEŞMELER

Karbamazepin verilmesi olanzapinin vücuttan atılımını hızlandırarak antipsikotik etkisini bir miktar azaltabilir

KETİYAPİN İLE ETKİLEŞMELER

Ketiyapin ile etkisi artanlar

Ketiyapin’in etkisini azaltanlar

Lityum

Ketiyapin’in etkisini artıranlar

Ketiyapin ile etkisi azalanlar

TiyoridazinBarbitüratlarKarbamazepinFenitoinRifampisin

EritromisinKetokonazol

Tanımlanmış bir etkileşime ulaşılamadı

Sertindol ile advers (ters) etkileşmeler

Tiyoridazin ile QT intervalinde uzama

Astemizol ile QT intervalinde uzama

Antiaritmik ilaçlar ile QT intervalinde uzama

Terfenadin ile QT intervalinde uzama

Trisiklik antidepresanlar ile QT intervalinde uzama

Sistemik ketokonazol ve itrokonazol ile sertindol kullanımı kontrendike (güçlü CYP3A4 enzim inhibisyonu nedeniyle)

Kinidin ile QT intervalinde uzama ve ciddi intoksikasyon riski

Aritmi ve ani kardiyak ölümler nedeni ile sertindol kullanımı askıya alınmıştır.

Antipsikotiklerin kullanıldığı alanlar-1

Şizofreni (primer)

Hastanın zaptedilmesinin zorluk arz ettiği akut psikotik reaksiyonlar (deliryum, aşırı öfke reaksiyonu vb.)

Akut mani (Lityum etkisi geç çıktığından Lityum etkisi çıkana kadar Lityum ile tedavinin başlangıcında)

Madde bağımlılarında kesilme sendromu esnasında ortaya çıkan ajitasyon ve deliryum durumlarının tedavisi (paranteral yoldan diazepam ile birlikte, tansiyona dikkat)

Anksiyete (bilinen anksiyolitiklere yanıt alınamayan bazı dirençli olgularda sınırlı olarak)

Şizoafektif bozukluk (hastada şizofreni veya afektif hastalıktan hangisinin olduğunun ayırdedilemediği durumlar)

Antipsikotiklerin kullanıldığı alanlar-2

Organik beyin sendromu

Bulantı, kusma, vertigo

Hipertermide analjeziklere yardımcı olarak (paranteral)

Preanestezik medikasyon (Nörolept anestezi)

Paranoya ve paranoid sendrom

Major depresyon (antidepresanlarla cevap alınamayan olgular)

Otizm

Tourette sendromu ve Hungtington koresi

Dinlediğiniz için teşekkürler…