El seguimiento del paciente en tratamiento ¿qué debo y qué no

debo hacer?

Dr. Chesus Beltrán Audera

Conflictos de intereses

• Honorarios por charlas, pago asistencias a congresos

• Amgen

• Lilly

• Lacer

Desarrollo de la charla

• Adherencia al tratamiento para la osteoporosis.

• Monitorización del paciente en tratamiento.

• “Vacaciones terapéuticas” en el tratamiento para la osteoporosis.

• Concepto de “fracaso terapéutico”.

Y cinco sabias de ahora. Servicio de Farmacia Hospitalaria

¿Qué es la adherencia al tratamiento?

• Un término global que consta de dos componentes:

• Cumplimiento

• Se refiere al cuándo y cómo se toma la medicación

• Se estima como el porcentaje de tiempo que un paciente cumple con el régimen terapéuticoprescrito

• En general, hasta un límite del 80% se considera buen cumplimiento

• Persistencia

• Se define como el periodo de tiempo desde el inicio del tratamiento hasta su interrupción

• Se calcula como:• Intervalo de tiempo que pasa entre la dispensación de las recetas; por ejemplo, el paciente es no persistente si no se

renueva la receta en un periodo de 30 días después de la última.

• También como el número de días en tratamiento o la proporción de pacientes en tratamiento en un periodo de tiempo determinado, generalmente un año

La interrupción temprana del tratamiento para la osteoporosis es muy habitual

• Los resultados muestran que incluso en los fármacos que mostraron mejor persistencia (RIS mensual y ALN semanal), más de la mitad de los pacientes había abandonado el tratamiento tras el 1er año.

• En cuanto a la adherencia con datos de pacientes en España, en

el estudio SIDIAP, que incluyó hasta 127.722 pacientes en tratamiento

para la OP, se observó que la discontinuación temprana era

muy común.

Carbonell-Abella C et al. Early (1-year) Discontinuation of Different Anti-osteoporosis Medications Compared: A Population-Based Cohort Study. Calcif Tissue Int 2015;97(6):535-41

Años

0,5 1,0 1,5 2,0 2,5 3,0 3,50

2

4

6

8

10

Cambio en la DMO de lacolumna lumbar (%)

Usuarias cumplidoras Usuarias no cumplidoras

Se define mal cumplimiento como la interrupción prematura o el hecho de llevar a cabo una terapia auto-dirigida en menos del 80% del tiempo en el intervalo de seguimiento

† p<0.05 frente a la línea base

Datos de: Sebaldt RJ, et altri. Osteoporos Int 2004;15(Supl. 1):S107

†

†

†

†

En todo momento

p<0.002

El incremento de DMO es menor en las pacientes con mal cumplimiento de bifosfonato

*Pacientes cumplidoras (n=920)† Pacientes no cumplidoras (n=121)

Tendencia de un 33% más de fracturas entre usuarias inconstantes (p=0,18)

El uso inconstante de bifosfonatos provoca un mayor número de fracturas

Datos de: Caro JJ, et altri. Osteoporos Int 2003;14(Supl. 7):PL6

Número de fracturas previas

Po

rcen

taje

de f

ractu

ras (

/10 a

nu

al) 1,5

1,0

0,5

0

Cumplidoras*

No Cumplidoras †

Cualquiera 0 1 2+

El bajo cumplimiento del tratamiento da lugar a peores resultados1

1. Huybrechts KF et al. Bone 2006;38:922–928.

• El mal cumplimiento del tratamiento produce:

– Aumento de ~20% de las fracturas– Aumento de ~50% del riesgo de hospitalización

Coste económico asociado a la falta de adherencia

¿Cómo podemos mejorar la adherencia?: Identificar el problema

• Primero identificar el problema y corregirlo si es posible

• Problemas con suplemento de Ca/vitaminaD y no con el fármaco osteoactivo

• Valorar la necesidad de suplemento de Ca

• Cambio de sal de Ca

• Suplementar solamente con vitaminaD

• Problemas con la toma del bifosfonato

• Formulaciones solubles, tamponadas

• Formulaciones gastrorresistentes

• Problemas con polimedicación, pauta terapéutica

• Problemas con el coste

¿Cómo podemos mejorar la adherencia?: Medidas concretas

• Simplificación de posología

• Altas tasas de supervivencia del fármaco con denosumab1

• Prescripción electrónica, control farmacéutico

• Educación de la paciente

• Programa de educación con teriparatida incremento persistencia a 74,8% al año2

• Monitorización y supervisión

• FLS

• Adherencia >70% en 2 años3

2.Nogues X, Luz Rentero M, Rodríguez AL. Use of an educational support program to assist patients receiving injectable osteoporosis treatment: experience with teriparatide. Curr Med Res Opin 2014 Feb;30(2):287-96

1.Fuksa L, Vytrisalova M. Adherence to denosumab in the treatment of osteoporosis and its utilization in the Czech Republic. Curr Med Res Opin 2015;31(9):1645-53

3.Wu CH, et al. Fracture liaison services improve outcomes of patients with osteoporosis-related fractures: A systematic literature review and meta-analysis. Bone. 2018 Jun;111:92-100

Discontinuación al año de tratamiento

Carbonell C. Reumatol Clin 2011;7(5)22299-304

Persistencia en el tratamiento con denosumab frente a bisfosfonatos

1. Hadji P, et al. GRAND-4: the German retrospective analysis of long-term persistence in women with osteoporosis treated with bisphosphonates or denosumab. Osteoporos Int. 2016 Oct;27(10):2967-78

• La persistencia a 2 años fue 1,5-2 veces mayor con denosumab que con bifosfonatos1

• El riesgo de abandono del tratamiento fue significativamente mayor con bifosfonatos orales (HR= 1,96-2,02), ibandronato IV (HR=1,65) y ácido zoledrónico (HR= 1,28), en comparación con denosumab1

Estudio GRAND-4 (jul 2010- ago 2014)

Tratamiento oral:90.077 alendronato8.089 risedronato6.235 ibandronato

Tratamiento parenteral:21.154 denosumab sc20.472 con ibandronato IV3.966 con ácido zoledrónico IV.¹

¿Cómo podemos mejorar la adherencia?: Medidas concretas

• Simplificación de posología

• Altas tasas de supervivencia del fármaco con denosumab1

• Prescripción electrónica, control farmacéutico

• Educación de la paciente

• Programa de educación con teriparatida incremento persistencia a 74,8% al año2

• Monitorización y supervisión

• FLS

• Adherencia >70% en 2 años3

2.Nogues X, Luz Rentero M, Rodríguez AL. Use of an educational support program to assist patients receiving injectable osteoporosis treatment: experience with teriparatide. Curr Med Res Opin 2014 Feb;30(2):287-96

1.Fuksa L, Vytrisalova M. Adherence to denosumab in the treatment of osteoporosis and its utilization in the Czech Republic. Curr Med Res Opin 2015;31(9):1645-53

3.Wu CH, et al. Fracture liaison services improve outcomes of patients with osteoporosis-related fractures: A systematic literature review and meta-analysis. Bone. 2018 Jun;111:92-100

Monitorización de la paciente osteoporótica: Recomendaciones SER

• Entrevista clínica clásica, valoración de fractura

• FLS

• Marcadores de remodelado óseo

• Resorción

• Formación

• DMO (densitometría ósea)

• TBS?

Recomendación 7 (Diagnóstico y evaluación): Se recomienda una valoración clínica periódica para comprobar el cumplimiento y la eficacia del tratamiento, la incidencia de fracturas y la posible aparición de efectos adversos (GR √)

MÉTODOS DE MONITORIZACIÓN

Reducción de fractura vertebral en estudios clínicos

Reducción del riesgo de fractura atribuibleal aumento de la DMO

Risedronato 7 – 28%

Alendronato 16%

Raloxifeno 4%

Teriparatida 33%

Denosumab 35-84%

La densitometría en la monitorización

• Cambios de DMO inducidos por tratamiento son lentos y de pequeña magnitud

• Más intensos con ZOL, Dmab y PTH

• Más intensos en situaciones especiales (OP corticoidea, p.ej)

• Precisión del aparato 1-2%

• Idealmente debe ajustarse para cada aparato

• Diferencias intra e interoperador

• Recomendación de repetición DXA para detectar MCS

• No antes de los 2 años

• Hasta 3 años para zoledrónico

• Hasta 5 años para bisfosfonatos orales

Marcadores de remodelado óseo

Marcadores de formación Marcadores de resorción

Fosfatasa alcalina total (FAT) Fosfatasa ácido tartrato-resistente (FART)

Fosfatasa alcalina ósea (FAO) β-Cross-Laps (CTX)

Osteocalcina (OC) Telopéptido N-terminal del colágeno tipo I (NTX)

Propéptido C-terminal del procolágeno tipo I (P1CP) Telopéptido C-terminal del colágeno tipo I (ICTP)

Propéptido N-terminal del procolágeno tipo 1 (P1NP) Piridinolina (Pir)

Deoxipiridinolina (Dpir)

Excreción urinaria de Ca

Hidroxiprolina

Osteoclasto Osteoblasto

PICPPINP

Hueso

FAT, FAOOC

CTX, NTXPir, Dpir

FART

Cambios en los marcadores de remodelado óseo enel tratamiento de la osteoporosis

Tratamiento antirresortivo Tratamiento osteoformador

Los marcadores de remodelado óseo en la monitorización

LSC

P1NP 38%

CTX 56%

Los marcadores de remodelado óseo en la monitorización

• Recomendados CTX como marcador de resorción y P1NP como marcador de formación

• Ventajas:

• Presentan una respuesta rápida

• Fácil determinación

• Alta tasa de detección de respuesta

• Inconvenientes

• Variabilidad inter e intraindividuo

• No disponible en todos los centros

• Falta de determinación inicial

Duración del tratamiento

• Principios generales:

• OP es una enfermedad crónica, de tratamiento indefinido

• No hay duración máxima recomendada o aprobada (exc PTH)

• Aproximaciones a una duración óptima:

• Preocupación por efectos secundarios• Osteonecrosis de mandíbula

• Fractura atípica de fémur

• Haber alcanzado objetivos• Vacaciones terapéuticas

• Estrategia “Treat to target”

• Pérdida de eficacia• Valoración de respuesta inadecuada

Duración del tratamiento: Posición FDA

Antecedente de fractura por fragilidadEdad > 70 años

DMO en cuello fémur <-2,5 DE T-score

3 años Zoledronato5 años Alendronato/Risedronato

No aplicable a denosumab

Vacaciones terapéuticas

• Periodo de descanso programado una vez alcanzado objetivo terapéutico (p.ej, DMO), para

adecuar el balance riesgo/beneficio del tratamiento prolongado.

• Aplicable en particular a bisfosfonatos:

• Teriparatida tiene un periodo de uso de 2 años.

• Dmab no debe suspenderse sin terapia alternativa.

• No es aplicable en pacientes de alto riesgo.

• Es preciso monitorizar a la paciente para reasumir el tratamiento si es preciso.

Estrategia “Treat to target”

• Establecer dianas terapéuticas para simplificar y facilitar

decisiones de manejo y tratamiento:

Mejora de resultados clínicos

• Su uso implica que haya una relación bien establecida

entre la variable de medida y el objetivo terapéutico

• Permite modificar la terapia según resultados:

• Intensificación si no se alcanza objetivo

• Reducción si se alcanza objetivo

La ganancia de DMO en la paciente tratadadisminuye el riesgo de fractura futura

Mejora de DMO tras 3 años con Dmab y riesgo de fractura Correlación entre T-score femoral y fractura tras un año de tratamiento

Fracaso terapéutico

• ¿Cuándo considerar fracaso terapéutico?

• Principio general:

• El objetivo del tratamiento es evitar fracturas

• Por tanto, ¿una nueva fractura es indicativa de fracaso?

Las fracturas en los primeros 6-12 meses de tratamiento no son achacables a fracaso terapéutico

Roux C et al. Eficcacy of risedronate on clinical vertebral fractures whitinsix months. Curr Med Res Opin 2004;20:433-439

McClung MR et al. N Engl J Med 2001;344:333-340

Incid

en

cia

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mu

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rad

e

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de

ra(%

)

Mes0 6 12 24

0.018 30 36

0.4

0.8

1.2

0.7%*

1.2%

PlaceboDenosumab 60 mg Q6M

*P = 0.04Cummings SR, et al. N Engl J Med. 2009;361(8):756-65.

Densitometría y marcadores en el fracaso terapéutico

DENSITOMETRÍA

• Cambios de DMO inducidos por tratamientoson lentos y de pequeña magnitud

• Precisión del aparato 1-2%

• En práctica clínica más cercana al 2%

• Pérdida significativa se considera si hay unapérdida de

• >5% columna lumbar

• >4% en fémur

• Periodo para detectar MCS

• No antes de los 2 años

MARCADORES DE REMODELADO ÓSEO

• Cambios de MRO inducidos por tratamiento son rápidos y amplios

• CTX y P1NP son los marcadores de elección

• Se considera significativo a los 6 meses

• Al menos 25% CTX con antirresortivos (56%?)

• Al menos Δ25% P1NP con osteoformadores (38%?)

• Periodo para detectar MCS

• Incluso en el primer mes

Definición de fracaso terapéutico

• Considerar fracaso terapéutico y posible

cambio de tratamiento en las siguientes situaciones:

• Dos o más fracturas por fragilidad

• Una fractura y• no modificación significativa de marcadores

O

• descenso significativo de DMO

• Sin fractura y• no modificación significativa de marcadores

Y

• descenso significativo de DMO

• En todo caso:

• Asegurar el cumplimiento terapéutico

• Descartar causas secundarias

Conclusiones

• La falta de adherencia es muy frecuente en osteoporosis y se acompaña de un incremento

de fracturas, hospitalización y costes económicos relevantes.

• La monitorización de la paciente en tratamiento, mediante entrevista clínica, densitometría o

determinación de marcadores de remodelado óseo ayuda a identificar la falta de adherencia

y tomar medidas correctoras.

• En pacientes en los que se alcanza objetivo terapéutico determinado puede establecerse la

suspensión temporal del tratamiento con bisfosfonatos, lo que se conoce como vacaciones

terapéuticas.

• El fracaso terapéutico o respuesta inadecuada está definido por una combinación de factores

que incluyen fractura, DMO y marcadores y es debido en gran número de casos a falta de

adherencia al tratamiento