deficiencia de glut 1 de la infancia a la edad adulta · 2019. 6. 20. · infantiles ausencia de...
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Deficiencia de Glut 1 De la infancia a la edad
adulta Joerg Klepper
Aschaffenburg, Germany
Deficiencia de Glut 1 De la infancia a la edad adulta
1. Introducción al Glut1D
cerebro Barrera
hemato-encefálica
glucosa
Glucosa principal combustible del cerebro
Crisis energética en el cerebro
Glut1
Glut1D: diagnóstico
Ensayo de captación de glucosa
Punción lumbar
CSF glucosa
CSF lactato
Mutación en el gen GLUT1
(SLC2A1)
Glut1D: síntomas
Pearson TS. 2013 Curr Neurol Neurosci Rep.
Epilepsia Desórdenes
del movimiento Convulsiones infantiles
Ausencia de convulsiones
Espasticidad Ataxia Distonía Coréa
Transtronos del comportamiento cognitivo
Fenotipo cásico microcefalia
Deterioro cognitivo
Retraso en el comportamiento adaptativo
Déficit de atención
Glut1D: tratamiento
TCA ciclo
Energia
barrera
Glucosa KD BBB
Grasa
ß-Ox.
Acetyl-CoA
Cetonas
Energia
Deficiencia de Glut1 De la infancia a la edad adulta
1. Introducción al Glut1D
2. De la infancia a la edad adulta
3. Preguntas frecuentes
De la infancia a la edad adulta
2 : 1 KD
3 : 1 KD
MAD
(LGIT)
Eventos
paroxísticos Atípicos:
- migrañas - Calambres en
las manos - Hemiplegia
alternante - ……
„movimientos
oculares“
Convulsiones
Desórdenes del
movimiento
Retraso en el desarrollo
Evolución a largo plazo del Síndrome de deficiencia
de Glut1
Variedad y tipos de crisis:
• Crisis cianóticas
• ausencias
• focales
• generaliazadas
• Tónico-clónicas
= „coloración azul“
= „desconexión del médio“
= „una parte del cuerpo“
= „cuerpo entero“
= „contracciones y caídas“
PRIMERA INFANCIA
1st CRISIS EN Glut1D
PRIMERA INFANCIA
= “sacudidas de cabeza” son síntomas tempranos de Glut1D
Pearson TS et al, Neurology 2017
Crisis paroxísticas de movimiento conjugado ojo-cabeza
En el Síndrome de Deficiencia de Glut1
PRIMERA INFANCIA
Desórdenes del movimiento
ESCOLARES
„Ausencias“ Epilepsía
Mullen SA et al Neurology 2010 75(5):432-40.
10%
ESCOLARES
Epilepsia
ESCOLARES
Desórdenes del movimiento
Adolescencia Cognición y comportamiento
Función cognitiva:
Fortaleza Debilidad
Comportamiento adaptativo
Active language understanding language
Visual attention Pleasant kids, good social skills
Motor skills No decline
„whole picture“ processing „sequential“ processing
20
10
0
30
40
50
motor tone speech vigilance other
ADOLESCENCIA
54
19
Klepper J et al, MovDisClinPract 2017
„no“
„yes“
EVENTOS PAROXÍSTICOS
CUESTIONARIO: n = 73
De la infancia a la adolescencia
2 : 1 KD
3 : 1 KD
MAD
(LGIT)
paroxysmal events
Atypical: - migraine - writer‘s cramp - alt. Hemiplegia - ……
„funny eyes“
Seizures movement
disorder developmental
delay
Glut 1 DEFICIENCIA De la infancia a la adolescencia
1. Introducción al Glut1D
2. De la infancia a la adolescencia
3. PREGUNTAS FRECUENTES
Simpson IA et al 2007 J Cereb Blood Flow Metab
„¿Qué sabemos sobre los otros trasportadores Glut?“
Glut1D: diagnostico en muestra de sangre Gras D et al, Ann Neurol, epub
Gras D et al, Ann Neurol, epub
100%
Control
50%
Glut1D Defecto cuantitativo
50%
Glut1D Defecto funcional
Glut1D: diagnostico en muestra de sangre
“¿No mutación, no Glut1D?“
Glut1 gen (SLC2A1) promotor ¿otros genes?
Pacientes SLC2A1-negativo:
Prof. Hans Scheffer Institute of Human Genetics Nijmegen, Netherlands
Pacientes SLC2A1-positivo
• Mutaciones heterocigoticas
85%
Pacientes SLC2A1-negativo
Pacientes SLC2A1- NEGATIVO
?
?
?
¿Afectación sobre otros tejidos?
Musculo
Retina Placenta Corazón
Regular diet 20%
50%
30%
Ketogenic Diet 3:1 6% 8%
86%
Modified Atkins-Diet 8%
27%
65%
Low glycemic Index-Diet 10%
30%
60%
Dieta cetogénica
Ketogenic Diet 4:1 4% 6%
ketosis 90%
taste
en Glut1D?
n=92
Empleo de terapias dietéticas en pacientes con
GLUT1D
Kass HR et al, Seizure 2016;35:83-87
• Eficacia:
>50% control de crisis: 95%! >90% control de crisis: 80%!
• Duración 5,5 años • 64% sin AEDs
Fujii T et al, Brain Dev. 2016
Empleo de la dieta cetogénica en GLUT1D en
Japón: una encuesta nacional. n=39
• Eficacia:
>90% control de crisis: 80%!
17 11
3
MAD Classic MCT
1a 6a 12a adulto
El desarrollo del cerebro demanda mayor cantidad de energía
? Ketogenic diets
KD – ¿durante cuanto tiempo?
Demanda
energética del
cerebro
¿Aterosclerosis?
Grossbeck DK et al.
Long-term use of the ketogenic diet in the treatment of epilepsy.
Dev Med Child Neurol. 2006
n = 28 Cholesterin ges. 201 mg/dl (>200)
Cholesterin HDL 54 mg/dl (< 35)
Cholesterin LDL 129 mg/dl (>150) Triglyceride 97 mg/dl (>200)
10 pacientes, 10 años de seguimiento de riesgo cardiovascular en Glut1D
at 10 years
A. carotis Doppler
10 pacientes, 10 años de seguimiento de riesgo cardiovascular en Glut1D
Cuerpos cetónicos (triptanoina)?
O O
O
O
O
O
ANAPLEROSIS
„más…“ „cetona“
• C7-ketoester („artificial ketone“)
• Empleados en pequeñas cantidades en la mantequilla en EEUU
• Líquido a temperatura ambiente con sabor indiferente
TCA cycle
ATP
Acetyl-CoA
Carbonos impares
triptanoína
C7 C16
Carbonos pares
Ácido graso
Estudio Triheptanoina UX007
6 semanas
previas
Aleatorización
Opcional: C7 ff.
„periodo de empleo paralelo de C7 en ambos grupos de pacientes“
triheptanoina
Estudio 8 semanas
triheptanoina
placebo
52 semanas
Diseño: - Aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo
- Pacientes en dieta cetogénica excluidos!
2 estudiosos: Triheptanoina para
1. EPILEPSIA
2. Desórdenes del movimiento paroxísticos
Incremento del interés científico
800
2000
„dieta cetogénica“
150
320 „Glut1D“
Prof. Pascual Dallas, Texas
Registro online de Glut1
www.G1DRegistry.org
181 patients
Diagnóstico: Test genético >> punción lumbar
RNM cerebral:
Anormalidades en la sustancia blanca en uno de cada cuatro pacientes
Tratamiento Antiepilépticos inefectivos Dieta Adkins modificada efectiva en uno de cada 3 pacientes
Diagnóstico y empleo temprano de la dieta
mejor desarrollo
1. Conferencia Europea sobre Glut1 Milan, Oct 2016
Terapia génica para el Glut1D
Glut1D ratón
+
Adenovirus -ass. vector
Glut1D
ratón
Estos doctores
siempre necesitan
ayuda…!!
EUROPE USA
Bien, interesante…
Tenemos una gran idea….!
Eric Kossoff
Stefan Auvin Michel Willemsen
Thank you to the
sponsors
Save the date:
European Glut1D symposium 2018 London 2020 Paris 2022 Aschaffenburg !
Thank you all!