cardiopatia ischemica. ischemia cardiopatia ischemica situazione di sofferenza tissutale determinata...

Cardiopatia ischemica

Ischemia

Cardiopatia Ischemica

Situazione di sofferenza tissutale determinatada un apporto di ossigeno inadeguato

Situazione patologica caratterizzata da un disturbo della funzione cardiaca dovuto ad uno squilibrio tra richiesta ed apporto di O2. La gravità e la durata dell’ischemia determinano la reversibilità o meno del danno miocardico.Ischemia provocata da ridotto aporto di

O2:

Malattia aterosclerotica delle arterie coronariche, che, riducendo il lume vasale, riduce anche il flusso sanguigno e quindi l’apporto di O2Grave stato anemico

Ischemia provocata da ridotto aporto di O2:

Ipertrofia ventricolare sinistra conseguente a stenosi aortica o a ipertensione arteriosa

DomandaDomandaOffertaOfferta

Tensione parietaleTensione parietale

Fatt. NervosiFatt. Nervosi

Durata Diastole Durata Diastole

ResistenzeCoronaricheResistenzeCoronariche

Fatt. UmoraliFatt. Umorali

AutoregolazioneAutoregolazioneCompressioneExtravascolareCompressioneExtravascolare

Fatt. MetaboliciFatt. Metabolici

FlussoCoronarico

FlussoCoronarico Frequenza

CardiacaFrequenzaCardiaca

ContrattilitàContrattilità

FisiopatologiaIschemia Miocardica

Frequenza cardiaca

Contrattilità

Tensione parietale

Pressionesistolica

Volume VSinx

Richiestedi ossigeno

Apportodi ossigeno

Flussocoronarico

Circolicollaterali

Spasmo

Duratadiastole

P Ao-PTDVS

Autoregolaz.locale

FC

P Aodiast.

PtdVs

Ischemia

Acidosi lattica STContrattilità Dolore

Rilevanza clinica della cardiopatia Rilevanza clinica della cardiopatia ischemicaischemica

• In Italia,– Malattie Cardiovascolari come più importante

causa di morte: 44.7% morti totali– Infarto miocardico acuto causa del 7.4% morti

totali e del 26% delle morti nella fascia d'età dai 25 ai 64 anni

– 160.000 nuovi eventi coronarici acuti/anno

• Negli USA– circa 1.5 milioni di pazienti all’anno con infarto

acuto

• Nonostante la mortalità sia calata del 30% negli ultimi 10 anni, è ancora causa di morte in circa 1/3 dei pazienti

– Circa il 50% delle morti, nella prima ora, per tachiaritmia, generalmente, fibrillazione ventricolare

Cardiopatia Ischemica: Manifestazioni Cardiopatia Ischemica: Manifestazioni ClinicheCliniche

• Angina Pectoris– Ischemia miocardica transitoria e

reversibile

• Infarto Miocardico– Ischemia miocardica persistente fino

alla necrosi (morte) di tessuto miocardico

• Morte Improvvisa– Aritmie ipercinetiche ventricolari fatali

(F.V.)

• Ischemia Miocardica Silente– Ischemia in assenza di sintomi

• Cardiomiopatia ischemica

Classificazione dell'angina Classificazione dell'angina pectorispectoris

• Angina Stabile– Da sforzo, indotta con carichi lavorativi

costanti, senza modificazioni significative della sintomatologia negli ultimi mesi

• Angina Instabile– Di recente insorgenza (< 1 mese)– Ingravescente: Riduzione soglia

ischemica, aggravamento (intensità/ durata) episodi anginosi

– A riposo

Angina instabileAngina instabile• Definizione:

– Storia di angina pectoris• A riposo• Di recente insorgenza• Peggioramento di una preesistente

angina• Recidiva a breve distanza di un infarto

acuto– Esclusione (ECG, enzimi) di un infarto

acuto

• Significato prognostico– Rischio intermedio tra quello dell’angina

stabile e l’infarto miocardico acuto– Incidenza di infarto acuto del 2% - 15%

• Sindromi ischemiche acute– Angina instabile - infarto non Q - infarto

Q

Patogenesi dell’Angina InstabilePatogenesi dell’Angina Instabile

• Rispetto all’angina stabile, gli episodi ischemici sono più frequentemente causati da

ridotto apporto di O2

• Meccanismi– Recente progressione della severità ed

estensione della coronaropatia generalmente per rottura o fissurazione di una placca aterosclerotica

– Aggregazione piastrinica– Trombosi

• Trombo bianco (piastrinico) nell’angina instabile

• Trombo rosso (fibrina e g. rossi) nell’IMA– Costrizione vasi coronarici

Angina StabileAngina Stabile

'Connettivizzazione' 'Connettivizzazione' stenosistenosi

Morte ImprovvisaMorte ImprovvisaCardiomiopatiaCardiomiopatia

IschemicaIschemica

Infarto MiocardicoInfarto Miocardico

Angina InstabileAngina Instabile

Ulcerazione, rottura placcaUlcerazione, rottura placcaTrombosi parietaleTrombosi parietale

TrombosiTrombosiOcclusivaOcclusiva

Progressione sintomiProgressione sintomi

Emboli/ AggregatiEmboli/ AggregatiPiastriniciPiastrinici

Angina PectorisAngina PectorisAngina PectorisAngina Pectoris

???????? Stabile Stabile InstabileInstabileStabile Stabile InstabileInstabile

PrimitivaPrimitivaSecondariaSecondariaPrimitivaPrimitivaSecondariaSecondaria

Da sforzoDa sforzoA riposoA riposoDa sforzoDa sforzoA riposoA riposo

ClassificazioneClassificazioneClassificazioneClassificazione

Angina PectorisAngina PectorisAngina PectorisAngina Pectoris

LocalizzazioneLocalizzazioneLocalizzazioneLocalizzazione RetrosternaleRetrosternaleEpigastricoEpigastricoAlla mandibolaAlla mandibolaAlla base del colloAlla base del collo

RetrosternaleRetrosternaleEpigastricoEpigastricoAlla mandibolaAlla mandibolaAlla base del colloAlla base del collo

IrradiazioneIrradiazioneIrradiazioneIrradiazione Braccio sinistroBraccio sinistroSpalle Spalle Braccio sinistroBraccio sinistroSpalle Spalle

DurataDurataDurataDurata << 20’20’Responsiva ai nitratiResponsiva ai nitrati<< 20’20’Responsiva ai nitratiResponsiva ai nitrati

Sintomi Sintomi associatiassociatiSintomi Sintomi associatiassociati

Nausea e vomitoNausea e vomitoSudorazione algidaSudorazione algidaDispneaDispneaSensazione di mancamentoSensazione di mancamento

Nausea e vomitoNausea e vomitoSudorazione algidaSudorazione algidaDispneaDispneaSensazione di mancamentoSensazione di mancamento

Angina StabileAngina StabileAngina StabileAngina Stabile

CaratteristicheCaratteristicheCaratteristicheCaratteristicheCompare per sforzi e forti emozioniCompare per sforzi e forti emozioniDurata < 10’Durata < 10’Sensazione di peso retrosternale e Sensazione di peso retrosternale e soffocamentosoffocamentoSi irradia alla base del collo, alla Si irradia alla base del collo, alla mandibola, alla mandibola, alla faccia ulnare del braccio sinistro o ad faccia ulnare del braccio sinistro o ad entrambe le bracciaentrambe le bracciaRegredisce rapidamente con il riposo o Regredisce rapidamente con il riposo o con l’assunzione di nitrati sulingualicon l’assunzione di nitrati sulinguali

Compare per sforzi e forti emozioniCompare per sforzi e forti emozioniDurata < 10’Durata < 10’Sensazione di peso retrosternale e Sensazione di peso retrosternale e soffocamentosoffocamentoSi irradia alla base del collo, alla Si irradia alla base del collo, alla mandibola, alla mandibola, alla faccia ulnare del braccio sinistro o ad faccia ulnare del braccio sinistro o ad entrambe le bracciaentrambe le bracciaRegredisce rapidamente con il riposo o Regredisce rapidamente con il riposo o con l’assunzione di nitrati sulingualicon l’assunzione di nitrati sulinguali

Le caratteristiche del Le caratteristiche del dolore rimangono invariate dolore rimangono invariate per almeno due mesiper almeno due mesi

Le caratteristiche del Le caratteristiche del dolore rimangono invariate dolore rimangono invariate per almeno due mesiper almeno due mesi

Diagnosi differnzialeDiagnosi differnzialeDiagnosi differnzialeDiagnosi differnzialeDisturbi motilità esofageaDisturbi motilità esofageaUlcera gastricaUlcera gastricaColica biliareColica biliareEmbolia polmonareEmbolia polmonare

Disturbi motilità esofageaDisturbi motilità esofageaUlcera gastricaUlcera gastricaColica biliareColica biliareEmbolia polmonareEmbolia polmonare

TerapiaTerapiaTerapiaTerapia

Terapia farmacologicaTerapia farmacologicaTerapia farmacologicaTerapia farmacologica

Nitroderivati: producono vasodilatazione. Determinano remissione della sintomatologia in pochi minuti se soministrati per via sl. Per via transdermica (cerotti a lento rilascio) possono essere usat a scopo preventivo. Effetti collaterli: cefalea, ipotensione ortostetica. Beta-bloccanti: riducono la richiesta di O2 da parte del miocardio. Provocano: - Riduzione Fc

- Riduzione PA- Riduzione della contrattilità

Effetti collaterali: bradicardia, broncocostrizione, mascheramento di ipoglicemia da insulina, impotenza.Calcio antagonisti: provocano vasodilatazione periferica e delle coronarie. Provocano: - Riduzione della richiesta di O2


Effetti collaterali: cefalea, edemi declivi, bradicardia, azione inotropa negativa

Nitroderivati: producono vasodilatazione. Determinano remissione della sintomatologia in pochi minuti se soministrati per via sl. Per via transdermica (cerotti a lento rilascio) possono essere usat a scopo preventivo. Effetti collaterli: cefalea, ipotensione ortostetica. Beta-bloccanti: riducono la richiesta di O2 da parte del miocardio. Provocano: - Riduzione Fc


Effetti collaterali: bradicardia, broncocostrizione, mascheramento di ipoglicemia da insulina, impotenza.Calcio antagonisti: provocano vasodilatazione periferica e delle coronarie. Provocano: - Riduzione della richiesta di O2


Effetti collaterali: cefalea, edemi declivi, bradicardia, azione inotropa negativa

Identificazione ed eliminazione fattori di rischioIdentificazione ed eliminazione fattori di rischioPossibile rivascolarizzazionePossibile rivascolarizzazioneTerapia farmacologicaTerapia farmacologica

Identificazione ed eliminazione fattori di rischioIdentificazione ed eliminazione fattori di rischioPossibile rivascolarizzazionePossibile rivascolarizzazioneTerapia farmacologicaTerapia farmacologica

Angina instabileAngina instabileAngina instabileAngina instabile

Angina di recente insorgenza (< 2 Angina di recente insorgenza (< 2 mesi, con frequenza quasi mesi, con frequenza quasi giornaliera)giornaliera)Angina progressivamente Angina progressivamente ingravescenteingravescenteAngina a riposo o indotta anche da Angina a riposo o indotta anche da minima attivitàminima attivitàAngina post-infartualeAngina post-infartuale

Angina di recente insorgenza (< 2 Angina di recente insorgenza (< 2 mesi, con frequenza quasi mesi, con frequenza quasi giornaliera)giornaliera)Angina progressivamente Angina progressivamente ingravescenteingravescenteAngina a riposo o indotta anche da Angina a riposo o indotta anche da minima attivitàminima attivitàAngina post-infartualeAngina post-infartuale

se non viene trattata se non viene trattata porta inevitabilemente porta inevitabilemente ad infarto del miocardio ad infarto del miocardio

o a morte improvvisa o a morte improvvisa aritmicaaritmica

se non viene trattata se non viene trattata porta inevitabilemente porta inevitabilemente ad infarto del miocardio ad infarto del miocardio

o a morte improvvisa o a morte improvvisa aritmicaaritmica

PatogenesiPatogenesiPatogenesiPatogenesiTeoria della placca infiammatoriaTeoria della placca infiammatoriaTeoria della placca infiammatoriaTeoria della placca infiammatoria

Esami diagnostici e terapiaEsami diagnostici e terapiaEsami diagnostici e terapiaEsami diagnostici e terapia

Come nell’angina stabileCome nell’angina stabileCome nell’angina stabileCome nell’angina stabile

Scandinavian Simvastatin Survival Scandinavian Simvastatin Survival ((4S4S) Study) Study

• Pazienti– 4444 con IM o angina– Colesterolemia: 212 -

309 mg%– Trigliceridemia < 200

mg%

• Randomizzazione– Placebo o

simvastatina,20 mg/d

• Follow up– 5.4 anni

• Risultati con simvastatina

– colesterolemia totale e LDL

– mortalità totale e CV,

– reinfarto e necessità di rivascolarizzazione

-25-35

8

-40

-20

0

20

Tot Chol LDL-C HDL-C

% c

hang

e-30

-39 -34-60-40-20

0

Totalmortality

Reinfarct. Need ofrevasc.

% c

hang

e

(Lancet 1994;344:1383)

Effect of Pravastatin on Coronary Events after Effect of Pravastatin on Coronary Events after Myocardial Infarction in Patients with Average Myocardial Infarction in Patients with Average

Cholesterol (Cholesterol (CARE StudyCARE Study))

0

5

10

15

0 1 2 3 4 5

Inci

denc

e (%

)

Years

Placebo

Pravastatin

0

5

10

15

20

25

0 1 2 3 4 5

Placebo

Pravastatin

(Sacks et al., NEJM 1996;335:1001)

• 4159 pazienti infartuati• Colesterolema < 240 mg% (media, 209+17 mg%)

Years

Raccomandazioni del National Cholesterol Education panel, 1995:– Pazienti infartuati con LDL-C > 130 mg% dopo un mese di dieta

Inizio terapia ipocolesterolemizzante fino a LDL-C < 100 mg%

Death or reinfarction CABG or PTCA

RR= -24%p=0.003

RR= -27%p< 0.001

Prevention of Cardiovascular Events and Death Prevention of Cardiovascular Events and Death with Pravastatinin Patients with CAD and a Broad with Pravastatinin Patients with CAD and a Broad Range of Initial Cholesterol LevelsRange of Initial Cholesterol Levels

• 9014 pazienti con CAD– storia di IMA o angina instabile– Colesterolemia, 155-271 mg%

• Randomizzazione– pravastatina (40 mg/d) /

placebo

• Risultati con pravastatina vs placeboRisultati con pravastatina vs placebo– 22% mortalità totale, p<.00122% mortalità totale, p<.001– 29% infarto acuto, p<.00129% infarto acuto, p<.001– 24% morte cardiaca o 24% morte cardiaca o

reIMAreIMA– 19% ictus, p=0.04819% ictus, p=0.048– 20% BPAC o PTCA, p<.00120% BPAC o PTCA, p<.001– Effetti simili in tutti i Effetti simili in tutti i

sottogruppi, inclusi pz con sottogruppi, inclusi pz con colesterolemia < 213 mg% e colesterolemia < 213 mg% e LDL-C < 135 mg%LDL-C < 135 mg%

0

5

10

0 1 2 3 4 5 6 7Years after randomization

Cum

ulat

ive

risk

(%)

Pravastatin

Risk reduction, 24%p<0.001

Placebo

(LIPID Study Group, NEJM 1998;339:1349)

Mortality from coronary artery disease

“La terapia ipolipemizzante è virtualmente indicata in tutti pazienti con CAD”

The Heart Outcomes Prevention Evaluation The Heart Outcomes Prevention Evaluation ((HOPEHOPE))

• 9297 high-risk patients (> 55 years)– History of coronary artery disease, stroke, peripheral

vascular disease or diabetes plus at least one CV risk factor

• Patients excluded if they had CHF, LVEF <0.40, were taking an ACE-I or vit. E, had uncontrolled HBP, overt nephropathy, AMI or stroke within 4 ws

(HOPE Investigators,NEJM 2000; 342:145)

Meccanismo d'AzioneMeccanismo d'Azione dei dei NitratiNitrati nel nel Trattamento Trattamento e Profilassi degli Episodi Ischemici Cardiacie Profilassi degli Episodi Ischemici Cardiaci

• Vasodilatazione diretta non endotelio dipendente

• > effetto dilatatore su vasi venosi– Riduzione ritorno venoso:

volume VSinx/ PTDVS: MVO2

• Vasodilatazione arteriosa: postcarico: MVO2

• Vasodilatazione coronarica– Rilascio muscolatura liscia a livello di stenosi

eccentriche vasocostrizione causata da disfunzione endoteliale– dilatazione circoli collaterali

Apporto di O2 ad aree ischemiche Flusso subendocardico/ subepicardico

– Dilatazione circoli collaterali/ < PTDVS

Frequenza cardiaca

Contrattilità

Tensione parietale

Pressionesistolica

Volume VSinx

Richiestedi ossigeno

Apportodi ossigeno

Flussocoronarico

Circolicollaterali

Spasmo

Duratadiastole

P Ao-PTDVS

Autoregolaz.locale

FC

P Aodiast.

PtdVs

Ischemia

Acidosi lattica STContrattilità Dolore

Meccanismo d’Azione dei NitratiMeccanismo d’Azione dei NitratiMeccanismo d’Azione dei NitratiMeccanismo d’Azione dei Nitrati

• Profarmaci– Sostanza attiva: ossido nitrico (NO)– Attivazione guanilato ciclasi– Conversione GTP GMPciclico

• Tuttora controverso il meccanismo di liberazione di ossido nitrico dai nitrati

– Ruolo dei gruppi sulfidrilici ridotti• Substrati essenziali ?• Cofattori ?

Meccanismo d’azione dei NitratiMeccanismo d’azione dei Nitrati

IsosorbideDinitrato

Isosorbidemononitrato

MononitratoR-ONO2

MononitratoR-ONO2Nitroglicerina

-ONO2

-ONO2

-ONO2

-ONO2

NO2

-SH

Cisteina

Nitrosotioli

NONO GTP

GMPc

Ca++

VasodilatazioneVasodilatazione

Guanilatociclasi

Kinasi

Dilatatorifisiologici(EDRF..)

Dilatatorifisiologici(EDRF..)

-SH

Membrana Citoplasma

Effetti dell’Ossido NitricoEffetti dell’Ossido Nitrico

• Vasodilatazione

• Inibizione proliferazione cellule muscolari lisce

Effetti Favorevoli dei Nitrati sul Rimodellamento e la Effetti Favorevoli dei Nitrati sul Rimodellamento e la Disfunzione Vsinx PostinfartualeDisfunzione Vsinx Postinfartuale

Nitrati / NO endoteliale

Pre- e Postcarico

Stress miocardico

MVO2 Ipertrofia VSinx

Vasodilatazione

Rimodellamento VSinx

Degenerazione miocardica

Effetti sulla Mortalità a Breve Termine della Effetti sulla Mortalità a Breve Termine della Somministrazione Precoce di Nitrati nell’Infarto Somministrazione Precoce di Nitrati nell’Infarto

Miocardico AcutoMiocardico AcutoNitrates Control

11 small iv trials 190/1505(12.6%)

232/1500(15.5%)

9 small oral trials 76/998(7.6%)

91/960(9.5%)

GISSI-3N vs control

N+CEI vs CEI

332/4731(7.0%)

285/4722(6.0%)

341/4729(7.2%)

312/4713(6.6%)

ISIS-4N vs control

N+CEI vs CEI

1085/14519(7.5%)

1044/14499(7.2%)

1146/14503(7.9%)

1044/14529(7.2%)

ALL TRIALS 3012/40974(7.35%)

3166/40934(7.73%)

0,75 1 1,250,50

5.5% Risk5.5% Riskreduction;reduction;

2p=0.032p=0.03

Preparazioni di nitratiPreparazioni di nitrati

Via di somministrazione Dose Inizio azione Durata d’azione

SublingualeNitroglicerinaIsosorbide dinitrato

0.3-0.6 mg5 mg

2-5 min5-15 min

10-30 min1-2 ore

Spray di nitroglicerina 0.4 mg 2-5 min 10-30 min

OraleIsosorbide dinitratoIsosorbide 5-mononitratoIsosorbide 5-mononitrato(SR)

20-40 mg20-40 mg50-80 mg

30 min30 min30 min

2-6 ore2-6 ore6-12 ore

Transdermica (cerotto)NitroglicerinaIsosorbide dinitrato

5-40 mg 30 min 4-(24) ore

Effetti indesiderati dei nitratiEffetti indesiderati dei nitrati

• Cefalea

• Arrossamento (flushing)

• Ipotensione– Talvolata con reazione vasovagale– Severa, prolungata (> 24 ore) e potenzialmente

pericolosa in associazione con il sildenafil (controindicazione assoluta!)

• Ipossiemia (dopo dosi elevate)– Mancata vasocostrizione in aree con ipossia

alveolare

• Metaemoglobinemia (molto rara)

Tolleranza ai nitratiTolleranza ai nitratiTolleranza ai nitratiTolleranza ai nitrati

• Perdita dell’effetto emodinamico ed antianginoso durante terapia prolungata

• Non dovuta a fattori farmacocinetici– Persistenza di simili concentrazioni plasmatiche

dopo terapia cronica

• Presente a livello vascolare ma non con altri effetti– Espansione del volume plasmatico– Tolleranza allo sforzo

• Peggioramento dopo sospensione (“zero hour effect”)

Possibili Meccanismi di Sviluppo di Possibili Meccanismi di Sviluppo di Tolleranza ai NitratiTolleranza ai Nitrati

Possibili Meccanismi di Sviluppo di Possibili Meccanismi di Sviluppo di Tolleranza ai NitratiTolleranza ai Nitrati

• Biotrasformazione dei nitrati– Deplezione gruppi sulfidrilici

• Attivazione neuroumorale– Risposte sistemiche (sistemi simpatico e RAA)– Risposte locali (endotelina)

• Espansione volume vascolare

• Produzione di radicali liberi

• Altri– Ridotta captazione cellulare dei nitrati– Ridotta sensibilità alla guanilato ciclasi– Aumento dell’attività fosfodiesterasica

Meccanismi di Sviluppo di Tolleranza ai Meccanismi di Sviluppo di Tolleranza ai Nitrati:Nitrati:

Ruolo Incerto della Deplezione dei Gruppi Ruolo Incerto della Deplezione dei Gruppi SulfidriliciSulfidrilici


Ruolo Incerto della Deplezione dei Gruppi Ruolo Incerto della Deplezione dei Gruppi SulfidriliciSulfidrilici

• Tolleranza dovuta a deplezione di gruppi -SH ridotti, necessari per la conversione dei nitrati a NO

– In vitro, la somministrazione di gruppi -SH non previene lo sviluppo di tolleranza (JCP 1987;9:445)

– In vivo, la tolleranza non è associata a deplezione di gruppi -SH (Circ Res 1994;74:115)

– La somministrazione di gruppi -SH non solo può ripristinare la risposta ai nitrati in caso di tolleranza, ma può anche potenziarne l’effetto in sua assenza (Circulation 1983, 1986; JPET 1988)

Possibile meccanismo indipendente dalla tolleranza


Ipotesi NeuroumoraleIpotesi Neuroumorale


Ipotesi NeuroumoraleIpotesi Neuroumorale• Attivazione riflessa di meccanismi vasocostrittori in grado di

antagonizzare gli effetti dei nitrati– Ruolo incerto dell’attivazione dei sistemi simpatoadrenergico

e renina angiotensina• Mancato incremento / aumento solo transitorio dopo

somministrazione di nitrati– Effetti degli ACE inibitori sulla tolleranza generalmente non

significativi

• Possibile intervento di fattori locali– Endotelina– Anioni superossido


Espansione del Volume PlasmaticoEspansione del Volume Plasmatico


Espansione del Volume PlasmaticoEspansione del Volume Plasmatico• Espansione del volume plasmatico durante

somministrazioni prolungate di nitrati

• Possibili cause:– Ritenzione idrico-salina a livello renale– Equilibrio tra pressione idrostatica ed oncotica a

livello capillare

• Conseguenze:– Neutralizzazione degli effetti dei nitrati sul precarico

• Significato incerto:– La somministrazione di diuretici non previene lo

sviluppo di tolleranza


Produzione di Radicali LIberiProduzione di Radicali LIberi


Produzione di Radicali LIberiProduzione di Radicali LIberi

• Sviluppo di tolleranza associato alla produzione di radicali superossido ed antagonizzato da antiossidanti

• Angiotensina II ed endotelina come possibili mediatori attraverso la formazione di radicali liberi

• Effetto inibente della N-acetilcisteina mediato dalla sua azione antiossidante anziché dai gruppi -SH

• Effetto inibente dell’idralazina mediato dal blocco di ossidasi legate alla membrana

Vantaggi e Limiti della Somministrazione Vantaggi e Limiti della Somministrazione Intermittente di NitratiIntermittente di Nitrati

Vantaggi e Limiti della Somministrazione Vantaggi e Limiti della Somministrazione Intermittente di NitratiIntermittente di Nitrati

• La somministrazione intermittente di nitrati, con mantenimento di un intervallo libero di almeno 6-12 ore, si è dimostrata come l’unico metodo in grado di prevenire lo sviluppo di tolleranza

• Possibilità di fenomeni di rimbalzo dopo sospensione dei nitrati:– Episodi di angina a riposo / infarto acuto– Peggioramento della tolleranza allo sforzo (“zero-hour effect”)

• Aumentata sensibilità agli agenti vasocostrittori dopo terapia con nitrati

Beta Beta BloccantiBloccanti

• Meccanismo d'azione– Inibizione competitiva effetti delle catecolamine

sui beta recettori miocardici

– Ridotta risposta cardiaca a stim. adrenergica• < frequenza e contrattilità cardiache

soprattutto durante sforzo e stress: < MVO2

• Indicazioni– Angina stabile ed instabile (la maggior parte

degli episodi anginosi è dovuta ad incremento del consumo miocardico di ossigeno ed è scatenata da sforzo, stress...)

– Postinfarto (< eventi ischemici e mortalità)– Tachiaritmie sopraventricolari– Ipertensione arteriosa– Insufficienza cardiaca (II-III classe NYHA)

Caratteristiche Differenziali dei Beta Bloccanti Caratteristiche Differenziali dei Beta Bloccanti (I)(I)

• Cardioselettività (es. metoprololo, atenololo, bisoprololo...)

– Minori effetti collaterali extracardiaci (bronchi, vasi)

• Attività simpaticomimetica intrinseca (es. oxprenololo, acebutololo, pindololo)

– < bradicardia, < broncospasmo, vasodilatazione

• Liposolubilità (es.metoprololo) / Idrosolubilità (es. atenololo)

– Metabolismo epatico (effetto primo passggio) i liposolubili

– Eliminazione urinaria (gli idrosolubili)– Effetti sul sistema nervoso (?)

Caratteristiche Differenziali dei Beta Caratteristiche Differenziali dei Beta Bloccanti (II)Bloccanti (II)

• Azioni associate– Antiaritmica per rallentamento ripolarizzazione

(Sotalolo)– Vasodilatatrice periferica

• Alfa1 antagonista (labetalolo, carvedilolo)

• Beta2 agonista (celiprololo)• Diretta (bucindololo)• Antiossidante (carvedilolo)

• Farmacocinetica– Lunga durata d'azione (nadololo)– Breve durata d'azione (esmololo)

Effetti Collaterali dei Beta Effetti Collaterali dei Beta BloccantiBloccanti

• Cardiaci– Bradicardia– Blocchi seno-atriali ed atrio-ventricolari– Effetto inotropo negativo

• Astenia• Broncospasmo• Vascolari

– Sindrome di Raunaud– Peggioramento arteriopatia periferica

• Sistema nervoso centrale– Depressione mentale– Incubi notturni– Impotenza– (Psicosi)

• Gastrointestinali (nausea, diarrea o stipsi)• Metabolici

– Ipoglicemia in diabetici (< glicogenolisi / assenza di sintomi da stimolazione simpatica)

• Rash cutanei• Sindrome da sospensione improvvisa

Beta Bloccanti nella Cardiopatia Beta Bloccanti nella Cardiopatia IschemicaIschemica

• Indicazioni– Angina pectoris da sforzo (o stabile o secondaria)– Angina instabile

L'incremento del consumo miocardico di O2 è responsabile delgli episodi anginosi

– ? Angina di Prinzmetal (a riposo, da spasmo) ?

• Controindicazioni– Bradicardia, blocchi AV , insufficienza cardiaca

acuta– Bronchite asmatica (broncospasmo)– Arteriopatia periferica (ischemia, gangrena arti inf.)– Diabete in terapia insulinica

CalcioantagonistiCalcioantagonisti

• Meccanismo d'Azione– Blocco ingresso del calcio all'interno della

cellula• Riduzione frequenza cardiaca e conduzione

AV• Riduzione contrattilità miocardica• Vasodilatazione coronarica (rilascio

spasmo)• Vasodilatazione periferica Calo PA

• Implicazioni fisiopatologiche– In numerosi episodi anginosi uno spasmo

coronarico contribuisce a determinare ischemia

– L'effetto bradicardizzante, inotropo negativo e vasodilatatore periferico riducono il MVO2

Effetti dei Principali Calcioantagonisti Effetti dei Principali Calcioantagonisti in Vivoin Vivo

Diidropiridinici Verapamil Diltiazem

Freq. Cardiaca (=)

Contrattilità (=)

Conduzione AV =

Vasodilatazione

Impiego della Nifedipina nei Pazienti con Impiego della Nifedipina nei Pazienti con Cardiopatia Ischemica (Braunwald: Heart Cardiopatia Ischemica (Braunwald: Heart

Disease, 1997; pag. 1310)Disease, 1997; pag. 1310)

• Controindicata– Ipotensione arteriosa (PAS < 100 mmHg)– Stenosi aortica– Angina instabile con frequenza cardiaca

medio-elevata (es. > 70/min) non in trattamento beta bloccante (possibilità di tachicardia riflessa)

• Indicata (di prima scelta)– Angina variante (di Prinzmetal)– Bradicardia, blocco AV, malattia del nodo del

seno– In associazione alla terapia beta bloccante

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