Bona pràctica clínica en la investigació

Dra. Esther PagèsCap de Secció

Unidad Rehabilitación OsteoarticularHospital Vall d’Hebron

Barcelona

Bona pràctica clínica en la investigació

• Investigació, clínica (pacients)• Projecte d’investigació - Mètode

científic - Activitat científica• Bona pràctica clínica – normativa. Els principis ètics de la investigació clínica.

Bona pràctica clínica - Definició

• “Estàndards internacionals de qualitat ètica i científica relacionats amb el disseny, realització, monitorització, auditoria, recollida i anàlisi de les dades d’un assaig clínic en humans, per salvaguardar els drets dels pacients i assegurar la qualitat de les dades”

¿Com elaborar bé un projecte?

Raó de ser d’un projecte

• La finalitat d’un projecte no es investigar per investigar.

• La finalitat es augmentar els coneixements en un àrea determinada

• Satisfacció de respondre preguntes importants que milloraran la salut dels nostres pacients

Que és investigar?

• És l’esforç o l’intent de descobrir nous fets, procediments, mètodes i tècniques mitjançant l’estudi científic

• Investigació clínica suposa treballar amb persones per respondre preguntes rellevants al seu benestar

Que és investigar?

• La investigació s’ha de entendre com el procés dedicat a respondre a una pregunta.

• La resposta pretén aclarir la incertesa del nostre coneixement.

• No es tracta d'emmagatzemar dades de forma indiscriminada sinó que es defineix com un procés sistemàtic, organitzat i objectiu destinat a respondre a una pregunta.

Qué és investigar?

• "Sistemátic" significa que a partir de la formulació d’una hipótesi u objectiu de treball es recullen unes dades segons un pla preestablert que, una vegada analitzats i interpretats, modificaran o afegiran nous coneixements als ja existents

Què NO és investigar?

• “Fishing expedition”• Buscar informació

sense el coneixementde que la informacióexisteix

• Cerca de resultats“significatius,” pot conduir a conclusions que poden no mantenir-se si l’estudies repeteix

Què és investigar?

• El mètode científic parteix de la observació d’una realitat, s’elabora una hipòtesi explicativa, es contrasten les hipòtesi i si dita hipòtesi s’accepta es realitzen proposicions que formen la teoria científica

Què és investigar?

• La epidemiologia i l’estadística son instruments indispensables

• …d’una població s’extrau una mostra, sobre la que es realitza un experiment o medició i els resultats del mateix s’extrapolen novament a la població realitzant una estimació amb una seguritat definida completant així la inferència

Esquema general del plantejamentd’un estudi

1. Hipòtesi de treball 2. Objectius 3. Disseny de l’estudi4. Selecció de la mostra ¿Quants? ¿Quins? 5. Selecció i definició de variables 6. Escales de mesura 7. Protocol de recollida de dades 8. Recollida de dades 9. Automatització de les dades 10. Depuració de les dades 11. Anàlisi 12. Resultats 13. Conclusions

Per començar…

• Aprendre del que vols investigar

• Llegir, llegir, llegir• Començar per lo

general, després centrar-ho

• Començar amb el problema

Revisió bibliogràfica

• Font d’idees susceptibles d’investigació. • Valoració dels coneixements actuals sobre el tema. • Valoració sobre la pertinença i viabilitat del projecte. • Provisió del marc conceptual per la investigació. • Ajuda en la delimitació de l’objectiu específic. • Informació sobre aspectes concrets del disseny:

Estratègies , Procediments , Pautes de seguiment , Criteris de selecció , Determinació de la mida de la mostra, Definició de variables, Instruments de medició, Prevenció de problemes, Anàlisi estadístic, Comparació dels propis resultats amb estudis similars.

• Contribució a la valoració de la validesa externa

Com fer investigació - Pregunta

• Començar definint la pregunta

• Pensar en un objectiu clar

• Dividir el problema en preguntes petites i que es puguin respondre

Pregunta a investigar Criteris d’una bona pregunta:

FACTIBLE 1. Número adequat d’individus 2. Experiència tècnica adequada 3. Abordable en quant a temps i diners 4. Manejable en quant a l’abast

INTERESANT PER L’INVESTIGADOR. NOVEDOSSA1. Confirma o refuta troballes prèvies 2. Amplia troballes prèvies 3. Proporciona nous resultats

ÈTICA i RELLEVANT1. Pel coneixement científic 2. Per la política clínica sanitària 3. Per línees d’investigació futures

Pregunta a investigar

• La falta de claredat en la pregunta nopermet calcular la mida de la mostra, el poder estadístic o la capacitat per detectar diferències si es que existeixen.

Com fer investigació - Hipòtesi

• Desenvolupar hipòtesi• Decidir quines dades son necessàries

per confirmar la hipòtesi

Una bona hipòtesi hauria de...

• Ser comprovable• Transmetre la natura de la relació que

és avaluada o provada• Plantejar o exposar exactament les

variables d’aquesta relació• Reflectir totes les variables d'interès• Formular-la aviat en el model plantejat

Hipòtesi - Objectiu

Eix sobre el que es construeix l’estructura del estudi. Si l’objectiu no està clarament definit serà difícil prendre decisions sobre:

• el tipus d’estudi més adient• la selecció de la mostra, la mida de la

mostra • les variables a mesurar • L’anàlisi estadístic a realitzar.

La introducció...

• Obre la porta del projecte

• Situa el problema• Precisa la finalitat,

els objectius i dona el fil conductor

• Indica la relació funcional entre les variables estudiades

• Ha d’incloure un comentari sobre la importància de la investigació

El que se sap

La formulació del problema

La hipòtesi d’investigació

Disseny de l’estudi – Tipus d’estudi

• Provar una hipòtesi o descriure un fenomen?

• Observacional – Longitudinal– Transversal

• Aleatoritzat, doble cec, grups paral·lels, assaig controlat amb placebo

Jerarquia d’EvidènciaInvestigació Clínica

RS / MAACA

Estudis de CohortsEstudis Casos-ControlEstudis de prevalença

Casos ClínicsComentaris, editorials, entrevistes

Epidemiologia vs ACA

• Epidemiologia permet l’estudi del món real i el desenvolupament d’hipòtesi en relació a l’estat d’una malaltia

• Assajos clínics aleatoritzats permeten la prova rigorosa de la hipòtesi d’una manera ben caracteritzada que bàsicament és menys el món real.

Epidemiologia vs ACA

• ACA – patró or dels mètodes d’investigació – menys possibilitats de biaixos.

• > validesa interna no és igual a > rellevància de resultats obtinguts.

• Estudi de determinants epidemiològics i història natural de les malalties amb mètodes de validesa intrínseca “subòptima”

Disseny de l’estudi - Mostra

• Població d’estudi– Edat– Gènere– Raça– Característiques de la

malaltia– Exclusions– Número– Estratificació– Aleatorització

La població diana

• Precisar el grup o la classe de persones a les que es dirigeix l’estudi (Pot referir-se a una restricció geogràfica, a un grup de subjectes, a determinades variables)

• Això indica el límit de la investigació (si els resultats només se apliquen a aquest grup o a d’altres -extrapolació dels resultats)

• Validesa interna - validesa externa

Variables i escales de mesuraEl material i els instruments

d’investigació

• S’ha de descriure de forma detallada els procediments utilitzats:

1. Els tests i la seva naturalesa2. Les característiques mesurades3. La validesa4. La confiabilitat

• Disminueix variabilitat• Permet fiabilitat/reproductibilitat

Dades

• Dades son els fets que mesurem• Han de ser acuradament registrats

sense biaixos• S’han de mesurar de manera que es

minimitzi la variació aleatòria

Validació de les dades

• Tenen sentit?• Estudiar críticament les dades

– Valors màxims i mínims– Errors d’introducció– Distribució: Normal o esbiaixada

• Comprovar entrades seleccionades de dades amb els formularis de dades originals

Interpretació de les dades

• No interpretar/analitzar dades fins la finalització de l’estudi

• No ‘desemmascarar’ subjectes fins la finalització de l’estudi (excepte per raons de seguretat)

• No interpretar/analitzar dades fins després de la validació de les mateixes i la recollida tancada

Tractament de les dadesEls mètodes estadístics

• El mètode estadístic utilitzat ha de ser identificat

• Quan son coneguts, no és necessari descriure’ls

• Els resultats dels càlculs de significació han de ser inclosos

• En general, els nivells de probabilitat acceptats son p< 0,05

Significació estadística

• Probabilitat que una diferència observada sigui resultat de la casualitat i no dels determinants causals d’un estudi.

• La troballa de significació estadística no implica necessàriament significació clínica

• Significació clínica: probabilitat de que una diferència observada tingui repercussió sobre el curs del problema o malaltia, que sigui rellevant per un pacient o conjunt de pacients

Els resultats

• Es presenten els fets importants• Les seves relacions• S’han d’evitar repeticions inútils• L’extracció dels elements pertinents i

significatius és una tasca reveladora i delicada

• Si els resultats estan en desacord amb els d’altres investigadors, els arguments es discuteixen en el capítol següent

La discussió

• Ha de ser lo més objectiva possible• Els resultats corresponen a les hipòtesi• L’EVIDENCIA RESPECTE A LA HIPÓTESI ES EL

PRIMER ELEMENT DE LA DISCUSSIÓ• La discussió no ha de considerar només els

resultats positius; els resultats negatius poden significar un aportació important a l’àrea en estudi

• En quant als límits i debilitats de l’estudi, es tracta de punts importants. Es un exercici d'honestedat intel·lectual.

La discussió

• Descriure de quina manera els nous coneixements s’integren en el àrea d'interès i en què es diferencien de les prèviament existents. És en la discussió que s’aborden aquests aspectes

• Explicar les implicacions possibles per el desenvolupament de teories, de models, d’intervencions, d’impacte en la pràctica pedagògica, en el desenvolupament de nous instruments.

La discussió

Criteris a respectar

• Tenir certa evidència i en acord amb les hipòtesi

• Estar en relació amb altres investigacions• No franquejar els límits de la investigació

• Articles haurien de presentar dades suficients als lectors per:– Reproduir l’estudi– Avaluar completament la informació i

arribar a les seves pròpies conclusions sobre els resultats

• Per això les seccions claus són: Mètodes i Resultats

Bona comunicació és part de la bona pràctica científica

Bona pràctica clínica - Definició

• “Estàndards internacionals de qualitat ètica i científica relacionats amb el disseny, realització, monitorització, auditoria, recollida i anàlisi de les dades d’un assaig clínic en humans, per salvaguardar els drets dels pacients i assegurar la qualitat de les dades”

Justificació de la legislació en investigació biomèdica

• Protecció dels subjectes d’investigació i dels investigadors

• Garantir el respecte als Drets Humans

• Afavorir el progrés científic

Las lliçons de la història:Tres períodes en la investigació clínica

• Fins 1900

• 1900-1947

•1947 a l’actualitat

Fins 1900 –de Hipócrates a Claude Bernard

La investigació clínicafortuïta o casual

“todo acto médico realizado en seres humanos per se ha de tener un carácter beneficente y sólo per accidens un carácter investigativo”

En la antiguitat, els gregs

• El objectiu del treball amb el malalt no era coneixer, sino curar i ajudar.

• Manté firmement que el únic motiu del contacte entre metge i malalt és la cerca del be.

• El comú denominador de les escoles gregues va ser el no utilizar humans amb fins d’investigació.

Només lo experimentat te aplicació clínica

“la validació o investigació en essershumans te que ser possible per se i nosols per accidens”Prima el principi d’autonomia, tant delssubjectes com dels investigadorsLa ciència i els científics son considerats“lliures” de judici moral

De 1900 a 1947 –de Bernard a la 2ª guerra mundial

De 1947 a la actualitat

Inici formal de la ètica de la investigació en essers humans:

• Codi de Nuremberg (1947)• Declaració Universal dels Drets Humans (1948)• Declaració de Helsinki (1964)• Informe Belmont (1978)

En Nüremberg 17 metges van ser condemnats per excessos durant experiments en milers de essers

humans

Codi de Nuremberg 1947

• Anys 40: camps de concentració nazis• Codi de Nürenberg (1947): primer Codi

Internacional de Ètica para investigació en essers humans

• Tres conceptes fonamentals:El subjecte de experimentació ha de donar unconsentiment voluntari i conservar la sevallibertatL’experiment ha de ser necessari, correcta i debaix riscEl investigador ha de ser qualificat

De 1947 a l’actualitat

• Autoregulació dels metges no va ser suficient– En 1956, infecció deliberada de nens

deficients mentals amb virus de hepatitis– En 1963, injecció de cèl·lules canceroses

a pacients ancians sense càncer– Des de 1932 a 1972, estudi de l’evolució

de la sífilis en pacients, sense indicar-li tractament amb Penicil·lina

1964, Declaració de Hèlsinki(Associació Mèdica Mundial)

• Disseny científic i experiències prèvies en animals

• Principi de la proporcionalitat entre riscos predicibles i beneficis possibles

• Respecte als drets del subjecte, prevalent el seu interès por sobre dels de la ciència i la societat

• Consentiment informat i respecte por la llibertat de l’individu

L’ Informe Belmont - 1978

Estableix el respecte a les persones, el principi de beneficència i el de justícia, en les investigacions en essers humansLes seves aplicacions pràctiques son el consentiment informat, el balanç entre beneficis i riscos i la selecció equitativa de los subjectes d'experimentació

en los 80’, CIOMS y OPS/OMS

Pautes Internacionals per la Investigació Biomèdica en Essers Humans

asenyalen como “aplicar en forma eficaz los principios éticos que deben regir la ejecución de la

investigación biomédica en seres humanos, especialmente en los países en desarrollo, dadas

sus circunstancias socioeconómicas, leyes y reglamentos y sus disposiciones ejecutivas y

administrativas”

ICH E6: Guia de Bones Pràctiques Clíniques (maig de 1996)

• Es un estàndard internacional de qualitat, ètic i científic, per el disseny, conducció i report de estudis que incloguin participació d’essers humans.

• Va ser consensuat per investigadors, empreses farmacèutiques i d'investigació, representants de governs de la Unió Europea, USA, Japó i altres països i la OMS

ja en els 90’ ... últims acords

• en 1997, Declaració del Consell d’Europa que protegeix els drets de les persones

• en 1997 y 1999, Conferències de Harmonització de Bones Pràctiques Clíniques, a nivell mundial i panamericà.

• en 1997, Declaració Universal sobre el Genoma Humà i els Drets Humans, en UNESCO

• en 2000, Normas para Comités de Ética de Investigación (OMS)

Principis ètics en investigació clínica

Principis ètics bàsics

• Autonomia– Dret de tota persona competent i informada a

participar activament en la pressa de decisions que la involucren d’alguna manera, incloent el rebuig a certes intervencions

• No maleficència– Primum non nocere

• Beneficència– En benefici dels malalts

• Justícia– responsabilitat en la assignació dels recursos de

salut disponibles, selecció equitativa

el respecte a les persones

Ha de incloure:• el respecte a l'autonomia de les persones• la protecció de les persones vulnerables

el Principi d'Autonomia es fonamenta enla capacitat del subjecte de donar-se así mateix en el seu actuar com persona(determinar la seva pròpia norma)

L'autonomia es un acte d'elecció

Ha de reunir tres condicions:•intencionalitat

•coneixement o comprensió

•absència de control extern, que pot veure’s afectada per: coerció, manipulació o persuasió

Respectar l’autonomia significa donar valor a les consideracions i opcions de les persones

autònomes

Consentiment i competència

• sempre ha de obtindre el consentimentinformat en investigació clínica

• la determinació de incompetència i elnomenament de un tutor legal ha de serexterns al protocol d’investigació

Els nens, adults grans i deficientsmentals han de ser inclosos dintre delsgrups vulnerables

La cerca del be

dona origen a normes que busquen:•que els riscos siguin raonables davant als beneficis previstos

•que el disseny de la investigació sigui encertat

•que els investigadors siguin competents

Es la obligació ètica de aconseguir els màxims beneficis i de reduir al mínim el dany i la

equivocació

La beneficència y la no-maleficència

• Ha de condemnar-se tot acte en el ques'infringeixi dany de forma deliberada ales persones

• Ha de cumplir-se el principi de laproporcionalitat entre el be buscat i elmitjà emprat

La no-maleficència “obliga a tots demanera primaria i és anterior a qualsevoltipus d’informació o consentimient”

El principi de la justícia

• es la obligació ètica de donar a cadascúel que li correspongui (“segons la sevanecesitat”)

• en investigació es aplicable la justíciadistributiva, que exigeix la distribucióequitativa de costos i beneficis i laselecció equitativa de subjectes

• Les diferèncias que poguin ocórrer enaquesta distribució es justificanmoralment només per vulnerabilitat

El principi de la justícia

Des de una perspectiva solidària, laaplicació d’aquest principi en termesdistributis exigeix un esforç dels quetenen més (governs, empreses) peroferir els beneficis de la investigació ales persones o grups més pobres odesprotegits

La seva aplicació en els protocols

exigeix, al menys, els següents requerimients:

•Consentimient informat

•Valoració de beneficis i riscos

•Selecció equitativa dels subjectes d’investigació

Comitè d’Ètica de la Investigació

• Equip multidisciplinari extern als investigadors, que identifiqui els casos de risc potencial més gran i estableixi mesures preventives

• Els seus integrants han de reunir requisits de idoneïtat tant en lo tècnic como en lo ètic

Principis generals de Bona Pràctica Clínica

• Solidesa científica de

l’estudi

• Integritat, precisió i

qualitat de la informació

de l’estudi.

• Protecció dels participants

• Que el disseny i el recolzament

científic dels estudis siguin

sòlids

• Que les dades i els resultats

reportats en aquests estudis

siguin creïbles i precisos

• Que els drets, la integritat i la

confidencialitat dels subjectes

participants estiguin protegits.

PRINCIPI OBJECTIU

Bona investigació

• Clara– Essencial tant per el problema com per la

resposta• Precisa

– Exactitud i precisió (treball dur i l’esforç responsable)

• Fiable– Si es repeteix la resposta serà la mateixa?

• Objectiva

Requisits Ètics

1) Valor social, científic o clínic

2) Validesa científica

3) Justa selecció dels subjectes

4) Favorable relació risc/benefici

5) Evaluació independient

6) Consentimient informat

7) Respecte per els subjectes participants i els potencials

•La investigació clínica amb éssers humans és fonamental pel progrés de la ciència

•S’ha de assegurar el respecte a les normes regionals i internacionals