퇴행성 척추 질환에서 metalloproteinase- 1, 2의 역할 · 2016. 11. 24. · mmp-1,...

J Korean Neurosurg Soc/Volume 29/February, 2000 180

KISEP Experimental Research J Korean Neurosurg Soc 29：：：：180-187, 2000

퇴행성 척추 질환에서 Metalloproteinase-1, 2의 역할

아주대학교병원 신경외과학교실, 해부병리학교실*

김기용·조기홍·김진영·박승우·안영환

안영민·윤수한·조경기·심 철* = Abstract =

The Roles of Matrix Metalloproteinase-1, -2 in the Degenerative Spinal Diseases

Ki Yong Kim M.D., Ki Hong Cho M.D., Jin Young Kim M.D. Seung Woo Park M.D., Young Hwan Ahn M.D., Young Min Ahn M.D.

Soo Han Yoon M.D., Kyung Gi Cho M.D., Chul Shim M.D.* Department of Neurosurgery and Pathology,* Ajou University School of Medicine, Suwon, Korea

bjective：A number of evidence have suggested a pivotal role of matrix metalloproteinases(MMP) on the degeneration of intervertebral disc. Proteins of intervertebral disc mainly consist of collagen and proteoglycan.

These proteins can be destructed by MMP, resulting in changes of main collagen type and degeneration of

matrix proteins. The present study was to determine the different effects of MMP-1 and MMP-2 on the degenerative

spinal diseases, resulting from aging process.

Clinical Materials & Methods：Thirty-one patients were randomly selected among 350 patients whose discs were resected during operation from March 1997 to February 1999. Patients were divided into two groups: group I with

spinal stenosis and group II with herniated intervertebral disc. Group II was subdivided into the ruptured(Group Iia)

and unruptured(Group Iib). Increases in MMP-1 immunopositive cells were observed in both groups, as evidenced

by immunocytochemical staining. However, in marked contrast, the number of MMP-2 immunopositive cells were

only seen in group II. There was no significant difference between Group IIa and Group IIb. The MMP-2 immu-

nopositive cells were increased in the anulus fibrosus of ruptured(Group Iia) more than unruptured(Group Iib), but

statistically it was not significant. In addition, the immunopositivity of MMP-1 and MMP-2 was proportional to

patients’s age. Conclusion：These results strongly suggests the possible involvement of MMP-2, but not MMP-1 in progressive herniated intervertevral disc. KEY WORDS：Martix metalloproteinases·Collagen fiber and proteoglycan·degeneration of disc·Degenerative sp-

inal diseases·Herniated intervertebral disc.

서 론

연령의 증가함에 따라서 일어나는 결체조직의 퇴행성 변

화와 더불어 척추에 과도한 하중이 부과되면서 퇴행성 척추

질환이 서서히 진행된다고 알려져 있다1)8)10)13)25). 척추의

퇴행성변화는 해부학적으로는 추간판에서 시작되어 주위의

지지구조와 관절에 파급되고 결국 추간판 탈출이나 척추 불

안정증을 야기하게 된다1)6)8)10)13)25). 생화학적으로는 교원성

섬유(collagen fiber)와 단백당(proteoglycan)으로 구성된

기질(matrix)의 구조가 변성되면서 퇴행성 변화가 진행될

것이라는 연구보고를 기초로 이와 관련된 연구들이 진행되

었다. 추간판의 퇴행성 변화의 원인되는 요인들과 임상적

자료 및 방사선학적 그리고 병리학적 증거들이 제시 되어왔

다1-3)7)8)11)13-16)22)23).

최근 종양의 전이와 침투성에 연관되어 활발히 연구되어

OOOO

김기용 · 조기홍 · 김진영 · 박승우 · 안영환 · 안영민 · 윤수한 · 조경기 · 심 철


오던 Matrix metalloproteinase(MMP)가 결체 조직의 퇴

행성 변화에 작용함이 연구 발표되고 있다1-3)6)10). MMP는

1989년에 발견된 후 생화학적 및 임상적 역할에 대한 여러

가지 연구들이 진행되면서 18개의 subtype이 각기 다른

기질(substrate)에 작용하고 각 장기마다 다른 질환의 발병

과 연관성이 지님이 발견되고 있다4-8)11)13-16)23)26).

MMP는 세포 외 조직 내나 세포 표면에 비활성 형으로 합

성되어 있다가 염증성 자극 및 기계적 하중이나 허혈성 자

극에의해 생성된 cytokine 이나 growth factor에의해 활성

화된다3-8)15-17)26). 정상적인 환경에서는 MMP의 tissue in-

hibitor에 의해 활성화가 억제되어 그 발현이 엄격히 억제된

다. 활성형은 교원성 섬유질 및 단백당질의 구조를 변성하

고 조직의 기계적 결속력을 변화시켜 하중에 적절한 완충역

할을 하지 못하게 된다. 퇴행성 변화의 악순환을 거쳐 질환

으로 진행하는 것으로 추정되고 있다1)3-7)10-16)18).

추간판의 collagen fiber는 type I과 type II로 구성되어

있고, annulus fibrosus는 type I, nucleus pulposus는

type II가 주로 분포한다1)15)26). 또한 type III, V, VI, XI등

의 Minor fiber의 구성비율이 유지되어야 정상적인 기능을

수행한다. Proteoglycan은 aggrecan이 주요 구성성분이 되

고 versitin, fibronectin 등으로 collagen fiber와 chon-

drocyte를 연결한다1)6)10)15)25)26).

MMP 군중 MMP-1은 type I, II, III collagen fiber의 변

성에 관여하고 MMP-2, 3, 9 등은 minor collagen과 pro-

teoglycan의 변성에 관여한다. 이러한 MMP의 작용이 추간

판 탈출증과 여타 퇴행성 척추질환에서 어떠한 양상으로 나

타나게 되는지를 관찰하여, 퇴행성 추간판 탈출증의 발병기

전과 연관되는지를 추정할 수 있을 것으로 가정된다.

추간판 및 주위 지지구조는 연령이 증가되면서 진행되는

노화의 과정임은 이미 보고되었고 이에따른 여러 가지 조직

학적 변화도 이미 보고되었다1)25). 추간판 탈출증과 여타 퇴

행성 척추질환에서 임상적 양상이 다르고 추간판의 퇴행성

변화도 다르게 나타남을 알 수 있다.

따라서 본 연구에서는 척추 수술 중에 채취한 추간판을

이용하여 조직학적 퇴행성 변화를 관찰하고 면역화학 염색

법을 통해 MMP-1, 2의 발현정도를 측정하여 추간판 탈출

증과 다른 퇴행성 척추질환에서의 추간판의 퇴행성 변화의

차이를 보고자한다.

대상 및 방법

1. 연구 대상 집단의 선정 및 분류

1997년 3월부터 1999년 2월까지 본원에서는 퇴행성 척

추질환 환자 350명의 수술시 채취한 수핵을 즉시 영하 70

도 냉장고에 보관하였다. 이중에서 무작위 추출방법으로 요

통 및 간헐적 파행을 주소로 수술 받은 척추 분리증 및 척

추협착증 10예(Gruop I), 방사통을 주소로 수술 받은추간

판 탈출증 21예를 추출하였다(Gruop II). 추간판 탈출증군

에서는 수술 소견상 추간판 파열 유무에 따라 파열형 추간

판 탈출증군(Gruop IIa)과 단순 추간판 탈출증군(Gruop

IIb)의 아군으로 분류하였다.

추가적으로 Gruop II에서 섬유륜 부위를 채취하여 Gruop

IIa 6예, Gruop IIb 8예를 염색하여 비교하였다.

2. 방 법

1) Monoclonal antibody를 이용한 면역 화학염색

수술시 적출된 조직을 10% 중성 포르말린에 고정하였고,

파라핀에 포매된 조직 블록을 3μm의 두께로 절편 하여 조

직 슬라이드에 부착한다. 58℃ oven에 넣어 1시간 동안 방

치한 후에 xylene으로 파라핀을 제거하였고 100% ethanol

에 2분씩 3번, 95% ehthanol에 2번씩 2번 거친 후에 증류

수로 세척한다. 0.01 M sodium citrate buffer(PH 6.0)에

넣어 microwave(Shandon)로 5분간 처리하였다.

조직 슬라이드를 실온에서 식힌 후 증류수로 세척하고 3%

H2O2를 첨가한 methanol에 10분간 실온에서 처리하고 tris

buffered saline(TBS-PH 7.6, Tris base 1.4g, Tris HCl

6.0g, NaCl 8.7g)으로 세척한 후에 labelled streptoavi-

dine biotine(LSAB, DAKO) Kit에 들어있는 blocking re-

agent로 10분간 처리하였다.

MMP-1, 2에 대한 일차 항체(monoclonal antibody)로

처리한 후에 습윤 상자를 이용하여 4℃에서 18시간 동안

방치하였다. TBS buffer(PH 7.6)로 충분히 세척한 후에 이

차 항체인 Link용액(DAKO)으로 20분간 처리하고 TBS

buffer(PH 7.6)로 세척한 후에 streptoavidine peroxid-

ase로 20분간 처리하였다.

다시 TBS buffer(PH 7.6)로 10분간 세척한 후에 발색

AEC(3-Amino-9-Ethylcarbazole) substrate-chromo-

gen을 사용하였고, 대조염색으로 Mayer hematoxylin 염

색을 시행하였다. 증류수로 세척한 후에 universal mount

로 봉입하여 검색을 시작하였다. 적갈색으로 염색되는 세포

를 양성으로 판정하였다.

2) Hmatoxyylin-Eosin(H-E) 염색 및 Mason Trich-

rome(MT) 염색으로 조직의 염증정도와 교원성 섬유의 퇴

행성 변성의 정도를 관찰하였다.

3. 자료 분석

MMP-1, MMP-2에 대한 조직의 염색정도를 현미경적



으로 관찰하여 1000개의 chondrocyte중 양성 염색되는 세포

수의 비율을 백분율로 측정하였다. 양성 율에 따른 Grade를

산정하여(Table 2) 연령별 각 질환 군별 양성 세포율 및

Grade를 비교 및 분석하고 추간판 탈출증군과 여타 퇴행성

척추질환군간의 양성 세포율을 비교하였으며 통계분석은 stu-

dent t-test와 Chi-Square test로 유의성을 검증하였다.

결 과

1. 성비, 연령분포 및 연령별 양성세포율의 분포

질환군별 평균 연령은 Group I이 54.6세로 Group II의

42.8세보다 높았고, Group II에서는 파열형(Group IIa)

44.7세가 돌출형(Group IIb) 39세보다 높게 나타났다. 성

비는 Group I에서 남자가 10명중 8명으로 여자보다 4배

가량 많았고 Group II는 21명중 남자가 13명으로 여자보다

약간 많았다(Table 1).

20대에서 60대 이상까지 5개의 연령군의 평균 양성 세

포율의 변화를 분석한 결과, MMP-1에서는 연령이 증가하

면서 50대까지 증가하는 양상을 보이다가 60대 이후에는

현저히 감소하는 양상을 보이고, MMP-2는 40대 이후 급

격히 증가하는 소견을 보였다(Fig. 1).

2. 질환 별 양성세포율

Group I과 Group II의 양성 세포 율에서 MMP-1의 평

균은 각각 13.7%, 13.4%로 차이가 없었다. 염색 율에 따른

Grade는 각각 1.9과 1.1로 차이가 없었다. MMP-2는 각

각 3.6%, 6.9%로 염색율에 따른 Grade는 0.6과 1.1로

Group II에서 2배 가량 증가된 결과를 보였다(Table 3).

Group I에서는 10명중에서 4명만 양성 염색을 나타낸 반면,

Group II에서는 21명중 17명이 양성으로 나타났다.또한

Group II군의 수핵 부위의 염색은 MMP-1에서는 파열형

인 Group IIa가 12.6%,단순 돌출형인 Group IIb가 15.1%

이였고 평균 Grade는 1.6, 1.9로 약간 Group IIb가 높았고,

MMP-2에서는 Group IIa가 7.5%, Group IIb 5.6% 나타

났다. 평균 Grade는 1.1와 1.1으로 큰 차이를 보이지는 않

았다. Group II군의 섬유륜 부위의 염색은 MMP-1에서는

파열형인 Group IIa가 20.5% ,단순 돌출형인 Group IIb가

16% 평균 Grade는 2.5, 2.1로 약간 Group IIa가 높게 나

타났다. MMP-2에서는 Group IIa가 9.3%로 Group IIb의

2.4%보다 현저히 나타났다. 그러나 평균 Grade는 1.5와

1.0으로 큰 차이를 보이지는 않았다.

3. 자료의 통계학적분석

1) 연령에 따른 양성세포율은 연령에 따라 증가하는 추세

를 보였으나 MMP-1에서 t-test 검정상 p＝0.095, MMP-

2에서 p＝0.208로 각 연령군 간의 통계적 유의성은 없었다.

2) 각 질환군의 양성 세포율은 퇴행성 척추질환군과 추간

판탈출증군을 비교하여 통계적 유의성은 MMP-1에서 p＝

0.96, MMP-2에서 p＝0.473으로 각 연령군간의 통계적

유의성은 없었다. 그러나 Grade로 분류하여 통계처리를 Chi-

sqrure test 결과 MMP-1에서 p＝0.512, MMP-2에서 p

＝0.032로 MMP-2의 Grade에서만 통계적 유의성이 있었다.

3) 추간판탈출증 군에서도 MMP-1에서 p＝0.735, MMP-

2에서 p＝0.757로 탈출형과 단순 돌출형간의 통계적 유의

성은 없었다.

4) 추간판 탈출증 군의 섬유륜은 MMP-1에서 p＝0.626,

Table 1. Grade by percentage of positive cell of MMP

Grade MMP-1 MMP-2

0 negative negative 1 < 10% < 5% 2 10 - 19% 5 - 9% 3 20 - 29% 10 - 19% 4 30 - 39% 20 - 29%

Table 2. Mean age and sex distribution of the study groups

Mean age M F Total

G I 54.6(33-70) 8 2 10 G II 42.8(18-68) 13 8 21 G IIa 44.7(31-68) 8 6 14 G IIb 39(18-55) 5 2 7

Table 3. Mean positive percentage and grade in disease

classification

MMP-1 MMP-2 MMP-1 Grade

MMP-2 Grade

NP Group I 13.7 3.6 1.9 0.6 Group II 13.4 6.9 1.7 1.1 Group IIa 12.6 7.5 1.6 1.1 Group IIb 15.1 5.6 1.9 1.1 AF Group IIa 20.5 9.3 2.5 1.5 Group IIb 16 2.4 2.1 1.0 AF：anulus fibrosus, NP：nucleus pulposus

Fig. 1. Changes in percentage of positive cell count of MMPwith the increase of age.



AAAA

Fig. 2. A 68-year-old male with Spondylolisthesis at L4-L5. Numerous MMP-1 positive cells are present(A), but no MMP-2 positive cell is noted(B). Severe degeneration of nucleus pulposus(C) and hypertrophy of chondrocyte(D) are observed.

Fig. 3. A 44-year-old male with herniated lumbar disc, ruptured L4-L5. Numerous positive cells are in MMP-1 & -2(A, B), severe degeneration of nucleus pulposus is progressed, inflammatory change & destruction of connective tissue is noted around annulus fibrosus(C, D)



MMP-2에서 p＝0.214로 탈출형과 단순 돌출형간의 통계적

유의성은 없었다.

증 례

증 례 1：

68세 남자로 간헐적 파행 및 요통을 주소로 퇴행성 척추불

안정 및 척추협착증으로 진단받고 수술 시행하였다. MMP-1

에 대해 강한 양성 염색을 보였고 MMP-2에는 거의 염색

되지 않았다. H-E 염색 및 M-T염색상 수핵의 변성이 심

하게 진행되었고 재생반응으로 보이는 연골세포군의 증대가

관찰 되었다(Fig. 2).

증 례 2：

44세 된 남자로 급속히 진행되는 방사통을 주소로 제4,

5요추간판 파열로 진단받고 추간판 적출술을 시행하였다.

MMP-1와 MMP-2 양성 염색을 보였고, H-E 염색 및 M-

T 염색상 수핵의 변성이 심하게 진행되었고 염증성조직반

응이 동반있었고 섬유륜의 파열부위에서는 염증반응과 섬유

구조의 파괴가 확연히 관찰되었다(Fig. 3).

증 례 3：

27세된 남자환자로 요통과 방사통을 주소로 제5요추 제1

천추간 추간판 탈출증으로 진단받고 추간판 적출술을 시행

하였다. MMP-1와 MMP-2에 대해 양성 염색을 보였고,

H-E 염색 및 M-T 염색상 수핵의 변성이 중등도로 진행

되었고 일부에서는 재생반응으로 보이는 연골세포군의 증대와

염증성조직반응이 동반되어 있었고 섬유륜의 섬유구조의가 비

교적 유지되어 수핵과 구분되는 소견을 보였다(Fig. 4).

고 찰

추간판의 퇴행성 변화는 각종 기계적 하중과 허혈이 다양

한 방법으로 작용하여 10대부터 진행된다고 한다1)25). 퇴행

성 척추질환에서 추간판의 생화학적인 역할에 대한 연구가

활발히 진행된 것은 최근에 이루어진 결과이다. 추간판은

다양한 원인에 의해 collagen fiber phenotype의 변화와

proteoglycan의 변성을 통해 matrix가 파괴되는 최종 과정

에 이른다. 추간판을 구성하는 교원성 섬유와 기질 단백질

의 변성이 현저한 biomarker로 밝혀지고 있다1)9)10)13)15)21).

Andrea 등은 교원성 섬유는 성인에서는 type IV가 주요

Fig. 4. A 27-year-old male herniated lumbar disc, unruptured L5-S1. Scattered positive cells in matrix metalloproteinase-1 & -2 are present(A, B). Moderate degeneration of nucleus pul-posus is progressed but architecture of anulus fibrosus is relatively maintained(C, D).



성분으로 바뀌어가다가, 노령에서는 type X가 주요 구성분이

되면서 조직의 분해가 종결되는 것으로 보고되었다1). 이 과정

의 마지막에 작용하는 물질이 MMP라고 추정된다6-10)12)19)24)26).

MMP는 일종의 단백질 분해효소로 여러 가지 복잡한 활성화

와 비활성화의 기전을 통해 발현된다. 다양한 형태의 MMP

가 각각의 서로 다른 기질에 작용을 하고 서로 기질을 공유

하기도 한다24)26). 현재 문헌상에 알려진 바로는 18가지의

subtype이 밝혀져 있다24)26). 이물질이 종양의 전이와 조직

침투성과 연관되어 활발히 연구되면서 여러 가지 장기의 각

기 다른 질병에 관련된 것을 발견하게 되었다15)24)26).

많은 저자들이 퇴행성 척추질환에서 증가된 MMP의 활성

도를 대조군과 비교하여 발표하였다3)11)12)15). 또한 이물질

의 활성도가 증가되는 여러 가지 조건들과 질환에 대한 보

고들이 있었다2-4)6)10)27). 연령에 비례하여 퇴행성변화가 진

행되지만 같은 연령이라도 퇴행성변화가 더욱 심화되어 추

간판이외의 주위 지지구조에 생역학적 하중이 부하되어 척

추의 퇴행성 질환이 심화된 경우가 임상적으로 의문점으로

남았다. 이러한 차이는 퇴행성 변화의 생화학적 차이에서

기인할 것으로 가정하여 대표적인 MMP중 기질의 차이를

보이는 두 종을 이용하여 그 면역조직학적 염색도를 관찰하

였다. 결과는 연령이 증가하면서 퇴행성변화가 진행되는 추

세로 MMP-1, 2의 활성도가 증가되지만, MMP-1은 지속

적으로 증가되었다가 60세 이후 급격히 저하되는 경향을

보였다. MMP-2는 40대 이후부터 증가되는 경향을 보였다.

초기 수핵의 퇴행성변화에 MMP-1이 관여하고 MMP-2

는 노령화되면서 활성화 될 것으로 추정하면, 이에 30대 이

후 수핵의 교원성 섬유의 주성분이 type II에서 type IV로

전환 된다는 보고와 연관을 지을 수 있었다. 즉 초기 퇴행성

변화에 MMP-1이 교원성 섬유 type II에 작용하여 변성이

진행되고 Minor collagen fiber인 type IV가 주요성분이 되

면서 MMP-2가 주로 작용하는 세포외 환경이 조성되고 결

국 type X가 주요 구성성분이 되면서 기계적 특성을 상실

하기에 이른다는 가설이 가능하다. 또한 조직학적 소견을

보면 3∼40대 연령군에서는 연골세포군의 증식이 활발해지

면서 재생성 변화가 관찰되고 동시에 염증 및 퇴행성 변화

가 관찰되는 것으로 보아 퇴행성변화에 따른 재생능력의 차

이도 추간판 탈출증의 발병에 영향을 미칠 수 있을 것으로

생각된다. 퇴행성변화가 진행중인 추간판에서도 더 진행을

막을 수 있는 전신적, 국소적 방법이 생화학적으로 시도해

볼 가치가 있을 것이다.

MMP-2가 추간판 탈출증군에서 의미있게 높게 나타난

것은 수핵의 부피가 증가되는 기전과 연관이 있을 것으로

추정된다1)2)34). 즉 MMP-2 등에 의한 교원성 섬유와 기질

단백질의 변성과 염증반응이 수핵내 삼투압에 영향을 미쳐

수핵의 부피를 증가시키고 추간판내 압력의 증가로 이미 약

해진 섬유륜을 통해 수핵의 탈출이 진행된다. 이러한 일련

의 과정을 거치면서 수핵의 돌출 및 파열이 진행되어 척수

신경근의 압박과 주위 염증반응이 유발되고 이것이 방사통

및 요추부 동통의 원인이 될 것이라는 기존의 가설과 일치

할 수 있다.

표본의 크기가 작아서 통계적 유의성은 없었지만 수술 소견

상 파열된 수핵의 섬유륜에서 파열되지 않은 표본보다 MMP-

2의 활성도가 평균적으로 높았던 것으로 나타났다.

Masani등의 연구 보고에 따르면 추간판 탈출 정도에 비

례하여 MMP-3의 활성도가 증가하였고 tissue inhibitor

of MMP-1는 저하된 결과를 보고하였다. 철저하게 조절되

어 발현되는 MMP군의 발현을 유발하는 인자들은 종양에서

는 여러 가지 성장인자들에 의해 tissue inhibitor와의 평형

관계가 깨지면서 종양의 진행이 이루러 지고 퇴행성 질환에

서는 intrleukin-1, nitric oxide, prostaglandin 등과 같은

염증 매개체들에의해 발현되어 활성화 되고, 각 아형간에

활성화가 순환적으로 진행되고 해당 기질의 파괴가 진행된

다고 알려져 있다4)5)8-10)26). 이러한 MMP의 tissue inhi-

bitor와 MMP에 대한 연구는 해당 질환의 예방에 대한 연

구까지 진행되고 있다. 종양에서 전이와 침윤의 기전에 관

여하는 중요한 성분으로 인정되었기 때문이다. 마찬가지로

퇴행성 질환에서도 질환의 발병을 억제시킬 수 있는 가능성

에대해서도 연구가 진행되어질 것으로 생각된다. 또한 퇴행

성변화와 동시에 신혈관 생성이나 연골세포군의 비대등 재

생성 변화도 관찰되었다. 퇴행성변화와 재생성 변화의 불균

형도 질환의 진행에 기여할 것으로 생각된다. 그러므로 조

직내 자체적인 재생능력을 증대시킬 수 있는 방법 또한 연

구의 가치가 있을 것으로 생각된다.

본 연구는 면역조직학적 염색방법으로 진행되어 MMP의

진정한 활성형이 아니라 연골세포에서 합성된 비활성형까지

포함되어 있다. 물론 비활성형이 증가된 상태에 비례해서

활성형이 증가된 것으로 보고된 바가 있어 염색도가 활성형

과 비례할 것으로 가정하였다2-4)10)12) 모든 아형의 효소에

대한 정량적인 추출 방법이 확립된 상태는 아니다. 앞으로

좀더 많은 표본으로 여러 아형의 이용하여 연구를 진행해야

할 것이고 퇴행성변화에 작용하는 원인에 대한 고찰과 실험

이 유전학적, 생화학적으로 이루어져야 할 것으로 생각된다.

결 론

MMP는 연령이 증가하면서 활성화되며 퇴행성 척추질환의



발병에 결정적인 역할을 하는 것으로 추정되고, 이중 MMP-

2가 추간판탈출증의 발병에 MMP-1보다 직접적인 연관성

을 가지는 것으로 생각되었다.

• 논문접수일：1999년 7월 6일 • 심사완료일：1999년 9월 27일 • 책임저자：조 기 홍

442-749 경기도 수원시 팔달구 원천동 아주대학교병원 신경외과학교실

전화：(0331) 219-5662, 전송：(0331) 216-6656

E-mail：[email protected]

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