퇴행성 뇌질환 치료제 개발 동향과...

퇴행성 뇌질환 치료제의 개발 동향과 전략

손은수 한국과학기술정보연구원 미래기술분석실

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차 례


퇴행성 뇌질환 치료제의 개발 환경 ● 05

퇴행성 뇌질환 치료제 개발동향 ● 17

알츠하이머질환 치료제의 지식맵 분석 ● 39

향후전망과 개발전략 ● 51

참고문헌 ● 57

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퇴행성 뇌질환 치료제의 개발 환경


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2 0 1 3

정 보 분 석

보 고 서

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@ 퇴행성 뇌질환 치료제의 개발 동향과 전략06 퇴행성 뇌질환 치료제의 개발 환경

퇴행성 뇌질환 치료제 개요

퇴행성 뇌질환이란?

퇴행성 뇌질환(degenerative brain disease)은 말 그대로 나이가 들어감에

따라 발생하는 퇴행성 질환 중에서 뇌에서 발생하는 질환을 뜻한다. 현재까지

알려지지 않은 원인으로 뇌와 척수의 특정 뇌세포군이 서서히 그 기능을 잃고

뇌신경계의 정보전달에 가장 중요한 뇌신경세포의 사멸, 뇌신경세포와 뇌신

경세포 사이의 정보를 전달하는 시냅스의 형성이나 기능상의 문제, 뇌신경의

전기적 활동성의 이상적 증가나 감소로 인하여 야기되는 것으로 알려져 있다.

뇌와 척수의 신경세포들은 위치에 따라 매우 다양한 기능을 하고 있어 어느

부위의 신경세포들이 먼저 손상되고 기능을 잃어가느냐에 따라, 또 이러한 기

능장애가 어떤 형태로 진행되는가에 따라 매우 다양한 임상 양상을 보이게 된

다.

퇴행성 뇌질환은 나타나는 주요 증상과 침범되는 뇌부위를 고려하여 구분

할 수 있으며, 알츠하이머병(Alzheimer's disease; AD), 파킨슨병(Parkin-

son's disease; PD), 헌팅톤병(Huntington's disease: HD), 다발성경화증

(Multiple sclerosis; MS), 루게릭병으로 알려진 근위축성 측삭 경화증(Amy-

otrophic lateral sclerosis: ALS) 등이 포함된다.


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@ 퇴행성 뇌질환 치료제의 개발 동향과 전략 07퇴행성 뇌질환 치료제의 개발 환경

자료: A.D.A.M., Inc.

<그림 1> 인간 뇌의 부위와 기능

자료: (좌) www.alz.org, (우) National Institute of Aging

퇴행성 뇌질환은 노화에 따른 신경퇴화, 유전적, 환경적 요인들로

인해 단백질이 응집되어 신경세포가 사멸하여 야기되는 것으로 알려져

있으나(<그림 1-3>), 아직 정확한 원인은 밝혀지지 않아 원인 규명을 위한

기초 연구가 활발히 진행되고 있다.

그림 1-1 | 인간 뇌의 부위와 기능

그림 1-2 | 건강한 사람과 알츠하이머 환자의 뇌구조 비교

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자료: J. of Neurodegenerative Diseases, Volume 2013, Article ID 563481, 2012

알츠하이머질환(AD)은 가장 흔한 퇴행성 뇌질환으로, 대개 만성적이고

진행성으로 나타나며, 점진적인 기억, 판단, 언어능력 등 지적 기능의

감퇴와 일상생활능력, 인격, 행동양상의 장애를 보인다. 알츠하이머질환의

주요한 신경병리 소견은 해마와 피질에 두 가지 단백질이 응집하여

침착되는 것으로, 신경세포 밖에는 아밀로이드베타단백(amyloid beta

protein, Aß)으로 구성된 노인반(senile plaque, SP)이, 신경세포 안에는

과인산화된 타우단백질로 이루어진 신경섬유농축제(neurofibrillary tangle,

NFT)가 축적된다. AD의 발병 원인과 기전에 대해서는 아직까지 명확히

밝혀진 바 없으며, 신경전달물질인 아세틸콜린의 합성 감소, Aß의 침착,

타우(Tau)단백의 과인산화로 인한 신경세포의 손상이 주된 원인으로 알려져

있다. 이외에도 apoE 유전자, α-synuclein 단백질의 변화, 산화적 스트레스,

노화에 따른 미엘린(myelin)의 파괴 등도 뇌세포 손상 및 AD 발병에 영향을

미치는 것으로 알려져 있다.

그림 1-3 | 퇴행성 뇌질환 관련 인자들

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자료: Nature, 461: 895-897 (2009)

파킨슨질환(PD)은 알츠하이머질환 다음으로 발병률이 높은 퇴행성

뇌질환으로, 만성적이고 진행성으로 나타나는데, 팔이나 다리, 얼굴의

떨림이나 마비, 서동, 강직, 자세 불안정 등의 운동성 장애뿐 아니라 병이

진행됨에 따라 통증, 우울증, 치매 등을 동반하여 환자 본인과 가족에게

극심한 고통을 가져온다. 질병의 정확한 원인은 알려져 있지 않으나, 주로

뇌의 흑질(substantia nigra)의 뉴런이 손상되어 도파민의 생성에 문제가

생겨 발병하는 것으로 알려져 있다.

퇴행성 뇌질환 치료제

일반적으로 중추신경계(CNS) 질환은 신경학적 장애와 정신적 장애로

대별되며, 다양한 작용기전을 가진 약물군이 치료에 이용되고 있다. 이

중에서 퇴행성 뇌질환에 속하는 대표적인 질환으로 알츠하이머질환과

파킨슨질환 치료제의 작용기전과 대표상품을 <표 1-1>에 나타내었다.

그림 1-4 | 알츠하이머질환의 병인에 관여하는 인자들

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표 1-1 | 중추신경계 약물의 분류

자료: Frost & Sullivan, Neuropharmacology - A Drug Test, 2012

신경장애

약물 작용기전 대표상품

알츠하이머질환 치료제

(Anti-Alzheimer's Drug)

Acetylcholinesterase InhibitorsAricept, Reminyl/Razadyne,

Exelon

N-mehyl, D-aspartate Receptor

AntagonistsNamenda, Ebixa, Axura

파킨슨질환 치료제

(Anti-Parkinsonian Drugs)

Dopaminergics Madopar, Sinemet

Dopamine AgonistsMirapex, Cabser/Dostinex,

Requip

Catechol-o-methyltransferase

inhibitorsComtan, Stalevo

항간질제

(Antiepileptics)

Traditional Anti-convulsantsDepakote/Valcote, Depakine,

Tegretol

Second Generation

AnticonvulsantsNeurontin, Topamax, Lamictal

통증관리약

(Pain Management Drugs)

Non-steroidal Anti-inflammatory

DrugsTylenol, Aspirin, Ultracet

OpioidsDuragesic, Oxycontin, Sevorane/

Ultane

정신장애

항우울제

(Antidepressants)

Selective Serotonin Reuptake

InhibitorsZoloft, Paxil, Lexapro

Selective Norepinephrine

Reuptake InhibitorsEffexor, Remeron, Cymbalta

항정신약

(Antipsychotics)

Typical AntipsychoticsThorazine/Largactil, Loxapac,

Haldol, Phenotil

Atypical AntipsychoticsSeroquel, Xyprexa, Risperdal,

Abilify

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퇴행성 뇌질환을 둘러싼 환경변화와 전망

고령화 사회의 진전과 퇴행성 뇌질환의 증가

빠르게 고령화가 진행되고 있는 우리나라는 이미 2000년에 65세

노인인구가 전체인구의 7%를 넘으며 고령화사회에 진입했고, 2026년에는

20%를 넘어 초고령사회에 도달할 것으로 예측되고 있다. 2020년 이후

노인인구가 전체의 20% 이상이 되게 되면 전 세계적으로 퇴행성 뇌질환이

심각한 사회문제로 부상하게 될 전망이다.

알츠하이머협회의 자료에 따르면, 현재 미국에서 68초마다

알츠하이머질환(AD)이 발병하는 것이 2050년이 되면 33초마다 발병할

것으로 예측하고 있다. 2013년 현재 미국 알츠하이머질환자 수는 520만

명으로 추산(500만 명이 65세 이상) 되는데, 2025년이 되면 65세 이상

인구의 40%인 710만 명에 달하고, 2050년에는 1,380만 명으로 급증할

것으로 내다보고 있다. AD는 미국에서 심장질환, 암에 이어 3번째로

치료비용이 비싼 질환이며, 모든 나이에 걸쳐서는 6번째, 65세 이상

노인에 대해서는 5번째 주요 사망원인이 되고 있다. 한 자료에 의하면

현재 전세계적으로 치매를 앓고 있는 환자의 수는 3,560만 명에 달하며,

2030년에는 6,570만 명에 이를 것으로 추정된다(Global Data, Mar. 2011).

자료: Alzheimer's Association, Alzheimer's Disease Facts and Figures, 2012

그림 1-5 | 65세 이상 미국인구의 알츠하이머질환 환자수 예측

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표 1-2 | 미국의 연령대별 알츠하이머질환 사망률(인구 10만명당) 추이

*45세 이상에 대한 사망률 반영

자료: National Center for Health Statistics, Alzheimer's Association, 2012

최근 10년간(2000-2010년) 사망원인을 분석한 결과에서도 심장질환을

비롯한 대부분의 질환에 의한 사망은 감소한 반면, AD로 인한 사망은 68%로

증가한 것으로 나타났다.

자료: National Center for Health Statistics, Alzheimer's Association, 2012

AD 치료에 소요되는 사회적 비용을 분석한 결과에서는, 2013년 2,030억

달러에서 2050년에는 1조2천억 달러까지 5배 이상 증가할 것으로 내다봤다.

AD를 치료하거나, 중지 또는 진행을 늦출 수 있는 신약이 나오지 않는 한

환자 수와 사회적 비용의 지속적 증가가 예상되지만, 5년 내 AD의 발병을

늦출 수 있는 혁신적인 신약이 나와 준다면 2050년에 환자 수는 43%, 사회적

비용은 4,470억 달러를 줄일 수 있다는 분석결과도 있다.

연령 2000년 2002년 2004년 2006년 2008년 2010년

45-54 0.2 0.1 0.2 0.2 0.2 0.3

55-64 2 1.9 1.8 2.1 2.2 2.1

65-74 18.7 19.6 19.5 19.9 21.1 19.8

75-84 139.6 157.7 168.5 175 192.5 184.5

85+ 667.7 790.9 875.3 923.4 1002.2 987.1

사망률* 18.1 20.8 22.6 23.7 25.8 25.1

그림 1-6 | 2000-2010년의 특정 사망원인의 변화

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자료: Alzheimer’s Association,“Changing the Trajectory of Alzheimer’s Disease: A National Imperative,” May 2010,

http://alz.org/alzheimers_disease_trajectory.asp?type=homepageflash

우리나라의 치매 환자 수도 2010년 47만 명(65세 이상 인구의 8.8%)에서

2020년 75만 명(9.7%)이 될 것으로 추정하고 있으며(보건복지부, 2010),

뇌혈관질환은 지난 10여년 간 우리나라 주요 사망원인 중 2위를 고수하고

있다.

표 1-3 | 우리나라 주요 사망원인의 추이(단위: 명/인구 10만명당)

자료: 통계청, 사망원인통계, 각년도

뇌·신경계질환 관련 시장의 성장과 신약개발 수요 증가

뇌·신경계질환 관련 세계 시장은 2010년 71.4억 달러로 추산된다.

주요 제품의 특허 만료로 인한 제네릭의약품의 시장 잠식으로 지난해에

비해서는 1.2% 감소한 결과이나 이것이 뇌·신경계질환 자체의 규모 축소를

그림 1-7 | 5년 AD 발병을 늦췄을 때의 비용에 미치는 영향

구분 2000년 2005년 2010년 2011년

악성신생물(암) 144 133.8 112.8 118.5

뇌혈관질환 89.3 64.1 37.8 41.7

심장질환 46.4 39.8 37.6 37.3

자살 14.6 24.7 28.8 28.7

당뇨병 27.3 24.2 16.3 16.5

운수사고 27 16.3 11.1 12.4

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의미하지는 않으며, 인구구조의 변화에 따른 환자 수의 꾸준한 증가로

앞으로의 시장 전망은 매우 밝다고 볼 수 있다. 제네릭의약품 시장에서

뇌·신경계질환 의약품이 차지하는 비중이 23.1%로 가장 크며, 향후 빠른

성장세를 나타낼 것으로 전문가들은 예측하고 있다.

자료: Business Insights, "The CNS Market Outlook to 2016"(2011.7)

앞서도 살펴보았듯이 AD의 경우 2020년까지 연평균 3.4%씩 증가가

예상되는 등 뇌·신경계 환자가 꾸준히 증가 추세여서 뇌신경질환을

근본적으로 치료하고 예방하는 혁신적 기술이나 제품에 대한 미래수요는

급증할 전망이다. 전세계에서 고령화 속도가 가장 빠르게 진행하고 있는

우리나라의 경우도 향후 퇴행성 뇌질환을 비롯한 노인성 질환의 치료제

수요가 급증할 것으로 전망된다.

그림 1-8 | 중추신경계 약물의 시장 예측

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자료: Pipeline and Commercial Insight: Alzheimer(41p), Parkinson's disease('84p), Datamonitor(2010.11-12);

뇌과학 연구동향 및 시사점, KISTEP, 2011

고령화 사회의 진입으로 뇌질환 극복을 위한 핵심기술의 근간이 되는

뇌연구는 21세기 인류가 개척해야 할 최후의 과학기술 영역이면서 인류의

삶의 질을 향상시킬 수 있는 최고의 과학기술로 여겨지며 많은 주목을 받고

있다. 주요 선진국에서는 뇌과학의 기술·산업적 파급효과를 고려하여

1990년대부터 연구 투자를 강화하고, 기술 선점을 위한 뇌연구 프로그램을

강화하여 향후 심각한 사회문제로 대두될 뇌질환 분야에 대한 체계적인

대응을 추진하고 있다.

1990년에 미국과 유럽은 '뇌의 10년(Decade of the Brain(미국),

European Decade of the Brain)'을 선언하여 뇌연구를 전폭적으로

지원하고 나섰는데, 미국 국립보건원은 2009-2010 NIH Blueprint for

Neuroscience를 통한 뇌신경과학 지원 방향(Grand challenge)을 설정하여

대규모 예산을 편성·집행하고 있으며, EU는 FP7(Framework Program)을

통해, 2009년에는 FET(Future Emerging Technologies)를 통해 중점

지원하고 있다. 일본은 1993년에 21세기를 '뇌연구의 세기(Century of

brain)'로 규정하고, '뇌과학 프로젝트'를 통해 집중적으로 뇌연구를 지원하고

있다(1997-2016).

우리나라는 제1차 뇌연구촉진기본계획(1999-2007)에 이어 제2차

뇌연구촉진기본계획(2008-2017)을 통해 뇌연구 분야간 통합 및 융합

그림 1-9 | 주요 퇴행성 뇌질환 치료제의 시장 예측

알츠하이머 질환의 시장규모 전망 파킨슨 질환의 시장규모 전망

5EU : 프랑스, 독일, 이탈리아, 스페인, 영국

(단위: 십억 달러)

US USJapan Japan5EU 5EU

(단위: 십억 달러)

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@ 퇴행성 뇌질환 치료제의 개발 동향과 전략16

연구 추세가 강화되고 있다. <그림 10>과 같이 국내의 뇌과학 투자 여건은

생명공학분야에서 차지하는 비중이 미국의 18%, 영국의 20%, 일본의 7%에

비해 4%의 비중으로 그 규모가 작고, 예산증가율 역시 생명공학 증가율의

1/3 수준에 머물러 있다. KISTEP(한국과학기술기획평가원)에서는 5-10년

후 국가 연구개발투자의 30% 집중 투입을 제시하고 성장잠재력이 높은 국가

존망기술로 뇌질환예방·치료기술을 선정한 바 있다(2009).

자료: 한국과학기술기획평가원(2011), 뇌과학연구 동향 및 시사점

그림 1-10 | 우리나라의 뇌연구 투자 추이

퇴행성 뇌질환 치료제 개발동향


16,000

14,000

12,000

10,000

8,000

6,000

4,000

2,000

0

2006 2007 2008 2009 2010

정부 생명공학 예산 정부 뇌연구 예산

8,0218,515

9,304

12,615

15,175

(단위: 억원)

506 492 447 560 630

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@ 퇴행성 뇌질환 치료제의 개발 동향과 전략



2 0 1 3

정 보 분 석

보 고 서

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@ 퇴행성 뇌질환 치료제의 개발 동향과 전략18 퇴행성 뇌질환 치료제 개발동향

연구개발동향

현재 퇴행성 신경질환 치료제로 개발 중인 제품은 678개에 이르는데,

대부분 알츠하이머질환(AD)과 파킨슨질환(PD) 치료제로 개발되고 있다.

임상 제1상과 제2상에는 비교적 다양한 분자가 존재하는 데 반해 제3상

임상에 있는 제품은 거의 없다. 분자 수로 따지면 전임상단계에 전체의

42%에 해당하는 288개의 분자가 존재하여 가장 비중이 크다.

AD 치료를 위해서 현재 250여 개의 질병경과 변형(disease modifying)

약물 후보군이 개발되고 있으며, 그 중 가장 주목 받는 것은 임상3상이 진행

중인 Bapineuzumab(Pfizer/Johnson&Johnson), Solanezumab(Eli Lilly),

Gammagard Liquid IVIg(10%)(Baxter Healthcare)이다.


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@ 퇴행성 뇌질환 치료제의 개발 동향과 전략 19퇴행성 뇌질환 치료제 개발동향

자료: www.thelancet.com/neurology, vol.9, 2010

주: IND, Investigational New Drug; CTA, Clinical Trial Application

자료: GBI Research Proprietary Database (2013)

그림 2-1 | 알츠하이머질환 치료제로 개발 중인 약물들

그림 2-2 | 퇴행성 신경질환 치료제의 임상단계별 개발 현황 (2012)

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자료: Frost & Sullivan analysis, 2011

주: 기타에는 AMPA receptor agonists, H3 receptor agonists, sigma receptor agonists, neuroprotective and

neurotropic compounds가 포함됨.

자료: Frost & Sullivan analysis, 2011

알츠하이머질환(AD)을 치료하거나 진행과정을 중지시킬 수 있는 약물은

현재 없는 상태로 중등도-심각 정도의 환자 증상을 감소시킬 뿐이다.

지난 십여 년에 걸친 많은 노력에도 불구하고 AD의 원인과 발병기전은

그림 2-3 | 임상단계별 알츠하이머질환 치료제 개발 현황

그림 2-4 | 작용기전별 알츠하이머질환 치료제 개발 현황

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아직 완전히 밝혀지지 않고 있으며, 최근까지도 콜린성 가설(cholinergic

hypothesis)에 근거한 치료제가 AD의 약물치료의 근간을 이루고 있다.

Donepezil, rivastigmine, galantamine과 같은 가역성 아세틸콜린분해효소

저해제(reversible acetylcholinesterase inhibitor, AChEI)가 여기에

속하는데, AChE를 억제하여 기억과 학습에 중요한 신경전달물질인

신경세포의 아세틸콜린(acetylcholine, Ach)의 농도를 상승시켜 치료효과를

나타내는 것이다. 지금까지 AD 치료제로 승인을 받은 의약품은 5개로, 4개의

AChEI와 1개의 NMDA(N-methyl-D-aspartase) 수용체 길항제가 있다.

AChEI는 일반적으로 알츠하이머질환의 진단 및 1차약으로 이용되며, 유일한

NMDA 수용체 길항제인 memantine은 AChEI의 보조제 또는 단독요법으로

이용된다.

표 2-1 | 현재 승인된 알츠하이머질환 치료제의 약리작용 비교

주: AChE; acetylcholinesterase, NMDA; N-methyl-D-aspartase

이와 같이 AD의 진행속도를 완화시키거나 정지시킬 수 있는 근본적 치료제

가 없는 상태에서 최근 세포분자학적 기술의 급속한 진전으로 AD의 발병기

전에 대한 이해가 진전되면서 아직 완전하지는 않지만 질병경과 변형치료법

(disease modifying therapy)을 목표로 한 새로운 치료제 개발이 이루어지고

있다. AD에 관한 유전적, 세포적, 분자적 이해가 높아지면서 잠재적인 치료

성분명 상품명 작용 기전 적용단계 FDA 허가연도

tacrine Cognex비특이성 AChE

저해제mild-moderate 1993

donepezil Aricept특이성 AChE

저해제mild-severe 1996

rivastigmine Exelon비특이성 AChE


galantamineRazadyne

Razadyne ER

특이성 AChE


memantine Namenda

비상경적 결합의

NMDA 수용체

길항제

moderate-severe 2003

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표적도 넓어져서 아밀로이드 경로, 타우 인산화, 뉴론과 시냅스, 염증, 미토콘

드리아, 산화적 과정, 신경전달인자와 수용체, 기타 스타틴류(statin), Per-

oxisome-proliferator-activated receptor(PPAR), Apolipoprotein E(Apo

E) 등 다양한 표적을 다루며 새롭게 약물이 개발되고 있다. 기전으로는 ①콜

린작용의 억제, ②NMDA 수용체 길항 기전, ③베타-아밀로이드(Aß) 또는

타우(Tau) 단백질 대사과정의 분자·세포생물학적 연구, Aß의 원인단백질을

항원으로 한 백신개발과 치료항체 개발, ④신경영양인자(neurotropic factor)

의 발현 유도 ⑤원인단백질에 의한 신경세포의 산화적 손상을 억제할 수 있는

항산화제 및 항염증제 개발 등으로 정리될 수 있다(<표 2-2>).

미국제약협회에 따르면, 현재 미국에서 임상 중이거나 허가진행 중인 AD

치료제는 93개 품목에 달한다. 개발에 따른 시간과 비용도 만만치가 않아서

평균 10억 달러 이상의 비용이 들며, 신약으로 개발하는데 10-15년이 소요될

것으로 예측하고 있다.

표 2-2 | 알츠하이머질환 치료제 개발 표적과 종류

치료 표적 치료제 후보

Amyloid

Amyloid Immunotherapy

- Active immunisation

- Passive immunisation

- Polyclonal antibodies

- New modes of immunotherapy delivery

Amyloid Secretase Inhibitors/Modulators/Enhancers

- Gamma-secretase inhibitor/modulator

- Beta-secretase inhibitor

- Alpha-secretase enhancer

Amyloid RAGE Antagonists

Amyloid Aggregation Inhibitors

- Tramiprosate

- Curcumin

- PBT-2

- Colostrinin

기타 Anti-amyloid

- Tarenflurbil

- Microglial Activation

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자료: www.thelancet.com/neurology, vol.9, 2010

신경세포의 기능부전과 신경세포 사멸을 유도하는 시발점이 Aß라는 아밀

로이드 증폭가설(amyloid cascade hypothesis)에 따르면, AD 환자의 경우,

뇌에서 비정상적으로 많이 생성된 Aß는 미토콘드리아의 기능을 약화시키고,

활성산소종(reactive oxygen species, ROS)을 만들어 세포사멸(apoptosis)

관련 신호들을 활성화시켜 뇌에서 기억과 학습에 중요한 역할을 하는 해마나

대뇌피질에 존재하는 신경세포 사멸을 유도하기도 한다. 또한 주변의 소교세

포들을 활성화시키면서 뇌의 염증반응을 유도하고, 활성화된 교세포들이 신

경세포 손상을 유도하는 사이토카인과 같은 물질들을 과다 분비하기 시작하

치료 표적 치료제 후보

Tau

Immunotherapy

Methylthioninium Chloride (Methylene Blue)

Selenium

기타 Tau Hyperphosphorylation Inhibitors

Neurones / Synapses

Nerve Growth Factor

Stem cells

Cerebrolysin

Neurotransmitters / Receptors

Histamine-3 Receptor Antagonist

5-HT6 Receptor Antagonist

AMPA Receptor Modulator

Nicotinic Receptor Agonist/Modulator

Muscarinic Receptor Agonist

염증 -항염증제Non-Steroidal Anti-Inflammation Drugs

Ehanercept

미토콘드리아 -미토콘드리아약 Latrepirdine

산화적 과정 -항산화제

기타

- Statins

- Peroxisome Proliferator- Activated Receptor Gamma Agonists

- 호르몬요법

- Homocycteine-Lowering Therapy

- Apolipoprotein E Modulator

- Medical Foods

정보분석-손은수.indd 23 2013-11-27 오전 9:22:38


면서 신경세포의 소실을 유도하게 된다. 손상된 신경세포들은 뇌의 신경회로

망을 훼손시켜 기억과 학습 기능을 떨어뜨린다. 이러한 가설은 실제 AD 환자

의 뇌조직에서 Aß가 신경세포 내부에 축적되어 있거나 신경세포 외부에 쌓

여뭉쳐서 노인반(senile plaque)을 형성하고 있는 것으로 지지를 얻고 있으며,

지난 수십년 간 AD 연구개발에 중심이 되어 왔다. 현재 개발이 진행 중인 신

약후보군을 <표 2-3>과 <표 2-4>에 나타내었다.

표 2-3 | 작용기전별 대표적 알츠하이머질환 치료제 개발현황

약물군 약물명 개발단계

γ-secretase inhibitor

tarenflurbil 중단

semagacestat 중단

BMS-708163 Phase II

begacestat (GSI-953) Phase II

PF-3084014 Phase II

CHF-5074 Phase II 재시도

NIC5-15 Phase I

β-secretase inhibitor

rosiglitazone 중단

pioglitazone Phase III

CTS-211 Phase I

KMI-429 개발중

α-secretase stimulator

etazolate (EHT-0202) Phase II

sunphenon EGCg Phase II

byrostatin-1 Phase II

exebryl-1 Phase I

APP Inhibitor posiphen 중단

Aβ protein aggregation inhibitor

tramiprosate 중단

clioquinol 중단

PBT2 Phase II

scyllo-insitol (AZD-103, ELND005) Phase III

Active immunotherapy

AN-1792 중단

AD-01 Phase II

AD-02 Phase I 재시도

CAD-106 Phase II

vanutide cridificar Phase II

V950-001 Phase II

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자료: Alzheimer's disease: clinical trials and drug development. Lancet Neurol. 2010, Formulary, vol.46, 2011.

약물군 약물명 개발단계

Passive immunotherapy

bapineuzumab Phase III

solanezumab Phase II

ponezumab (PF-04360365) Phase II

gantenerumab (R-1450) Phase II

GSK-933776 Phase II

MABT-5102A Phase II

Nonspecific passive immunotherapy IVIg Phase III

Muscarinic receptor agonisttalsaclidine (WAL-2014) 중단

cevimeline (AF-102B) 중단, 시험중(구강건조증)

Nicotine receptor agonist

isopronicline (AZD-3480) 중단

ABT-089 중단

EVP-6124 Phase II

GSK3 inhibitor

valproate 중단

lithium 중단

NP-03112 Phase II

Tau phosphorylation inhibitordavunetide Phase II (경도인지장애)

nicotinamide Phase II

Tau aggregation inhibitormethylene blue Phase II

leuco-methyl-thioninium Phase III

Mitochondrial function latripirdine Phase III

Nerve growth factor Phase II

H3 antagonist

GT-2331 중단

ciprofan 중단

thioperamide 중단

PF-03654746 Phase II

GSK-239512 Phase II

MK-0249 Phase II

ABT-288 Phase II

JNJ-17216498 Phase II(기면증)

MK-3134Phase II

(스코폴라민 유발 인지장애)

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표 2-4 | 알츠하이머질환 치료제 개발현황

제품명 개발사 적응증 개발단계

ADS-8704

(donepezil/memantine)Adamas Pharmaceuticals

moderate to severe

Alzheimer's diseasePhase II

APH-0703 AphiosAlzheimer's disease,

cognitive disorders Phase I/II

ARC029

(soluble amyloid

reducing/clearing

agent)(희귀의약품)

Archer Pharmaceuticalsmild to severe Alzheimer's

diseasePhase I

ARC031

(soluble amyloid reducing/

clearing agent)

Archer Pharmaceuticals Alzheimer's disease Phase I

ASP0777 Astellas Pharma USdementia associated with

Alzheimer's diseasePhase I

AVN 101

(serotonin 6 receptor

antagonist)

Avineuro Pharmaceuticalscognitive enhancer in


AVN 322

(serotonin 6 receptor

antagonist)

Avineuro Pharmaceuticals Alzheimer's disease Phase I

AVN 397 Avineuro Pharmaceuticals Alzheimer's disease Phase II

AZD1446

(alpha4/beta2 neuronal

nicotinic receptor agonist)

AstraZeneca, Targacept Alzheimer's disease Phase I

AZD3480

(ispronicline)AstraZeneca, Targacept Alzheimer's disease Phase II

AZD4694

(fluorine-18-

labeled precision

radiopharmaceutical)

Navidea

Biopharmaceuticals

Alzheimer's disease

(diagnosis)Phase II

AZD5213

(histamine-3 receptor

antagonist)

AstraZeneca Alzheimer's disease Phase II

β secretase inhibitor Eli Lilly Alzheimer's disease Phase II

BAN2401

(amyloid beta-protein

inhibitor)

BioArtic Neuroscience,

Eisai

mild to moderate


bapineuzumab

subcutaneous

(AAB-001)

Janssen Alzheimer

Immunotherapy, Pfizer

Alzheimer's disease

(subcutaneous)Phase II

BCI-632 BrainCells Alzheimer's disease Phase I

정보분석-손은수.indd 26 2013-11-27 오전 9:22:38



BCI-838 BrainCells Alzheimer's disease Phase I

BIIB037


inhibitor)

Biogen Idec Alzheimer's disease Phase I

bisnorcymserine

(BNC)QR Pharma Alzheimer's disease Phase I

BMS-241027

(microtubule stabilizer)Bristol-Myers Squ ibb

Alzheimer's disease,

tauopathiesPhase I

BMS-708163

(avagacestat)Bristol-Myers Squibb Alzheimer's disease Phase II

BMS-932481

(gamma secretase

modulator)

Bristol-Myers Squibb Alzheimer's disease Phase I

BMS-933043

(a-7 nicotinic agonist)Bristol-Myers Squibb cognitive impairment Phase I

CAD106


inhibitor)

Novartis Pharmaceuticals Alzheimer's disease Phase II

CERE-110

(AAV-NGF gene therapy)Ceregene Alzheimer's disease Phase II

CHF-5074

(amyloid precursor protein

secretase modulator)

Chiesi Pharmaceuticals mild cognitive impairment Phase II

crenezumab

(anti-Abeta)Genentech Alzheimer's disease Phase II

CTS-21166

(β-secretase inhibitor)

Astellas Pharma US,

CoMentisAlzheimer's disease Phase I

CX717 Cortex Pharmaceuticals Alzheimer's disease Phase II 완료

davunetide intranasal Allon TherapeuticsAlzheimer's disease, mild

cognitive impairmentPhase II

docosahexaenoic acid

(DHA)Martek Biosciences Alzheimer's disease Phase III

DSP-8658

(PPAR α/γ agonist)Sunovion Pharmaceuticals Alzheimer's disease Phase I

E2212



Eisai cognitive impairment Phase I

E2609

(BACE1 protein inhibitor)Eisai Alzheimer's disease Phase I

정보분석-손은수.indd 27 2013-11-27 오전 9:22:38



ELND005

(amyloid beta-protin

inhibitor)

Elan, Transition

Therapeutics

mild to moderate

Alzheimer's disease

(Fast Track)

Phase II

EVP-0962



EnVivo Pharmaceuticals Alzheimer's disease Phase I

EVP-6124

(α7-nAChR agonit)EnVivo Pharmaceuticals

mild to moderate


Exebryl-1Ⓡ ProteoTech Alzheimer's disease Phase I

GammagardⓇ

(immune globulin

intraveous(human), 10%

solution)

Baxter Healthcare

early-stage Alzheimer's

disease, mild-stage

Alzheimer's disease

Phase III

gantenerumab

(RG1450)Roche

prodromal Alzheimer's

diseasePhase II/III

GSK239512 GlaxoSmithKline Alzheimer's disease Phase II 완료

GSK742457

(5HT6 antagonist)GlaxoSmithKline Alzheimer's disease Phase II 완료

GSK933776A

(anti-β amyloid mAb)GlaxoSmithKline Alzheimer's disease Phase I 완료

HPP-854

(BACE1 inhibitor)

High Point

Pharmaceuticalscognitive impairment Phase I

human immunoglobulin

(intraveous)Grifols USA Alzheimer's disease Phase III

immune globulin high

doseOctapharma USA

Alzheimer's disease

(elderly)Phase II 완료

irdabisant

(CEP-26401)Cephalon

Alzheimer's disease 관련

인지장애Phase I

LMTX

(TRx-0237)TauRx Pharmaceuticals

mild to moderate


LNK-754 Link Medicine mild Alzheimer's disease Phase I 완료

LU AE58054 Lundbeck Alzheimer's disease Phase II

MCD-386/glycopyrrolate Mithridionautosomal dominant


MK-3134 Merck dementia Phase I 완료

MK-8931

(BACE1 inhibitor)Merck Alzheimer's disease Phase I

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MSDC-0160Metabolic Solutions

Development CompanyAlzheimer's disease Phase II

NIC5-15 Humanetics Alzheimer's disease Phase II

PF-05212377

(SAM-760)Pfizer Alzheimer's disease Phase I

Posphen™ QR PharmaAlzheimer's disease, mild

cognitive impairmentPhase II

PRX-3140

(5-HT4 partial agonist)Nanotherapeutics Alzheimer's disease Phase II

RG1577

(MAO-B inhibitor)Roche Alzheimer's disease Phase II

RG1662

(GABAA α5 receptor

modulator)

Roche cognitive disorders Phase I

RG7129

(BACE1 protein inhibitor)Roche Alzheimer's disease Phase I

rilapladibGlaxoSmithKline, Human

Genome SciencesAlzheimer's disease Phase II

RVX-208

(BET protein inhibitor)Resverlogix Alzheimer's disease Phase I

SAR110894

(H3 antagonist)Sanofi US Alzheimer's disease Phase II

SAR228810 Sanofi US Alzheimer's disease Phase I

sGC-1061 sGC Pharma Alzheimer's disease Phase I

solanezumab Eli Lilly Alzheimer's disease Phase III

ST-101 Sonexa Therapeutics Alzheimer's disease Phase II

SYN-120 Biotie TherapiesAlzheimer's disease 관련

인지장애Phase I 완료

T-817MA Toyama Chemicalmild to moderate

Alzheimer's diseasePhase II 완료

TC-5619 Targacept Alzheimer's disease Phase I

TD-8954

(5-HT4 agonist)Theravance

Alzheimer's disease 관련

인지손상Phase I

TTP-448

(RAGE antagonist)TransTech Pharma Alzheimer's disease Phase II

UB-311

(amyloid beta protein

inhibitor vaccine)

United Biomedicalmild to moderate


정보분석-손은수.indd 29 2013-11-27 오전 9:22:39


자료: PhRMA, Medicines in Development, Alzheimer's Disease 2012

아밀로이드 경로

막수용체 단백인 아밀로이드 전구단백(amyloid precursor protein,

APP)이 ß-secretase와 γ-secretase에 의해 분해되어 생성되는 Aß는

아밀로이드 증폭가설을 뒷받침하는 여러 연구에서 AD 발병에 중요한

역할을 하므로 질병의 진행을 근원적으로 변화시킬 수 있는, 이른바

질병경과 변형치료(disease modifying therapy) 전략의 일차적 표적이 되고

있다. 그러나 최근 인간 APP 유전자를 과발현시킨 형질전환 마우스에서

Aß의 침착은 광범위하게 이루어지나 신경세포 퇴행, 신경세포 사멸이나

신경섬유농축제(neurofibrillary tangle, NFT) 형성과 같은 AD 관련 병리적

소견이 관찰되지 않는 등 Aß의 축적만으로는 신경독성 효과가 크지 않음이

밝혀지면서 아밀로이드 증폭가설이 많은 도전을 받고 있기도 하다.

Aß에 대한 치료적 접근은 ①Aß 생성 감소, ②Aß 응집억제, ③Aß

분해 및 배설 촉진 등으로 분류할 수 있으며, ß- 및 γ-secretase 저해제,

α-secretase 촉진제, Aß 응집억제, RAGE 억제제, Aß 항체(면역요법)로

요약될 수 있다.

Aß 항체를 이용한 면역요법

Aß를 항원으로 하여 유도된 Aß항체(AN1792)를 이용한 최초의

능동면역(백신) 임상시험에서 높은 항체반응을 보였으나 제2상 임상도중


V950 vaccine Merck Alzheimer's disease Phase I

vanutide cridificar

(ACC-001)

Janssen Alzheimer

Immunotherapy, PfizerAlzheimer's disease Phase II

velusetrag

(TD-5108)Theravance Alzheimer's disease Phase I

VI-1121 VIVUS Alzheimer's disease Phase II

XEL 001HP

(transdermal patch)Xel Pharmaceuticals Alzheimer's disease Phase I

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환자의 6%에서 무균성 뇌염이 발생하여 임상연구가 중단되었다. 이후

추적연구에서 Aß의 제거는 가능해졌으나 진행성 신경퇴행을 막는데

충분하지 않다는 결론으로 아밀로이드 증폭가설에 도전하게 되었고,

Aß가 진행성 신경퇴행을 개시하는데 필요하나 이를 유지하는데 필요한

것은 아니라는 점과, fibrillar Aß가 아닌 oligomeric Aß가 신경퇴행의

원인이라는 가설이 추가되게 되었다.

최근의 능동면역 방법은 원치않는 면역반응을 덜 활성화하는 Aß절편을

이용하는 것이다. 현재 개발연구 중인 Merck V950, virus-like particle-

linked N-terminal Aß peptide fragment를 이용한 Novartis/Cytos CAD-

106, Aß peptide mimetics를 이용한 Affiris Affitope AD01, AD02 등이

이에 속한다.

또한 항-Aß 항체를 포함하는 면역글로불린을 이용하거나 Aß에

대한 인간화 단일클론항체(humanized monoclonal antibody)를

이용한 다양한 수동면역법이 개발되고 있다. Bapineuzumab(Elan and

Wyeth), solanezumab(Eli Lilly), ponezumab(PF-04360365, Pfizer),

gantenerumab(R-1450, Roche) 등이 대표적이다.

이 밖에도 fibrillar Aß와 oligomeric Aß에 모두 결합하는 다클론 항-Aß

항체(IgG와 IgM)를 포함하는 인간면역글로불린, 정맥주사가 아닌 코점막을

통해 Aß절편을 전달하는 새로운 약물전달체계도 연구개발 중에 있다.

Aß 형성을 표적으로 하는 의약품

항아밀로이드 치료제의 또다른 개발전략으로 Aß의 생성에서 응집에

이르는 과정의 공략방법에 따라 ß- 및 γ-secretase 저해제와 α-secretase

촉진제, Aß 생성억제, Aß 응집억제, RAGE 억제제 등으로 나눌 수 있다.

아밀로이드(Aß)는 ß-secretase(ß-amyloid precursor protein site-

cleaving enzyme, BACE)에 의해 아밀로이드 전구체(APP)에서 Aß의

N-말단부가 절단되고, 이어 γ-secretase에 의해 C-말단절편이 절단되어

생성되므로 이 두가지 단백분해효소가 질병경과를 변화시킬 수 있는 좋은

치료표적이 되고 있다. 또다른 경로에 작용하는 α-secretase는 APP를

정보분석-손은수.indd 31 2013-11-27 오전 9:22:39


절단하여 Aß를 감소시키므로 이 또한 중요한 표적이 된다.

한편, Aß 응집을 막는 억제제로는 N-메틸화 펩타이드(meptides),

glycosaminoglycan 유사작용을 하는 tramiprosate(Alzhemed), 울금에서

추출한 폴리페놀 성분인 curcumin, 양의 초유성분인 colostrinin,

금속킬레이트제(metal chelator)인 clioquinol, PBT-2 등이 개발되고 있다.

RAGE(Receptor for advanced glycation end products)는 Aß와 결합하여

신경세포 사멸을 유도하는 멀티리간드 수용체로 혈액뇌관문(BBB)을 통과할

필요가 없는 개발상의 장점을 지니고 있다.

자료: www.intechopen.com, Pathology of Neurogeneratie Diseases

Tau 단백

Tau는 미세관 관련 단백질의 하나로 신경섬유농축제(neurofibrillary

tangle, NFT)의 주요 구성성분이다. 안정화된 미세관들이 신경세포에서

축삭을 운반할 때 인산화과정의 균형이 깨지면서 NFT가 형성된다.

Tau 면역요법

Tau에 대한 면역요법으로 많은 잠재적 표적이 존재하지만 아직 동물실험

중이며, 임상시험도 가능하게 될 것으로 보인다.

그림 2-5 | 아밀로이드 가설의 약물 표적

정보분석-손은수.indd 32 2013-11-27 오전 9:22:39


Tau 응집억제 및 인산화 억제

Tau 단백은 응집만으로도 신경세포 독성을 나타내는데, methylene

blue(methylthioninium chloride, Rember)가 tau 응집억제제로는 최초로

제2상 시험 중이다. Selenium이 tau phosphatase 2A를 안정화시켜

탈인산화(dephosphorylation)를 증가시키고, 생물학적 활성 니아신(비타민

B3)인 nicotinamide가 인산화 tau 농도를 감소시키는 등, tau 단백을

탈인산화하는 인산화 억제제가 개발되고 있다.

뉴론(Neurone) 및 시냅스(Synapse)

신경성장인자(Nerve Growth Factor, NGF)의 작용으로 아밀로이드

경로의 불활성화와 신경퇴행을 막을 수 있다. NGF는 혈액뇌관문을 통과하기

어려워 초기시험에서 뇌실에 직접 주입하였으나 피질하 출혈 등 부작용으로

다른 경로로 임상2상이 시험 중이다. 또다른 대안으로 유전자치료(gene

therapy)와 캡슐화 세포전달(encapsulated-cell biodelivery),

비강내(intranasal) 투여와 점안용액 등으로도 개발 중이며, NGF에 대한

단일클론항체도 개발 중이다.

줄기세포를 이용한 AD 치료제 연구는 최근 급진전 되고 있는데,

쥐(rat) 뇌에 주입된 인간줄기세포는 학습능력을 향상시켰다. 인간 제대혈

세포 및 인간 제대혈유래 중간엽 줄기세포를 이용한 아밀로이드 제거

및 항세포사멸, 항염증효과와 신경줄기세포를 이용하여 분비된 뇌유래

신경영양인자(brain-derived neurotropic factor, BDNF)에 의한 시냅스

밀도 증가, 골수줄기세포를 이용한 아밀로이드 제거 등 다양한 연구가 진행

중이다. 우리나라에서도 메디포스트(주)와 삼성서울병원이 임상1/2상 연구를

진행하고 있다. 배아줄기세포 연구는 공급문제와 윤리적 이슈, 비신경

뇌세포로의 분화라는 한계를 안고 있다. 해마와 뇌실에 성체줄기세포가 있어

알츠하이머질환 치료에 이용될 수 있다는 점이 특이점으로 부각되고 있다.

Cerebrolysin은 돼지 뇌에서 추출한 펩타이드로 동물모델에서 신경영양

활성을 보이고 Aß 축적을 감소시켰다. 임상2상에서 기능과 인식의 개선을

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보였으나 임상3상에서 부정적 결과를 보였다.

신경전달인자(Neurotransmitter)와 그 수용체

H3 수용체는 중증 알츠하이머질환에서도 존재하여 이 수용체에 길항하는

약제는 dopamine, acetylcholine, noradrenaline을 증가시킨다. GSK에서

개발 중인 약물은 임상1상, Servier에서 개발 중인 것은 안과 독성을

나타내었다. PF-03654746, GSK239512, MK-0249, ABT-288 등이

임상2상을 완료했다.

5-HT6 수용체는 대부분 중추신경계에 존재하여 콜린성, 글루타메이트성

신경전달을 증가시킨다. 이 수용체 길항제인 SB-742457을 비롯하여

5개 이상의 회사가 초기 임상시험 중이다. Pfizer는 5-HT4 receptor

modulator를 시험 중이다.

또한 경미한 인식장애에 AMPA1) 수용체 modulator를 적용한 초기시험에서

심각한 부작용이 있었으나 다른 AMPA 수용체 modulator가 개발 중이다.

AD 치료에 쓰이고 있는 콜린성 효소 저해제인 galantamine이 α7 니코틴

수용체에 작용하여 개발 중인데, 아세틸콜린 증가 이외에 다른 신경전달

효과를 보이며, EVP-6124, TC-1734가 임상2상 진행 중이다.

또한 AD에서 시냅스전 콜린성 신경말단(presynaptic cholinergic

terminal)에 무스카린 결합자리(muscarinic binding site)가 감소하여

무스카린 수용체가 치료표적이 되고 있다. M1 muscarinic agonist인

AF267B가 마우스모델에서 플라그와 탱글 형성을 감소시켰다.

Talsaclidine(WAL-2014)와 cevimeline(AF-102B)를 이용한 초기 시도에서

콜린성 부작용으로 포기했으나 다른 subtype들에 대해 희망을 갖고 있다.

염증

신경염증은 신경퇴행성 질환의 중요한 인자로 비스테로이드성

1) α-amino-3-hydroxy-5-methylisoxazole-4-propionic acid

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항염증제(NSAIDs)를 AD 치료에 활용하는 연구도 진행되고 있다. NSAIDs를

복용한 관절염 환자의 AD 진전 위험이 낮아졌다는 점에도 주목하고 있다.

또한 AD의 발병에 전염증성 사이토카인(proinflammatory cytokine)인

종양괴사인자(tumour necrosis factor-α, TNF-α)가 관여한다는 것이

오랫동안 관찰되었고, TNF-α 길항제인 etanercept(상품명은 Enbrel)의

척수주사로 인식기능을 개선했다는 연구가 있다.

미토콘드리아

AD 초기에 발생하는 미토콘드리아 기능장애는 신경퇴행의 원인으로

짐작되는 시냅스 손상과 세포사멸(apoptosis)을 촉진시킨다. 아밀로이드

전구체(APP)와 Aß가 미토콘드리아 안으로 들어올 수 있는데, 미토콘드리아

구성요소와 상호작용하여 산화적 손상을 일으키는 것으로 알려져 있다.

Latripirdine(dimebon, dimebolin)은 원래 비선택적 항히스타민제로

개발되었으나, 약한 acetylcholinesterase 저해작용과 NMDA 길항작용을

가지며, 미토콘드리아 막전위를 높이고 ATP 생산을 증가시키는 등

미토콘드리아 기능개선 작용이 있다. 임상2상에서는 AD 치료에 어느 정도

효과가 있었으나 임상3상에서는 그다지 효과를 보이지 못했다.

산화적 스트레스

AD 환자 뇌에서 신경독성 미량원소(Fe, Al, Hg), 지질 과산화, 단백질

산화, DNA 산화와 같은 임상적 증거가 보이면서 발생산소종(radical oxygen

species, ROS)의 과도한 생산이 신경독성을 가져온다는 ROS 가설이 지지를

받아옴에 따라 항산화제가 신경 산화손상을 줄여 신경퇴행을 감소시킬 수

있다는 전략이다. 비타민 E와 같은 항산화제가 임상적으로 시도되었으나

심혈관계 위험 등 부정적인 결과를 보였으며, 다른 항산화제가 개발 중이다.

금속킬레이트제도 ROS 형성을 방해하고 Aß-유도 신경독성으로부터

신경세포 보호효과를 가진다는 연구결과가 있다.

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기타

이 밖에도 콜레스테롤 감소효과가 있는 스타틴(statin)이 아밀로이드

전구체(APP) 과정에 작용하여 효과를 보였으나 보조치료로 더 적합한

것으로 연구되고 있다. 또한 인슐린 이상과 내성이 신경증과 AD의 임상

특성을 가져올 수 있는데, Peroxisome Proliferator-Activated Receptor

Gamma(PPAR-γ) 작용제인 rosiglitazone은 인슐린 분해효소에 작용해

Aß를 대사시켜 레벨을 낮추는 기전으로 개발 중이나 임상결과가

부정적이며, 보다 안전한 pioglitazone이 시험 중에 있다.

Leuprolide, dehydroepiandrosterone과 같은 호르몬대체요법도 AD

치료에 시험 되었으나 별다른 효과를 볼 수 없었으며, 비강내(intranasal)

인슐린 투여가 효과를 보이기도 했다. 또한 AD에서 보이는 높은

homocysteine이 DNA 복구 감소나 homocysteine의 뇌혈관작용과 관련되고

있는 것으로 추측되어 homocysteine 저하약물인 엽산과 비타민B12 및 B6가

시험되었으나 결과는 부정적이었다. ApoE4와 AD의 위험과 관련해서는 E4

발현이나 활성을 줄이는 약물 개발이 이루어지고 있다. 현재 ApoE4 도메인

상호작용을 저해하는 약물이 시험을 준비 중이다.

또한 AD에 효과를 보이는 기능식품이 약물의 보조제로 시도되고

있다. 이들은 phosphatide 전구체나 효소보조인자들로 Souvenaid™,

아유베딕(Aryuvedic) 대체요법에 이용되는 허브인 Bacopa monniera

이외에도 phosphatidylserine, CoQ10, 오메가-3 불포화지방산, citicoline,

GABA(γ-amino butyric acid), 기타 은행잎, 인삼, 녹차 등 천연물

추출물이 뇌 인지력을 높이는 건강식품으로 개발되고 있는데, 더많은 검증된

연구결과가 요구되고 있다.

산업동향

GBI Research의 보고서에 따르면2), 퇴행성 신경질환 치료제의 세계 시장은

2) GBI Research (March 2013), Neurodegenerative Diseases Market to 2018 - New product entries in both niche

and broder Parkinson's disease treatment will boost market despite patent cliff

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2012년 88억 달러에서 2018년에는 110억 달러로 완만하게 성장할 것으로

보이며, 연평균증가율(CAGR)은 2012-2015년에 1.8%, 2015-2018년에는

5.9%에 이를 것으로 예측하고 있다. 또한 이 기간 중에 대부분의 특허

유효기간이 만료되므로 새로운 제네릭의약품의 시장 진출도 예측하였다.


퇴행성 신경질환 중에서는 파킨슨병(PD)과 알츠하이머병(AD)이 대부분의

시장을 차지하며, 헌팅턴병(HS)과 위축성 측색 경화증(ALS)은 이환율이

비교적 낮아 관련 시장규모는 작다.


그림 2-6 | 퇴행성 신경질환 치료제의 시장 전망

그림 2-7 | 퇴행성 신경질환 치료제 종류별 시장 전망

2012 2018

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AD 치료제 시장은 대체로 안정적일 것으로 예측하고 있는데, 주요 제품의

특허 만료로, 2012년에 42억 달러에서 2018년에 38억 달러로 약간의 감소를

예상하나 Gammagard Liquid의 승인으로 어느 정도 회복을 예상하고 있다.

현재 AD 치료제로 사용되고 있는 아세틸콜린분해효소 저해제와 NMDA

수용체 길항제는 앞서 언급했듯이 일시적으로 증상만 완화시키거나 질병의

진행을 일부 지연시키는 효과만 가지고 있어 질병경과 변형치료제에 대한

미충족 수요(unmet need)가 높아 시장 전망이 매우 밝다고 보고 있다.

알츠하이머질환 치료제의 지식맵 분석


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알츠하이머질환 치료제의 지식맵 분석


2 0 1 3

정 보 분 석

보 고 서

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@ 퇴행성 뇌질환 치료제의 개발 동향과 전략40 알츠하이머질환 치료제의 지식맵 분석

분석 개요

대표적인 퇴행성 뇌질환으로 주목받고 있는 알츠하이머질환(AD)의

병리연구 및 치료제 개발연구가 활발히 진행되는 가운데, 연구성과로

이어지는 학술문헌의 최근 10년간의 과학계량적 분석을 통해 AD 치료제의

최근 연구 동향을 개괄적으로 살펴보았다.

AD 치료제 관련 정보는 Web of Science 데이터베이스(SCI-Expanded)3)

로부터 관련 질문식4)으로 검색하여 수집하였으며, 최근 10년간(2003-2012

년)에 발표된 논문 23,740건을 대상으로 분석하였다.

3) 미국 Thomson ISI사에서 제공하는 학술정보데이터베이스인 Web of Knowledge(http://portal.isiknowledge.com/)

SCI-E(Science Citation Index -Expended). SCI-E는 주요 과학기술저널 인용색인정보가 수록된 DB로, 총 6,500

여 종의 우수한 과학기술 주요저널만을 DB로 구축하고 있어, 국제적인 인지도가 높을 뿐만 아니라 주요 국가, 연

구기관, 저자들의 동향을 살피기에 적절함.

4) TS=(alzheimer*) and TS=(therap* or treatment$). TS(주제어)는 논문의 제목, 초록, 저자 키워드 및 통제 키워드를

대상으로 함.

알츠하이머질환 치료제의

지식맵 분석

정보분석-손은수.indd 40 2013-11-27 오전 9:22:39

@ 퇴행성 뇌질환 치료제의 개발 동향과 전략 41알츠하이머질환 치료제의 지식맵 분석

분석 결과

AD 치료제 연구 추이

최근 10년간 세계적으로 AD 치료제 관련 논문 발표는 연평균증가율

(CAGR) 10.1%의 비교적 높은 성장추이를 보이면서 꾸준히 증가하고 있다.

우리나라는 그보다 두 배의 비율(19.2%)로 더빠른 성장세를 보이고 있어서 관

련 연구가 전세계적으로 활발히 이루어지고 있음을 알 수 있다.

AD 치료제 연구 관련 국가분석

AD 치료제 연구개발 현황을 간접적으로 나타내 주는 논문의 저자국적

분석 결과, 미국이 33%(9,965건)로 가장 큰 점유율을 나타냄으로써 막강한

연구개발력을 보이고 있고, 그 뒤를 이어 영국, 독일, 이탈리아, 중국, 일본의

순으로 각각 5~7%의 점유율을 보이고 있다. 우리나라는 11위로 3%(776건)의

미미한 점유율을 보였다.

그림 3-1 | AD 치료제 관련 논문발표 추이

정보분석-손은수.indd 41 2013-11-27 오전 9:22:39


AD 치료제 관련 연구성과를 활발히 내고 있는 주요국들은 세계적인 주요

의약품 시장으로 주목받는 7개국(미국, 일본, 영국, 프랑스, 독일, 이탈리아,

스페인)과도 거의 일치한다. 우리나라도 의약품 시장의 주요국에 포함되기도

하는데, <그림 3-3>과 같이 지난 10년간의 논문발표 추이의 연평균성장율에

서는 중국의 32.8%에 이어, 우리나라도 19.2%의 높은 성장률을 보이고 있다.

중국은 파머징마켓(신흥국가 의약품시장)을 이끄는 주역으로 최근 들어 관련

연구개발 활동력이 급격히 증가하고 있음을 보여준다.

그림 3-2 | AD 치료제 관련 논문의 국가 분포

그림 3-3 | 국가별 AD 치료제 관련 논문 추이

정보분석-손은수.indd 42 2013-11-27 오전 9:22:39


AD 치료제의 연구성과로 나타나는 논문의 양과 함께 질적인 평가를

고려하여 수준분석을 하였을 때, 미국, 영국 등 바이오기술의 선진국들은

양적, 질적으로 모두 연구개발 활동이 왕성한 것에 비해, 우리나라는

평균값에 못미치는 결과를 보여 관련 연구개발이 아직 미진한 상황으로

판단된다.

국가간의 연구협력 또한 미국을 중심으로 하여 영국, 독일, 이탈리아,

캐나다, 프랑스 등과 강한 협력관계를 보였으며, 우리나라의 경우도 미국과의

공동연구가 가장 활발하고, 일본, 캐나다와 긴밀한 연구협력 네트워크를

나타내었다(그림에서 노드의 크기는 논문수, 링크의 굵기는 협력의 빈도에

비례).

그림 3-4 | AD 치료제 관련 논문의 국가 수준 분석

그림 3-5 | AD 치료제 연구의 국가협력 네트워크

미국

영국

독일이탈리아

중국

일본

캐나다

프랑스

스페인

호주

한국

5.0

10.0

15.0

20.0

25.0

30.0

35.0

6.0 6.5 7.0 7.5 8.0 8.5 9.0 9.5

논문당

피인용수

ln(논문수)

평균=7.3

평균=21.3

정보분석-손은수.indd 43 2013-11-27 오전 9:22:39


AD 치료제의 개발기술 분석

앞서 기술동향 분석에서도 살펴보았듯이 뇌연구의 진전과 AD 질환에

대한 세포분자적 이해가 더해가면서 아밀로이드 경로, 타우 인산화,

뉴론과 시냅스, 염증, 미토콘드리아, 산화적 과정, 신경전달인자와 수용체

등 치료표적이 다양화 되고 있다. 최근 10년간 발표된 논문 분석에서는

아밀로이드가 4,561건으로 가장 많고, 신경전달인자(neurotransmitters) >

산화적 손상(oxidative stress) > 타우(tau) 단백질 > 염증(inflammation) >

미토콘드리아 > 면역요법(immunotherapy) > 신경성장인자(NGF; Nerve

Growth Factor) > 줄기세포(stem cell)의 순으로 나타났다.

또한 AD 치료제의 기술별 논문발표 추이를 연평균증가율(CAGR)로

보았을 때 전체평균의 10%를 크게 웃도는 기술이 줄기세포(27%),

미토콘드리아(19%), 면역요법과 염증(각각 16%) 등으로 나타나, 이들

연구분야가 기존에 연구가 활발했던 아밀로이드나 타우 단백질 연구에

비해 최근 들어 더욱 활발한 움직임을 보이는 것으로 추측된다. 특히

알츠하이머질환을 비롯한 퇴행성 뇌질환 치료에 줄기세포를 이용하는 연구가

새로운 주류로 떠오르고 있음을 파악할 수 있다.

그림 3-6 | AD 치료제의 기술분야 분포

0 1,000 2,000 3,000 4,000 5,000

amyloid

tau

stem cell

NGF

neurotransmitter

inflammation

mitochondria

oxidative stress

immunotherapy

4,561

1,142

268

307

1,924

1,019

595

1,585

303

논문수

정보분석-손은수.indd 44 2013-11-27 오전 9:22:39


AD 치료제 세부기술에 따른 국가의 주력 연구개발 분야를 분석한 결과, 미

국은 대부분의 영역에서 왕성한 활동을 보이며, 특히 면역치료와 미토콘드리

아 기전의 약물 개발에 강점을 보였다. 이탈리아는 신경성장인자(NGF) 관련

약물개발에 상대적으로 주력하고 있으며, 중국은 아밀로이드 표적연구와 줄

기세포를 이용한 AD 치료제 연구가 활발한 것으로 나타났다. 일본은 아밀로

이드와 신경성장인자(NGF), 신경전달물질(neurotransmitter), 면역요법 등

다양한 연구활동을 보였다. 우리나라는 특히 줄기세포와 염증, 산화적 손상

기전으로 AD 치료제 연구에 접근하는 움직임이 좀더 활발한 것으로 파악된

다.

그림 3-7 | AD 치료제의 기술분야별 동향

0

100

200

300

400

500

600

700

800

2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011 2012

논문수

amyloid

tau

stem cell

NGF

neurotransmitters

inflammation

mitochondria

oxidative stress

immunotherapy

-100

102030

amyloid

tau

stem cell

NGF

neurotransmitters

inflammation

mitochondria

oxidative stress

immunotherapy

전체평균

연평균성장율

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키워드맵을 통한 AD 치료제의 개발 방향

전세계적으로 지난 10년간(2003-2012년) 발표된 AD 치료제 관련

논문의 키워드 맵 분석을 통해 세계적인 연구동향을 살펴보았다. AD

치료제 개발연구는 질병 원인 및 기전 연구를 비롯한 기초연구와 치매

환자에 대한 임상 연구로 대별되어 진행되어 온 것으로 분석된다.

해마(hippocampus) 위축 등 뇌질환의 해부학적 원인연구(pathogenesis) 및

원인 단백질(protein)의 규명과 이를 조절하는 유전자 발현(gene expression)

연구, 산화적 스트레스(oxidative stress)와 염증(inflammation) 연구를

중심으로 하는 세포내 신호전달에 대한 연구개발이 지속되어 온 것으로

보인다. 이와 더불어 임상적으로는 뇌질환, 특히 치매(dementia) 환자에

대한 증상과 진단 및 평가, 중재(intervention) 관련 임상연구가 폭넓게

이루어진 것으로 보이며, 이를 위한 이미징 기술, 바이오마커에 관한 연구와

임상치료를 위한 치료제 개발(drug discovery)이 전개된 것으로 보인다.

또한 비중이 크진 않지만 폐경기 여성의 에스트로젠 부족에서 나타나는

만성질환에 대한 연구가 함께 연관되어 이루어진 것으로 보인다.

한편, 국내에서도 지난 10년간 신경세포 독성과 보호효과(cytotoxicity와

protective effect), 타우단백의 인산화(phosphorylation), 관련

효소(kinase)의 활성(activation)과 저해(inhibitory effect) 등에

그림 3-8 | AD 치료제의 국가별 세부기술 점유율

0% 10% 20% 30% 40% 50% 60% 70% 80% 90% 100%

amyloid

tau

stem cell

NGF

neurotransmitter

inflammation

mitochondria

oxidative stress

immunotherapy

미국 이탈리아 중국 독일 영국 일본 한국

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대한 분자기전(molecular mechanism) 규명 연구가 이루어졌으며,

해마(hippocampus)의 위축과 인지능력의 손상, 알츠하이머질환을 중심으로

한 뇌질환 연구가 주를 이룬 것으로 보인다. 전세계적인 연구맵과 비교해 볼

때 세포사멸(cell death)과 염증 관련 산화적 스트레스(oxidative stress),

사이토카인류(interleukin 또는 tumor necrosis factor-alpha)를 중심으로

한 분자 기전연구에 집중되어 있는 것으로 보이며, 전세계 맵과 비교해

기초연구와 임상연구의 경계가 모호한 면이 있어 세계적 연구에 비해

국내연구는 아직 초기단계에 머무르고 있는 것으로 추측된다.

그림 3-9 | AD 치료제의 연구맵 국가비교(上:세계, 下:한국)

전체질병 및 치료제

기초 연구

질병 및 치료제기초 연구

임상, 진단 연구


한국

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지난 10년간의 알츠하이머질환 치료제 관련 연구의 동향을 전기와

후기로 나누어 살펴보았을 때, 지난 5년(2003-2007년)은 발병원인이 되는

산화적 스트레스(oxidative stress) 작용과 이와 관련된 세포신호전달 및

수용체(receptor)를 중심으로 한 연구 및 관련 단백질(protein)의 규명,

질병원인 단백질의 응집(aggregation) 관련 효소(gamma secretase) 중심의

연구로 이루어졌고, 이의 임상 진단(diagnosis)과 평가(assessment)에 대한

다양한 시도가 이루어진 것으로 분석된다. 또한 비중이 크진 않지만 폐경기

여성에 대한 에스트로젠의 역할을 규명하려는 시도가 있었던 것으로 보인다.

최근 5년(2008-2012)은 알츠하이머병의 원인단백질로 베타-

아밀로이드(amyloid beta)에 대한 연구가 집중되면서 이를 중심으로 한

응집(aggregation), 변이(mutation) 연구가 이루어졌고, 신경세포(neuron)에

미치는 영향과 그 억제제(inhibitor) 개발에 대한 연구가 보다 세분화

및 심화된 것으로 분석된다. 구체적으로는 산화적 스트레스 등에 의한

베타-아밀로이드의 생성과 응축 과정, 관련 활성 효소 및 생성된

베타-아밀로이드에 의한 신경세포의 사멸과 사멸과정에서의 세포내

마커(biomarker)를 비롯한 임상 진단(diagnosis)과 신약개발(drug

discovery), 약물전달(drug delivery)에 대한 폭넓은 연구가 진행된 것으로

보인다.

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그림 3-10 | AD 치료제의 연구동향 맵의 변화

효소활성에 의한단백응집 억제

효소활성에 의한단백응집 억제

신경세포 신호전달 연구

신경세포 신호전달 연구



2003 - 2007년

2008 - 2012년

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향후전망과 개발전략


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2 0 1 3

정 보 분 석

보 고 서

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@ 퇴행성 뇌질환 치료제의 개발 동향과 전략52 향후전망과 개발전략

도전과 기회

‘21세기 질환’으로 불리는 알츠하이머질환(AD)를 포함하여 퇴행성 뇌질환

치료에 대해 아직 효과가 입증된 질병경과 변형치료법(disease modifying

therapy)이 없는 상황에서 증상을 단순히 개선시키는 것이 아니고 질병의

진전을 늦추고 치료로까지 이끌어 줄 새로운 미래의 치료제에 거는 기대가

어느 때보다도 크다.

인구고령화로 인한 기대수명의 연장과 베이비부머들의 노화로 퇴행성

뇌질환 치료제의 수요가 엄청날 것으로 예상되는 가운데 실제로 많은

제약사들이 새로운 치료제 개발에 뛰어들고 있지만 대부분 성공을 거두지

못하고 있는 것이 현실이다. 미국제약협회(PhRMA)의 분석에 따르면,

13년간(1998-2011년) AD 치료제 개발에 있어 101개 약물개발을 중단하거나

폐기했고, 3개의 약물만이 출시되었다. 게다가 bapineuzumab(Pfizer)과

solanezumab(Lilly) 및 면역글로불린 기반 약물인 Gammagard(Baxter)에

대한 임상3상이 모두 실패 또는 부분실패라는 최근의 보고도 있었다. AD의

92%가 임상시험단계에서 실패하는 높은 실패율에서도 보여주듯이 퇴행성

뇌질환 치료제 개발은 다른 치료제에 비해 복잡하고 위험도도 높으며, 자본이

많이 들면서 장기간이 소요되는 힘든 작업이다. Frost & Sullivan의 SWOT

분석에서도 이러한 점을 지적하고 있다(<그림 4-1>).


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@ 퇴행성 뇌질환 치료제의 개발 동향과 전략 53향후전망과 개발전략

자료: Pharmaceutical Research and Manufacturers of America.

"Researching Alzheimer's Medicines: Setbacks and Stepping Stones" PhRMA, September 2012

자료: Frost & Sullivan, Advances in Neuroscience Research (Technical Insights), 2009

AD 치료제의 경우 향후 제네릭의약품의 시장 진출과 줄기세포를 이용할

경우 윤리적 이슈를 동반하는 의약품에 대한 과학적 합의와 같은 제한요인이

있지만 인구 고령화로 인한 잠재환자수의 급증, 대체요법이나 질병경과

변형의약품 및 새로운 진단 툴의 개발이 성장 촉진요인으로 작용하여 향후

개발과 시장 전망은 밝다고 볼 수 있다.

미래 뇌과학 연구에 대한 Strebel 모델 분석에 의하면, 2050년까지

뇌과학에 줄기세포, 유전자치료, 나노기술, 치료 펩타이드, RNAi와 같은

첨단 생명공학기술이 개별적으로 특화되어 적용되는 세분화(divergence)

그림 4-1 | 개발에 실패한 AD 치료제(1998-2011)

그림 4-2 | 퇴행성 신경질환 치료제의 SWOT 분석

장점 (Strength)

기회 (Opportunities)

약점 (Weakness)

위협 (Threats)

■지적자본

■전문가 인프라구조와 기술

■유전체학(genomics)기반의 치료제 개발

■치료제 개발 위한 지적자본과 기술의 통합

■질병의 복잡성

■높은 불확실성과 장기간 소요

■윤리 저항성

■대체요법의 출현

정보분석-손은수.indd 53 2013-11-27 오전 9:22:40

@ 퇴행성 뇌질환 치료제의 개발 동향과 전략54 향후전망과 개발전략

단계를 거치고, 정점을 지나면서 2050년 이후에는 뇌과학에 다른 기술들이

연계되어 통합되는 융합(convergence) 단계를 맞게 될 것으로 예측하고

있다.

자료: Frost & Sullivan, Advances in Neuroscience Research (Technical Insights), 2009

우리나라도 기업뿐 아니라 학계, 연구소를 중심으로 AD에 관한 기초연구

및 치료제 개발이 활기를 띄고 있고, 특히 많은 천연물 유래의 치매예방 및

치료 유용물질이 건강보조식품 및 의약품으로 연구개발되고 있어 국내의

개발 전망도 상당히 밝다고 하겠다.

개발전략

퇴행성 뇌질환 치료과정에는 앞서 살펴본 바와 같이 원인과 발병기전,

치료전략에 이르기까지 많은 요소들이 존재하게 된다. 아직 근본원인은

밝혀지지 않았으나 지금까지의 연구에 의하면 AD는 베타아밀로이드 가설,

타우단백 가설, 미토콘드리아 이상설, 산화적 스트레스 가설, 염증 관련설

등 다양한 기전에 의해 발생하므로 이에 따른 치료제의 개발도 기존의

콜린성 제제 이외에 모노아민 산화효소 저해제, 항염증제, 항산화제,

히스타민 수용체 길항제, 무스카린 수용체 작용제, 아세틸콜린 전구체,

그림 4-3 | 뇌과학 혁신에 대한 Strebel 모델

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@ 퇴행성 뇌질환 치료제의 개발 동향과 전략 55향후전망과 개발전략

미토콘드리아약, 면역요법, 호르몬요법 등 다양한 기전에서 접근할 필요가

있다.

약어: AD, Alzheimer's disease; PD, Parkinson's disease; HD, Huntington's disease; ALS, amyotrophic lateral sclerosis; FTD, fronto-temporal dementia; TDP-43, TAR DNA-binding protein 43; ROS,

reactive oxygen species

자료: Journal of Applied Biomedicine, 9, 173-183, 2011

또한 유전공학, 세포분자학 등 첨단기술을 응용한 연구개발이

활발해지면서 줄기세포, 유전자치료, 나노기술, 천연물화학 기반 치료

및 다표적지향 리간드(multitarget directed ligands, MTDLs)가 퇴행성

뇌질환의 새로운 치료군으로 부상하고 있는 점에 주목하여야 할 것이다.

앞서 살펴 본 다양한 치료 표적들로 인해 AD 치료는 만성질환처럼

질병경과변형(disease-modifying) 치료와 증상(symptomatic) 치료가

동시에 병용되거나 순차적으로 적용하는 것이 유용할 것으로 보이며, 이는

그림 4-4 | 퇴행성 뇌질환의 치료과정 요약

정보분석-손은수.indd 55 2013-11-27 오전 9:22:40

참고문헌@ 퇴행성 뇌질환 치료제의 개발 동향과 전략56

실제 임상시험에서도 폭넓게 적용되고 있다. 향후에는 여러 표적을 동시에

치료하는 병용요법이 주류를 이루게 될 것으로 기대하고 있다.

한편, 기존 AD 치료제들의 특허만료가 이루어졌거나 향후 1~2년 내에

이루어질 예정이어서 제네릭의약품 개발에 집중할 필요도 있다(Razadyne

E-2008년, Aricept-2010년, Exelon-2014년, Namenda-2015년

만료예정). 또한 최적의 투여경로를 확보하거나 두 가지 이상의 활성성분을

포함한 다중제제의 개발 등 제형 연구나 안전성을 높일 수 있는 개발연구가

필요하다. 줄기세포를 이용할 경우 가장 큰 문제로 대두되는 투여경로에

있어서 가장 전달효율이 높은 뇌수술을 통한 직접이식의 위험부담을 줄이는

방법으로 뇌척수액을 통한 요추천자(spinal tapping)나 정맥투여, 경동맥

투여를 통해 뇌속으로 줄기세포를 전달하는 등 최적의 경로를 확보하는데

주력할 필요가 있다.

아직 뇌의 기능과 현상을 규명하는 기초단계에 있는 뇌연구에 있어서도

다학제·융합성이 높은 학문적 특성을 고려하여 융합과학을 통한 정부

주도의 핵심기술 개발을 위한 노력과 산업화를 위한 지원책이 필요하다.

초고령화 사회로 치닫고 있는 현대사회에서 알츠하이머질환을 비롯한

퇴행성 뇌질환은 인간의 건강과 행복한 삶을 위해 극복해야만 할 중요과제 중

하나이며, 치매의 극복 없이는 삶의 질 향상을 기대할 수 없는 만큼 퇴행성

뇌질환 치료제 개발에 산학연관이 함께 노력하여 난제를 풀어나가야 할

것이다.

정보분석-손은수.indd 56 2013-11-27 오전 9:22:40

57참고문헌@ 퇴행성 뇌질환 치료제의 개발 동향과 전략

< 참고문헌 >

1. Alzheimer's Association, "2013 Alzheimer's disease facts and figures",

Alzheimer's and Dementia, 9, 208-245, 2013

2. Alzheimer's Association, National Center for Health Statistics, 2012

3. Alzheimer’s Association, “Changing the Trajectory of Alzheimer’s

Disease: A National Imperative,” 2010

4. PhRMA, "Medicines in Development for Alzheimer's Disease" 2012

5. PhRMA. "Researching Alzheimer's Medicines: Setbacks and Stepping

Stones", 2012

6. Lennart Mucke, "Neuroscience: Alzheimer's disease", Nature, 461:

895-897, 2009

7. Frost & Sullivan, Neuropharmacology - A Drug Test, 2012.9

8. Frost & Sullivan, Advances in Neuroscience Research (Technical In-

sights), 2009

9. Frost & Sullivan, U.S. Market for Nutritional Solutions in Cognitive

Health, 2011.6

10. Frost & Sullivan, U.S. Alzheimer's Disease Medication Market,

2010.4

11. Business Insights, "The CNS Market Outlook to 2016", 2011

12. Brain Damage - Bridging between basic research and clinics, Pa-

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퇴행성 뇌질환 치료제 개발 동향과...

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