trisomía 13 mosaico

ARTCULO CLNICO

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INTRODUCCIN

Presentacin clnica de la trisoma 13 mosaico con mayor pronstico de vida. Reporte de un casoClinical presentation of mosaic trisomy 13 with longer life expectancy. Case reportGabriel Abudinn A.1, Alejandra Vergara V.2, Alex Castet A.3, Gabriela Flores F.3, Ignacio Cabrera-Samith4

(1) Mdico General de Zona (Etapa Destinacin y Formacin). Hospital de Illapel. Illapel, Chile.(2) Mdico Cirujano. Servicio de Pediatra, Unidad de Urgencia Hospital de Linares. Linares, Chile.(3) Internos VII ao. Facultad de Medicina y Biociencias, Universidad San Sebastin. Concepcin, Chile.(4) Mdico Cirujano. Servicio de Medicina Interna, Hospital Regional de Rancagua. Rancagua, Chile.

Recibido el 24 de junio de 2012. Aceptado el 19 de abril de 2013.

RESUMENINTRODUCCIN: La trisoma del cromosoma 13, antes llamado Sndrome de Patau, es una enfermedad gentica que resulta de la presencia de un cromosoma 13 supernumerario. Fue descubierta en 1960 por el Dr. Klaus Patau y actualmente es la trisoma re-portada menos frecuente en la especie humana. Se suele asociar con un problema meitico materno ms que paterno y, como el sndrome de Down, el riesgo aumenta con la edad de la mujer. Los afectados mueren poco tiempo despus de nacer, la mayora a los 3 meses de edad. Entre el 80-90% de los fetos con el sndrome no llegan a trmino. PRESENTACIN DEL CASO: Se presenta el caso de un recin nacido (RN) con diagnstico de trisoma 13, asociado a malformaciones caractersticas de la trisoma, destacando la Te-tralogia de Fallot y la laringotraqueomalacia. Al nacimiento, evo-luciona con mltiples complicaciones secundarias a su patologa de base, interfiriendo con la evolucin y pronstico de la enferme-dad. El pronstico de vida se relaciona claramente con la gravedad de las malformaciones cerebrales, renales y cardiacas; que a su vez se relacionan con el grado de alteracin cromosmica que presen-ta el individuo, siendo la menos complicada el mosaicismo, como se describir ms adelante. DISCUSIN: ltimamente la visibili-dad de los casos de trisoma 13 han aumentado por la mayor prc-tica en el diagnstico de este mismo y adems de su sobrevida por las nuevas intervenciones que se han descubierto en la medicina.

PALABRAS CLAVE: Trisoma 13; Mosaicismo; Anomalas Con-gnitas.

ABSTRACTINTRODUCTION: Trisomy of chromosome 13, also known as Patau Syndrome, is a genetic disorder resulting from a super-numerary chromosome 13. It was discovered in 1960 by Patau and is currently reported less frequent trisomy in humans. It is usually associated with a maternal rather than paternal meiotic disorder and, like Down syndrome, its incidence increases with maternal age. Affected infants die shortly after birth, mostly before 3 months old. It is believed that 80-90% of affected fetu-ses do not reach term gestational age. CASE REPORT: The case of a male newborn with diagnosis of trisomy 13 is presented, with charasteristic features such as pink Tetrallogy of Fallot and laryngotracheomalacia. At birth, the patient manifests multiple complications related to his condition, altering the evolution and prognosis. Survival of the patient exceeded expectations, which is strictly related to the severity of cerebral, cardiac and renal malformations, which in turn is directly related to the de-gree of chromosomal alterations of the infant, with mosaicism being the less clinically affected. DISCUSSION: Recently the vi-sibility of trisomy 13 cases have increased by more practiced in the diagnoses of the same and in addition to its survival by new interventions that have been discovered in medicine.

KEYWORDS: Trisomy 13; Mosaicism; Congenital Abnormali-ties.

Las aberraciones cromosmicas ms vistas en la prctica clnica son las aneuploidas. Esta aberracin numrica resulta de la falla de separacin de los cromosomas durante la meiosis o mitosis, lo cual hace que una de las clulas reciba ambos cromosomas de ese par. Las aneuploidas de mayor significado en los recin nacidos han sido las aneuploidas menos frecuentemente viables, como las trisomas 13,18, y 21; siendo esta ltima la de mayor inciden-cia y supervivencia (1).

Se estima que la prevalencia al nacimiento de aberraciones cro-mosmicas es de alrededor de 1% de todos los embarazos a tr-mino, siendo muy parecida la proporcin entre las anomalas estructurales y numricas. De ellas, las trisomas de los autoso-mas son las ms frecuentes. Alrededor del 70% de las trisomas corresponden a la trisoma 21, con una frecuencia descrita en la literatura de 1 en 660 recin nacidos vivos (RNV), la trisoma 18: 1 en 8.000 RNV y la trisoma 13: 1 en 20.000 RNV (2-4).

Aunque la etiologa de la trisoma 13 es an desconocida, estu-dios citogenticos en individuos afectados han podido determi-nar que aproximadamente un 75% de los casos corresponden a no-disyuncin meitica, un 20% a translocaciones, y 5% a mo-saicismo debido a no-disyuncin postcigtica (3,4,5).

Una ecografia realizada durante el primer trimestre del embarazo es capaz de detectar aproximadamente un 50% de todos los defec-tos estructurales, y sospechar, mediante las distintas dismorfias asociadas, un 75% de todas las aneuploidas. Las alteraciones cro-mosmicas y las anormalidades estructurales fetales son complica-ciones relativamente frecuentes; por tanto, es importante realizar un diagnstico prenatal certero y precoz. Actualmente, la evalua-cin integral, morfolgica y fisiolgica del feto durante el primer trimestre constituye el eje fundamental de la medicina fetal em-brionaria, destacando la evaluacin ecogrfica de la translucencia nucal (TN) y la velocimetra Doppler del ductus venosus (6,7).

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Presentacin clnica de la trisoma 13 mosaico con mayor pronstico de vida. Reporte de un caso

La TN, la evaluacin de malformaciones ms usada durante el primer trimestre, asociada a otros marcadores, es el mejor m-todo de tamizaje para este propsito y ha cambiado la prctica obsttrica en los ltimos 20 aos. Hoy se sabe que combinando la edad materna con la TN obtenemos una tasa de deteccin de 75% y una tasa de falsos positivos de 10%. Si a esto se agrega marcadores bioqumicos, como gonadotropina corinica beta (-hCG) y protena plasmtica A asociada al embarazo (PAPP-A), la tasa de deteccin es de 90% y la tasa de falsos positivos de 5%. Si a esto se le agregan los otros marcadores, la tasa de deteccin puede ser tan alta como de 97% y la tasa de falsos positivos tan bajas como 2,5%. Esta herramienta de tamizaje no solo nos per-mite detectar fetos con T21, sino tambin fetos con T13, T18, 45X0, entre otras aneuploidas (8,9).

Las tcnicas de citogentica actuales permiten la identificacin de la mayora de las aberraciones cromosmicas, tanto estruc-turales como numricas y con la citogentica molecular es posi-ble identificar genes responsables de enfermedades especficas. (2,10,11)

Al encontrar alteraciones estructurales cromosmicas en el RN, es necesario estudiar tambin a los padres en busca de portado-res de translocaciones balanceadas y as poder dar un consejo gentico adecuado (7).

Las malformaciones generales presentes en las trisomas afectan a varios rganos y no se limitan o localizan en una zona determi-nada, pero en algunas trisomas se frecuentan ms que en otras, por lo anterior, algunas anormalidades estructurales se asocian a la trisoma 13. De stas, algunas son ms caractersticas o su-gerentes de una anomala determinada (2), por ejemplo, como es el caso de las trisomas 13, 18 y 21 que presentan asociacin con cardiopatas congnitas cianticas, destacando en la mayora una obstruccin infundibular (Tetraloga de Fallot) e insuficien-cia cardiaca. Por otro lado, la laringotraqueomalacia es una anor-malidad donde la mayora de los casos se da de forma espordica y es infrecuente su relacin con trisomas (12,13).

Sin embargo, la variabilidad del fenotipo y la severidad de sus manifestaciones es tan amplia como las posibilidades de reor-denamientos y alteraciones cromosmicas. Es el conjunto de dismorfias y malformaciones y, muchas veces, un compromiso neurolgico evidente, lo que hace sospechar el diagnstico. Ade-ms, el grado de severidad de expresin de estas alteraciones tie-ne gran variabilidad, segn el cromosoma afectado, la prdida o ganancia de material gentico y el contexto del resto del material hereditario en que se manifieste (2,13-15).

PRESENTACIN DEL CASOLactante mayor de 18 meses de edad, sexo masculino, nacido el 18 de agosto de 2010, con antecedentes de haber nacido a las 37 semanas + 5 das, con peso acorde para la edad gestacional, y as-fixia Neonatal recuperada. Destaca dismorfias faciales (microg-natia, hipertelorismo y labio leporino). Ecografa realizada a las 12 semanas sugerente de trisoma (translucencia nucal mayor a 3 mm e intestino hiperecognico). Cariograma postnatal confir-ma trisoma 13 mosaico (60% de clulas trismicas).

Evoluciona con sndrome de distrs respiratorio (SDR) severo que requiere ventilacin mecnica invasiva (VMI), sin tolerar extubacin por estridor larngeo severo, se realiza fibrobroncos-

copa que confirma laringotraqueomalacia severa procedindose a realizar traqueostoma (TQT). Evoluciona de forma favorable del punto de vista respiratorio, siendo manejado por 50 das con ventilacin mecnica no invasiva (VMNI) en BIPAP (Biphasic Positive Airway Pressure), con parmetros bajos y sin requeri-mientos de oxgeno.

El da 23 de agosto de 2010, se pesquisa soplo sistlico, realizn-dose ecocardiografa que muestra comunicacin interventricu-lar cardiaca amplia mal alineada y estenosis pulmonar valvular y subvalvular moderada (Tetraloga de Fallot).

Posteriormente, se realiza una tomografa computada de cerebro que muestra hemorragia en la cisura interhemisfrica, tentorio y cuarto ventrculo. Paralelamente se realiza un electroencefalo-grama (EEG) resultando normal.

Debido a trastorno de la deglucin y reflujo gastroesofgico (RGE) se decide gastrostoma ms Funduplicatura de Nissen que se realiza el da 29 de septiembre de 2010, presentando dehis-cencia y evisceracin, por lo que, el 29/09/10 requiere resutura.

Durante su hospitalizacin en el Servicio de Neonatologa, pre-senta dos episodios de infeccin urinaria tratados con antibiti-cos biasociados y buena evolucin.

El 4 de octubre de 2010, se traslada al Servicio de Pediatra, Sala de Crnicos, donde permaneci hasta su defuncin dos meses ms tarde por las malformaciones cardacas secundarias.

Durante su estada en Sala de Crnicos present patologas in-tercurrentes destacadas en la Tabla 1.

TABLA 1. Patologas intercurrentes del paciente durante su es-tada hospitalaria.

Patologas Comentario Fecha

Traquetis Cultivo (+) a Pseudomona Aeruginosa por traqueos-toma, indicndose Nebuli-zacin con gentamicina en meses alternos.

Diciembre 2010

Herniainguinoescrotalderecha

Buena evolucin. 3 de diciembrede 2010

Pielonefritis(1 episodio)

Alza febril, protena C reactiva 140 mg/L, urocultivo (+) a Escherichia coli. Se trata con cefotaxima por 7 das con buena respuesta y se deja profilaxis con cefadroxilo.

4 de diciembrede 2010

Nefrocalcinosis Ecografia renal (Figura 1). 14 de diciembrede 2010

El 02/09/10 se toman exmenes de laboratorio de control para evaluar compromiso sistmico asociado (Tabla 2).


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TABLA 2. Exmenes de control del paciente durante su estada hospitalaria.

Exmenes de laboratorio Valor Rango normal(Laboratorio Hospital

de Rancagua)

Hematocrito 38,6% 36%

Hemoglobina 12,8 grs 11-15 grs

Leucocitos 8600 5000 a 15.000

Plaquetas 245.000 260.000

Tiempo de Protrombina (TP)

102,5% 60-100%

Tiempo de Tromboplastina Parcial Activada (TTPK)

25,6% 20-40%

Calcemia 9,8 mg/dl 8-11 mg/dl

Glicemia 112 mg/dl 60-105 mg/dl

TABLA 3. Malformaciones asociadas a trisoma 13.

Localizacin Malformaciones

Craneofacial Microcefalia, hipotelorismo, fisura palatina, fonta-nelas amplias, micrognatia, orejas de implantacin baja.

Ocular Microftalmia, sinoftalmia ciclpea, cataratas, glau-coma congnito.

Cerebral Retraso mental, convulsiones, sordera, arrinencefa-lia, ventrculo cerebral nico.

Extremidades Polidactilia, clinodactilia, yuxtaposicin de los de-dos, pulgares en gatillo.

Hematolgico Persistencia de hemoglobina fetal.

Torcica Defecto septal cardiaco, apnea, ductus permeable, dextrocardia.

Abdominal Rin poliqustico, tero bicorne, criptorquidia, on-falocele, brazos supernumerarios, alteraciones del tubo neural.

Cutnea Hemangiomas capilares.

Inmunolgica Aumento de las expansiones nucleares de los neu-trfilos y defectos en la quimiotaxis de los mismos.

DISCUSINLas malformaciones, tanto mayores como menores asociadas a la trisoma 13 (Tabla 3), se producen por una sobreexpresin o disbalance del cromosoma 13. Algunos autores consideran, ade-ms, que pueden existir agentes exgenos, desconocidos an, que influyan en la expresin de las malformaciones (7).

Los pacientes con trisoma 13 tienen una supervivencia muy es-casa. Aproximadamente el 28% muere en la primera semana de vida; el 44% en el primer mes y el 86% en el primer ao. Slo el 5% sobrevive ms de 3 aos. La supervivencia media es de 90 das (15,16).

El pronstico de vida se relaciona claramente con la gravedad de las malformaciones cerebrales, renales y cardiacas (14-16).

La supervivencia en la trisoma 13 es ms larga en individuos mosaicos, esto es, en pacientes que tienen lneas celulares tri-

smicas y lneas celulares normales, como es el caso de nuestra paciente. Sin embargo, el mosaicismo en la trisoma 13 es una rareza y parece existir slo en el 5% de los casos. (16,17). Llama poderosamente la atencin que algunas trisomas 13 presentan supervivencia tan larga an con un porcentaje de clulas tris-micas del 93%, ya que el fenotipo encontrado habitualmente de-pende de la fraccin de clulas anormales y de la distribucin en los tejidos. En el caso presentado, la distribucin de la trisoma es solamente identificada en tejidos sanguneos, conociendo el porcentaje de afectacin cromosomal de la trisoma, que no fue mayor (del 60%), y siendo adems favorable conocer el hallaz-go citogentico de la distribucin (en mosaico) que aumenta la sobrevida y el pronstico en estos pacientes. En mosaicos con trisoma 13 no es frecuente, sin embargo, que haya rasgos aso-ciados a la trisoma 13 pura y pocos casos presentan polidactilia u holoprosencefalia. Se asume, por tanto, que en el caso presen-tado las lneas celulares afectadas son muy extensas, ya que el fenotipo es muy prximo a una trisoma pura. Es raro que en cualquier mosaicismo del cromosoma 13 existente la inteligen-cia est intacta, aunque el porcentaje de linfocitos afectados por la trisoma no puede ser predictor de la misma (16-19). Recientemente se ha acuado el trmino de pseudotrisoma 13, que plantea el diagnstico diferencial con la trisoma 13. Se trata de individuos con malformaciones similares (holoprosoencefa-lea y polidactilia) pero con cariotipo normal. Es ms frecuente en la raza juda y en padres consanguneos, lo que hace pensar en una herencia autosmica recesiva (18-21).

En las series de pacientes recientes, la supervivencia es menor que la publicada hace 30 aos, debido probablemente a que en la actualidad el diagnstico precoz de las malformaciones feta-les aumentan la frecuencia de las interrupciones voluntarias del embarazo (22). Existe, adems, un registro mayor de los casos con supervivencia baja y la actitud de los profesionales sanita-rios ya no tiende a intervenciones quirrgicas ni a medidas vita-les extraordinarias con estos pacientes, de los que bien se conoce su infausto pronstico (22-24).


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Hay relaciones o actividades suscepti-bles de ser consideradas en el manus-crito por parte del autor GAA como editor asociado de la Revista ANACEM- Chile, quin ha aceptado que el proceso editorial del manuscrito debera ser a ciegas del presente para no presentar influencia alguna.

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CORRESPONDENCIAGabriel Abudinn AdauyEmail: [email protected]

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