tratamiento inmunomodulador en la sepsis grave
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TRATAMIENTO INMUNOMODULADOR EN LA SEPSIS GRAVE. Sesión de Maitines 12 de abril 2011 Demetrio Carriedo. UCI. Immunomodulation in Sepsis: State of the Art and Future Perspective Anastasia Antonopoulou; Evangelos J Giamarellos-Bourboulis Immunotherapy. 2011;3(1):117-128. Introducción. - PowerPoint PPT PresentationTRANSCRIPT
TRATAMIENTO INMUNOMODULADOR EN LA
SEPSIS GRAVE
Sesión de Maitines 12 de abril 2011
Demetrio Carriedo. UCI
Immunomodulation in Sepsis: State of the Art and Future PerspectiveAnastasia Antonopoulou; Evangelos J Giamarellos-Bourboulis
Immunotherapy. 2011;3(1):117-128.
Introducción
• La sepsis grave tiene una alta incidencia y mortalidad.• Se caracteriza por una respuesta inflamatoria,
diseminada, desmedida y potencialmente fatal.• Lo determinante es la respuesta del huésped, más que el
propio microorganismo, que sólo activaría el gatillo de esta reacción.
• Simultáneamente se inicia una respuesta antiinflamatoria para intentar limitar esta reacción.
TRATAMIENTO DE LASEPSIS GRAVE/SHOCK
SÉPTICO
ESTABILIZACION HEMODINÁMICA
FLUIDOTERAPIA
F. VASOACTIVOS
TRANSFUSIÓN..
MODULACION DE LA RESPUESTA
INMUNE
CONTROL DE LA
INFECCION
ANTIBIOTERAPIA APROPIADA
CONTROL DEL FOCO
TRATAMIENTO INMUNOMODULADOR
TRATAMIENTO DFMO
VMTCRR ….
Patogenesis de la sepsisVisión general
Lesión tisular
Coagulación /trombosis microvascular
Disfunción organos
Muerte
Disfunción
mitocondrial
Activacion de coagulation
Inhibition de fibrinolisis
Disfunción
EndotelialExpresiónFactor Tisular
RedistribuciónFlujo microvascular
Inflamación
Activación eucocitos
MediadoresAnti-inflamatoriose.g. IL-10, IL-1ra receptor antagonists
MediadoresPro-inflamatoriose.g. Tumour necrosis factor, IL-1, IL-6, IL-8, nitric oxide
Patógeno Infección Respuesta huesped
Pérdida de la homeostasis en la sepsis
Fibrinolisis
Disfunción Disfunción Endotelial Endotelial
Inflamacion
Coagulacion
Pérdida de la homeostasisPérdida de la homeostasis
Hipo-respuesta Sepsis incontenible Exceso
compensacion/CARS Imunosupresion Aumento susceptibilidad
a infeccion secundaria
Respuesta balanceada Hiper-respuesta Sepsis, sepsis severa
y MODS
Resolucion MuerteMuerte
CARS: compensatory anti-inflammatory response syndrome, MODS: multi-organ dysfunction syndrome
RESPUESTA INFLAMATORIA
Mediadores Anti-inflamatorios/pro-inflamatorios y citokinas
Pérdida del control inflamatorio en la sepsis
TLR
Intervención antiendotoxina (1)Ac. Anti endotoxina. 11 estudios randomizados y 1 metaanalisis.
Ac. policlonal anti-LPSAc. monoclonal anti-LPS HA-1A (Centoxin) Ac mononoclonal anti ECA. RCT 2003
Ac Anti CD14 (IC14).
Ac monoclonal recombinante que reconoce al CD14, y bloquea su unión con el LPS. En estudio.
RBPI21. Forma recombinante de la BPI, con resultados interesantes en algunos estudios.
Intervención antiendotoxina (2)
Infusión de lipidos enriquecidos con HDL. (LIPOS study. CCM 2009).
TLR4 antagonista: Se ha desarrollado hasta tres moléculas que interfieren en la enteracción LPS-TRL4
Eritoran tetrasódico: Molécula sintética basada en el lipido A de la endotoxina. Resultados interesantes en un estudio Fase II. Actualmente evaluado en un Fase III. (ACCES study)
Intervención anti mediadores inflamatorios
AC monoclonal anti TNF alfa. No beneficio
Ac.policlonal anti TNF alfa. RCT doble ciego y placebo. CCM 2006. Resultados interesantes pero poca muestra.
IL1ra. (Anakinra): Forma recombinante de IL1ra. Negativo
IL10 recombinante.Eficaz sobre la respuesta inflamatoria pero sin utilidad clínica. (CCM 2005).
Otros: Ac.Anti-MIF, Ac anti-HMGB1, antagonista del receptor del PAF.
Esteroides en la sepsis grave
Efecto antiinflamatorio dosis dependiente
A dosis farmacológicas modifican la respuesta a las citokinas, movimientos de los leucocitos, la función fagocítica y la inmunidad celular.
Hasta un 60% de los pacientes en shock séptico presentan insuficiencia suprarrenal relativa.
Han sido ensayados en la sepsis grave desde los años 30 a diferentes dosis.
Esteroides en la sepsis grave
• Hidrocortisona 300 mg/8h iv. En pacientes en shock séptico que no responden adecuadamente a fluidoterapia y vasopresores
• Retirar una vez que el shock ha revertido
• No administrar en ausencia de shock salvo continuidad de tratamientos previos, ni a dosis superiores.
Control de la Glucemia
• La hiperglucemia y la resistencia a la insulina son casi constantes en la sepsis grave.
• La hiperglucemia puede ser dañina al actuar como procoagulante, inducir apoptosis, alterar la función de los neutrofilos, aumenta el riesgo de infección y dificulta la cicatrización
• Se asocia con peor pronóstico.• La insulina controla la glucemia y tiene
propiedades antiinflamatorias, al disminuirla activación del NF-KB en los monocitos
Grupo Intensivo 80-110Grupo control 180-200
Control de la Glucemia
• Trás la estabilización inicial, los pacientes hiperglucémicos deben recibir terapia insulinica intravenosa, para control de la glucemia.
• Niveles de Glucemia < 150 mg/dl
Objetivo el EndotelioCascada coagulación /fibrinolisis
• Activación del endotelio.
• Expresión del TF.
• Activación coagulación.
• Inhibición de fibrinolisis.
• Aumento de la inflamación
• Mecanismos compensadores– TFPI
– AT
– Sistema de la PC
Endothelium
Neutrophil
Monocyte
IL-6IL-1TNF-
IL-6
Activated Protein C
Inactivation
Inactivation
Inactivation
Prev
entio
n of
act
ivat
ion
Activated Protein C
Inflammatory Responseto Infection
Thrombotic Responseto Infection
Fibrinolytic Responseto Infection
TAFI
PAI-1
SuppressedfibrinolysisActivated
Protein C
Reduction
of Rolling
Inhi
bitio
nIn
hibi
tion
Activated Protein C
Factor VIIIaTissue Factor
COAGULATION CASCADE
Factor Va
THROMBIN
Fibrin
Fibrin clotTissue Factor
Mecanismo de acción de la PCA en la sepsis grave
Organisms
4.Bernard GR et a l. N Engl J Med 2001; 344:699-709
Proteina C Activada (Drotrecogin alfa activado (XIGRIS)
• Forma recombinante de la PCA
• Propiedades– Antitrombóticas– Antiinflamatoria.– Profibrinolíticas.
• Unico tratamiento especifico que ha demostrado efectos positivos y único aprobado, hasta el momento.
• Dosis: 24 mcg/kg/min durante 4 días en perfusión contínua.
Mortality and APACHE II Quartile
APACHE II Quartile*Numbers above bars indicate total deaths
05
10
15
20
25
30
35
40
45
50
1st (3-19) 2nd (20-24) 3rd (25-29) 4th (30-53)
PlaceboDrotrecogin
Mo
rta
lity
(pe
rcen
t)
26:33
57:49
58:48
118:80
Adapted from Figure 2, page S90, with permission from Bernard GR. Drotrecogin alfa (activated) (recombinant human activated protein C) for the treatment of severe sepsis. Crit Care Med 2003;
31[Suppl.]:S85-S90
Mortality and Numbers of Organs Failing
Percent
Mortality
0
10
20
30
40
50
60
1 2 3 4 5
PlaceboDrotrecogin
Number of Organs Failing at Entry
Adapted from Figure 4, page S91, with permission from Bernard GR. Drotrecogin alfa (activated) (recombinant human activated protein C) for the treatment of severe sepsis. Crit Care Med 2003;
31[Suppl.]:S85-S90
rPCA (drotecogin alfa activado). XIGRIS
• Pacientes con sepsis grave y elevado riesgo de muerte.• APACHE II >24• 2 o más fallos orgánicos
• Utilización de forma precoz• Terapia coadyuvante al mejor tratamiento posible.• En ausencia de contraindicaciones.• Problemas:
• Elevado coste: Es coste-efectiva.• Riesgo de hemorragias graves.
• Pendientes nuevos estudios: dosis, tiempo, perfil...,…………y de eficacia . PROWESS-SHOCK.
Terapias de depuración extrarrenal en la sepsis
• Las TCDE son utilizadas habitualmente para el tratamiento dela disfunción renal.
• Ofrecen la posibilidad de extraer de la circulación endotoxina y otros mediadores de la inflamación.
• Tres mecanismos depurativos:– Convección
– Difusión
– Adsorción
Teoría secuencial
Teoría en paralelo
Inmunohomeostasis
Inmunohomeostasis
Técnicas de depuración extrarrenal en sepsis
• El síndrome séptico se asocia a un incremento de las concentraciones plasmáticas de gran cantidad de moléculas biologica e inmunologicamente activas que participan en su patogénesis y sus niveles plasmáticos se relacionan con la gravedad y mortalidad.
• Su depuración podría ser beneficiosa.
• Utilidad controvertida:– Estudios con resultados variables.
– ¿Cuando, que modalidad, a qué dosis, con qué frecuencia?
Heparin
TERAPIAS DE DEPURACION EXTRARRENAL
Convección: HFAV, HFAF
Difusión: Poros de 10 nm
Recambio Plasmatico –PF
Hemoperfusion –hemoadsorción. PMX-B.
Plasmafiltracion-adsorcion acopladas
Algunos resultados prometedores en cuanto mejoría HD precoz, de la DFMO, y de la mortalidad a los 28 días
Depuración de la endotoxina
• Juega un papel principal en la sepsis.
• Su administración produce los hechos característicos de la sepsis.
• Su concentración en sangre se relaciona con mayor mortalidad.
• Su purificación de la sangre podría ser de utilidad en la sepsis grave por baterias Gram negativas
Slide
Lipid A
O-side chain
Inner core Outer core
oligosaccharide
E. coliLipopolysaccharide
Cruz et al
Prospective RCT in 10 ICUs
64 pacientes 30 y 34 en cada grupo
Resultados:
Mejoría hemodinámica.
Mejoría de la función pulmonar
Reducción de la mortalidad:
A los 28 d: 32 % vs 53 %
Hospitalaria: 41 % vs 67 %
Inmunomodulación en la sepsis
Inmunoestimulación.
•IFN gamma. Recobrar la función de las células presentadoras de antígeno.
•Factor estimulante de colonias granulocitico (G-CSF), y granulocítico-macrófago (GM-CSF)
•Inmunoglobulinas. Estudios multiples no concluyentes.Tendencia a favor del uso de IVIG enriquecidas con IgM.
Inmunonutrición. Dietas enterales con AG poliinsaturados Omega 3.
Inmunomodulación en la sepsis
Selenio.Actua como antioxidante.Niveles bajos en shock séptico, con valor
pronóstico.Ensayos clínicos contradictorios.
Claritromicina.
Efecto modulador sobre la inflamación a parte de su actividad antibiótica.Estudios positivos. Uno RC con placebo (CID 2008) sobre 200 p con NAV.
Inmunomodulación en la sepsis
Talactoferrina (lactoferrina)
Estatinas (HMG CoA)
Y ...................
Inmunomodulación
Ac Anti-LPS
Ac Anti-CD 14
rBPI
Lipidos HDL
Anti TLR4
rIL1ra
Ac Anti TNF a
r IL 10
HMGB1 antag
Trombomodulina
Antioxidantes
Control estricto glucemia
Esteroides
PCA
TFPI AT III
Ac Anti MIF
Inmunonutrición
Lactoferrina
DEPURACION EXTRACORPOREA
IVIG.Ig A-M
IFN gamma
Anti PAF r
Claritromicina
Estatinas
Ibuprofeno
GM-CSF
A pesar de los contínuos avances en la comprensión de los mecanismos fisiopatológicos de la sepsis y de la investigación dirigida a modularlos, el tratamiento de
la sepsis grave sigue descansando en un reconocimiento precoz, una urgente y adecuada resucitación inicial, y una también muy precoz
iniciación de la antibioterapia adecuada y un control efectivo del foco infeccioso
Conclusión