Sindrom down

Sindrom down adalah representasi umum dari penyakit aneuploidi, atau penyakit yang

disebabkan oleh penyimpangan komplemen kromosom normal (euploidi). Kromosom 21

yang mengandung sedikit kurang dari 2% genom total, adalah salah satu autosom akrosentrik

(yang lain adalah kromosom 13, 14, 15 dan 22) yang berarti kromosom dengan hampir semua

DNA yang terletak di salah satu sisi sentromer. Secara umum, aneuploidi dapat mengenai

sebagian atau semua autosom atau kromosom seks. Sebagian besar orang dengan sindrom

down memiliki 47 kromosom (yi., satu kromosom 21 tambahan, atau trisomi 21) dan lahir

dari orang tua dengan kariotipe normal. Jenis aneuploidi ini biasanya disebabkan oleh

nondisjunction sewaktu segregasi meiotik, yang berarti kegagalan dua kromosom homolog

untuk berpisah (disjoin) satu sama lain saat anafase. Sebaliknya, kondisi aneuploidi yang

mengenai sebagian autosom atau kromosom seks harus, di suatu titik, menyebabkan

pemutusan dan penyambungan DNA. Tata – ulang (rearrangement) DNA jarang terjadi tetapi

merupakan kausa penting untuk sindrom down dan biasanya tampak sebagai kariotipe dengan

46 kromosom dengan satu kromosom 21 yang menyatu melalui sentromernya dengan

kromosom akrosentrik lain. Kromosom abnormal ini disebut sebagai translokasi robetsonian

dan kadang-kadang dapat diwariskan dari orang tua pembawa. Jadi, sindrom down dapat

disebabkan oleh berbagai kelainan kariotipe, yang umumnya menyebabkan peningkatan dosis

gen sebesar 50% untuk hampir semua gen di kromosom 21.

Gambaran klinis

Sindrom down terjadi pada sekitar satu dari 700 kelahiran hidup dan menyebabkan sekitar

sepertiga dari semua kasus retradasi mental. Kemungkinan memiliki anak dengan sindrom

down berkaitan secara eksponensial dengan peningkatan usia ibu. Namun, program penyaring

mendeteksi sebagian besar kehamilan sindrom down pada wanita hamil yang berusia lebih

dari 35 tahun. Kenyataan ini, disertai oleh hubungan terbalik antara usia ibu dengan angka

kelahiran keseluruhan, memiliki arti bahwa sebagian besar anak dengan sindrom down kini

lahir dari ibu yang lebih muda dari 35 tahun. Penyakit ini biasanya dicurigai pada periode

perinatal oleh adanya gambaran wajah yang khas dan dismorfik seperti brakisefali, lipatan

epikantus, telinga kecil, alur transversal di telapak tangan dan hipotonia. Sekitar 50% anak

yang terkena mengalami defek jantung kongenital, yang datang berobat pada periode

perinatal dini karena masalah kardiorespirasi. Kecurigaan kuat akan penyakit ini berdasarkan

pengamatan klinis biasanya dipastikan dengan penentuan kariotipe dalam 2-3 hari.

Banyak kelainan minor dan mayor dijumpai pada sindrom down, tetapi dua pasien yang

terkena jarang mengalami rangkaian kelainan yang sama, dan banyak kelainan tunggal yang

dijumpai pada orang yang tidak mengidap sindrom dowm. Contohnya, insidens alur

transversal di telapak tangan pada sindrom down adalah sekitar 50% yaitu sepuluh kali

insiden tersebut pada populasi umum, tetapi sebagian besar orang yang memiliki hanya alur

transversal di telapak tangan tidak mengidap sindrom down atau penyakit genetik lain.

Riwayat alami sindrom down pada masa kanak-kanak terutama ditandai oleh keterlambatan

perkembangan, retradasi pertumbuhan, dan imunodefisiensi. Keterlambatan perkembangan

biasanya sudah tampak pada usia 3-6 bulan sebagai kegagalan mencapai tahapan-tahapan

penting perkembangan sesuai-usia dan mempengaruhi aspek fungsi motorik dan kognitif. IQ

rerata anara 30 dan 70 dan menurun seiring dengan pertembahan usia. Namun derajat

retradasi mental pada orang dewasa dengan sindrom down cukup bervariasi dan banyak

pengidap dapat hidup semi-independen. Secara umum, keterampilan kognitif lebih terbatas

daripada kemampuan afektif, dan hanya sebagian kecil pengidap yang mengalami retradasi

berat. Retardasi pertumbuhan linear bersifat moderat, dan sebagian besar orang dewasa

dengan sindrom down memiliki sosok dengan 2-3 simpang baku lebih rendah daripada

populasi umum. Sebaliknya, pertambahan berat pada sindrom down memperlihatkan

peningkatan ringan yang proporsional dibandingan dengan pertambahan berat pada populasi

umum, dan sebagian besar orang dewasa dengan sindrom down mengalami kelebihan badan.

Meskipun peningkatan terhadap infeksi adalah gambaran klinis yang umum pada semua usia,

tetapi sifat kelainan yang mendasari belum dipahami dengan jelas, dan kelainan laboratorium

dapat dideteksi baik pada imunitas humoral maupun selular.

Salah satu gambaran klinis yang paling prevalen dan dramatis pada sindrom dowm-

kemunculan dini penyakit alzheimer belum terlihat sampai masa dewasa. Meskipun demensia

yang tidak nyata tidak secara klinis dapat terdeteksi pada semua orang dewasa dengan

sindrom down, tetapi insiden kelainan neuropatologis yang khas plak senilis dan

neurofibrillary tangles mendekati 100% pada usia 35 tahun.

Kausa utama morbiditas pada sindrom down adalah penyakit jantung konginetal, infeksi dan

leukimia. Usia harapa hidup sebagian besar tergantung pada penyakit jantung kongenita;

kelangsungan hidup usia 10 sampai 30 tahun masing-masing sekitar 85% dan 80% untuk

mereka yang tidak mengidap penyakit jantung kongenital.

Patofisiologi

Penemuan penanda-penanda molekular untuk berbagai bagian dari kromosom 21

memungkinkan perolehan informasi yang cukup banyak mengenai kapan dan bagaimana

materi kromosom tambahan muncul pada sindrom dowm; human genome project telah

membaut daftar sekitar 230 gen yang ditemukan di kromosom 21. Sebaliknya, sangat sedikit

yang diketahui tentang mengapa peningkatan dosis gen untuk kromosom 21 menyebabkan

timbulnya gambaran klinis sindrom down.

Untuk trisomi 21 (47, XX + 21 atau 47, XY + 21) penanda sitogenetik atau molekular yang

membedakan antara salinan kromosom 21 dari ibu atau ayah dapat digunakan untuk

membedakan apakah salinan tambahan kromosom 21 berasal dari sel telur atau sel sperma.

Tidak terdapat perbedaan klinis yang nyata antara kedua tipe individu trisomi 21 ini, yang

tidak mengisyaratkan bahwa gamet imprinting tidak berperan penting dalam patogenesis

sindrom down. Masing-masing orang tua dapat dibedakan, biasanya dapat diketahui apakah

prosen nondisjunction yang menyebabkan kelainan gamet, terjadi selama anafase meiosis I

atau meiosis II. Studi-studi trisomi 21 disebabkan oleh tambahan kromosom ibu, dan bahwa

sekitar 75% proses nondisjunction (baik ibu maupun ayah) terjadi selama meiosis I, dan

bahwa proses nondisjunction dari ibu dan ayah meningkat seiring dengan pertamambahan

usia ibu.

Gambaran Frekuensi

Fisura palpebra yang tertarik ke atas

(upslanting)

82%

Kelebihan kulit di tengkuk 81%

Brakisefali 75%

Hiperekstensibiliti sendi 75%

Jembatan hidung datar 68%

Celah lebar antara jari kaki pertama dan

kedua

68%

Tangan pendek gemuk 64%

Lipatan epikantus 59%

Jari tangan kelima pendek 58%

Jari tangan kelima melengkung ke dalam 57%

Bercak brushfield (hipoplasia iris) 56%

Alur palmar transversal 53%

Telinga terlipat atau displastik 50%

Lidah menonjol 47%

Beberapa teori telah diajukan untuk menjelaskan mengapa insidens sindrom down meningkat

seiring dengan pertambahan usia ibu. Sebagian besar perkembangan sel benih pada wanita

terselesaikan sebelum lahir; oosit terhenti perkembangannya pada profase meiosis I (stadium

dictyotene) selama trimester kedua gestasi. Salah satu teori mengatakan bahwa kelainan

biokimiawi yang mempengaruhi kemampuan pasangan kromosom untuk memisah secara

normal, menumpuk di sel-sel ini seiring dengan waktu dan bahwa, tanpa sumber sel telur

baru yang segar, proporsi telur yang mengalami nondisjunction meningkat seiring dengan

pertambahan usia ibu. Namun, hipotesis ini tidak menjelaskan mengapa insiden trisomi 21

dan peningkatan usia ibu juga berlaku untuk proses nondisjunction pada ayah.

Hipotesis lain mengusulkan bahwa perubahan struktural, hormonal, dan imunologis yang

terjadi di uterus seiring dengan pertambahan usia menghasilkan lingkungan yang tidak

mampu menolak pertumbuhan mudgah yang cacat. Karena itu, uterus yang tua lebih besar

kemungkinannya menunjang konseptus trisomi 21 hingga aterm tanpa bergantung pada siapa

(ibu atau ayah) yang memberi tambahan kromosom. Hipotesis ini dapat menjelaskan

mengapa kesalahan nondisjunction ayah meningkat seiring dengan peningkatan usia ibu.

Namun, hipotesis ini tidak menjelaskan mengapa insidens sindrom down akibat tata-ulang

kromosom tidak meningkat seiring dengan pertambahan usia ibu.

Berbagai hipotesis ini tidak saling menjatuhkan, dan kombinasi berbagai faktor dapat

berperan dalam hubungan antara insidens trisomi 21 dan peningkatan usia ibu. Sejumlah

faktor lingkungan dan genetik diduga berperan dalam pembentukan sindrom down, termasuk

pajanan oleh kafein, alkohol, tembakau, radiasi, dan kemungkinan adanya satu atau lebih gen

yang mempermudah terjadinya nondisjunction. Meskipun kemungkinan-kemungkinan ini

sulit disingkirkan dari pertimbangan sebagai faktor minor, tetapi tidak terdapat bukti bahwa

salah satu faktor ini berperan dalam sindrom down.

Risiko rekurensi untuk trisomi 21 tidak berubah bermakna dengan pernah memiliki anak

yang mengidap kelainan ini. Namun, sekitar 5% kariotipe sindrom dorn memiliki 46, dan

buka 47, kromosom akibat translokasi robertsonian yang biasanya mengenai kromosom 14

dan 22. Seperti telah di jelaskan, jenis kelainan ini tidak berkaitan dengan peningkatan usia

ibu; namun, pada sekitar 30% individu tersebut, evaluasi sitogenetik atas orangtua

memperlihatkan apa yang disebut sebagai tata-ulang seimbang (balance rearrangement)

seperti 45,XX, + t (14q;21q). Karena kromosom translokasi robertsonian dapat berpasangan

dengan kedua komponennya- kedua kromosom akrosentrik tunggal kemungkinan segregasi

yang menghasilkan gamet tak seimbang menjadi bermakna, dan risiko rekurensi bagi

orangtua dengan kariotipe abnormal jauh lebih besar daripada risiko tersebut untuk trisomi

21. Sekitar 1% kariotipe sindrom down memperlihatkan mosaikisme dengan sebagian sel

yang normal dan sebagian lainnya abnormal. Mosaikisme somatik untuk trisomi 21 atau

penyakit aneuploid lain pada awalnya dapat muncul pra atau pasca terbentuknya zigot, yang

masing-masing berkaitan dengan nondisjunction pada meiosis atau mitosis. Pada kasus yang

pertama ( kasus ketika zigot dibuahi dari suatu gamet aneuploidi), kromosom tambahan

kemungkinan hilang secara mitosis dalam suatu klona sel pada awal embriogenesis. Fenotipe

yang dijumpai pada trisomi 21 mosaik sangat beragam, berkisar dari retradasi mental ringan

dengan gambaran dismorfik ringan hingga sindrom down “tipikal”, dan tidak berkorelasi

dengan proporsi sel abnormal yang terdeteksi di limfosit atau fibroblas. Bagaimanapun,

secara rerata, retardasi mental pada trisomi 21 mosaik umumnya lebih ringan ketingbang

pada trisomi 21 non-mosaik.

F. ganong. Patofisiologi penyakit: pengantar menuju kedokteran klinis. Jakarta : EGC,2010

Trisomi untuk autosom

Individu mempunyai kelebihan sebuah autosom dibandingkan dengan yang disomi/diploid.

Oleh karena kelainannya terjadi pada autosom, maka individu yang menderita kelainan itu

dapat laki-laki maupun perempuan. Yang terpenting diantaranya ialah:

Sindrom down

Kelainan ini pertama kali diketahui oleh seguin dalam tahun 1844, tetapi tanda-tanda klinis

tentang kelainan ini mula-mula diuraikan dalam tahun 1866 oleh seorang dokter bangsa

inggris bernama J. Langdon Down. Berdasarkan fenotip dari pasien yang menunjukan tanda-

tanda tuna mental dan adanya lipatan pada kelopak mata, maka kelainan ini semula disebut

mongolisme. Tetapi agar supaya tidak menyakiti hati bangsa mongol, maka cacat ini

kemudian dinamakan sindrom down.

Setelah dibuat kariotipe dari penderita, ternyata bahwa pasien mempunyai kelebihan sebuah

autosom nomor 21, oleh karena kelainannya terjadi pada autosom, maka penderita sindrom

down dapat laki-laki atau perempuan, sehingga formula kromosomnya dapat ditulis sebagai

berikut:

a. Untuk penderita laki-laki= 47, XY, + 21

b. Untuk penderita perempuan = 47, XX + 21

Cara penulisan +21 berarti ada kelebihan autosom nomor 21.

Penderita sindrom down biasanya mempunyai tubuh pendek dan puntung, lengan atau kaki

kadang-kadang bengkok, kepala lebar, wajah membulat, mulut selalu terbuka, ujung lidah

besar, hidung lebar dan datar, kedua lubang hidung terpisah lebar. Jarak lebar antara kedua

mata, kelopak mata mempunyai lipatan epikantus sehingga mirip dengan orang oriental. Iris

mata kadang-kadang berbintik yang disebut bintik-binti “Brushfield”.

Berdasarkan tanda-tanda yang menyolok itu biasanya dengan mudah kita dapat mengenalnya

pada pandangan pertama.

Tangan dan kaki kelihatan lebar dan tumpul, telapak tangan kerapkali memiliki garis tangan

yang khas abnormal, yaitu hanya mempunyai garis tangan mendatar saja. Ibu jari kaki dan

jari kedua ada kalanya tidak rapat.

Mata, hidung dan mulut biasanya tampat kotor serta gigi rusak. Hal ini disebabkan karena ia

tidak sadar untuk menjaga kebersihan dirinya sendiri. IQ rendah, yaitu antara 25-75,

kebanyakan kurang dari 40. Biasanya mempunyai kelainan pada jantung dan tidak resisten

terhadap penyakit. Karena itu dahulu penderita biasanya berumur maksimal 20 tahun, akan

tetapi dengan tersedianya berbagai macam antibiotika, maka usia mereka kini dapat

diperpanjang.

Pada umumnya penderita sindrom down selalu tampak gembira, mereka tidak sadar akan

cacat yang dideritanya.

Penderita pria rupa-rupanya steril, walaupun dari hasil penelitian dari “panti asih” ( tempat

asuhan anak-anak penderita sindrom down titipan berbagai keluarga, yang terletak di pakem

daeraj yogyakarta) dapat diketahui bahwa cukup banyak penderita pria melakukan onani,

suatu tanda bahwa sebenernya mempunyai kesadaran seksual. Sebaliknya ada penderita

wanita yang dilaporkan melahirkan anak (bukan di pakem). Risiko mendapatkan anak

sindrom dowm tidak tergantung dari bangsa, kedudukan atau keadaan sosial orangtua. Pada

saat ini sindrom down merupakan cacat (abnormalitas) kelahiran yang paling banyak

dijumpai dengan frekuensi satu dalam 600 kelahiran hidup.

Dari sudut sitologi dapat dibedakan dua tipe sindrom down :

1. Sindrom dowm triplo 21 atau trisomi 21, sehingga penderita memiliki 47 kromosom.

Penderita laki-laki = 47, XY, +21 sedang penderita perempuan = 47, XX, +21. Kira-

kira 92,5% dari semua kasus sindrom down tergolong dalam tipe ini

2. Sindrom down translokasi. Translokasi ialah peristiwa terjadinya perubahan struktur

kromosom, disebabkan karena suatu potongan kromosom bersambungan dengan

potongan kromosom lannya yang bukan homolog.

Pada sindrom dowm translokasi, lengan panjang dari autosom nomor 21 melekat pada

autosom lain, kadang-kadang dengan autosom nomor 15 tetapi yang lebih sering dengan

autosom nomor 14. Dengan demikian individu yang menderita sindrom down translokasi

memiliki 46 kromosom.

Kromosom yang mengalami translokasi dinyatakan dengan tulisan: t (14q21q) yang dapat

diartikan t= translokasi’ 14q = lengan panjang dari autosom 14; 21q = lengan panjang dari

autosom 21 (lengan pendek dari sebuah kromosom dinyatakan dengan huruf p). Penderita

dari kedua tipe sindrom down itu identik.

Terjadinya anak sindrom down

Lahirnya anak sindrom down itu berhubungan erat dengan umur ibu. Tidak ada korelasi yang

konsisten dengan umur ayah. Sorang perempuan lahir dengan semua oosit yang pernah

dibentuknya, yaitu berjumlah hampir 7 juta. Semua oosit tadi berada dalam keadaan istirahat

pada profase I dari meiosis sejak sebelum ia lahir sampai mengadakan ovulasi. Dengan

demikian maka suatu oosit dapat tinggal dalam keadaan istirahat untuk 12-45 tahun. Selama

waktu yang panjang itu, oosit dapat mengalami non disjunction. Berhubung dengan itu

penderita sindrom down biasanya lahir sebagai anak terakhir dari suatu keluarga besar atau

dari seorang ibu yang melahirkan pada usia agak lanjut.

Sebaliknya, testis menghasilkan kira-kira 200 juta spermatozoa sehari dan meiosis di dalam

spermatosit keseluruhannya membutuhkan waktu 48 jam atau kurang. Berhubung dengan itu

nondisjunction boleh dikata tidak pernah berlangsung selama spermatogenesis.

Pada sindrom down trisomi 21, nondisjunction dalam meiosis I menghasilkan ovum yang

mengandung dua buah autosom nomor 21 dan bila ovum ini dibuahi oleh spermatozoa

normal yang membawa autosom 21, maka terbentuklah zigot trisomi 21.

Ada beberapa pendapat tentang mengapa terjadi nondisjunction, yaitu:

a. Mungkin disebabkan adanya virus atau karena ada kerusakan akibat radiasi.

Gangguan ini makin mudah berpengaruh pada wanita yang berumur tua.

b. Mungkin disebabkan adanya pengandungan antibody tiroid yang tinggi

c. Sel telur akan mengalami kemunduran apabila setelah satu jam berada di dalam

saluran fallopi tidak di buahi. Oleh karena itu para ibu yang berusia agak lanjut

(melebihi umur 35 tahun) biasanya akan menghadapi risiko lebih besar untuk

mendapatkan sindrom down.

Akan tetapi seperti diketahui, kadang