GEBELİKTE PROGESTERON KULLANIMI

Doç Dr Abdulkadir TURGUT İstanbul Medeniyet Üniversitesi Tıp Fakültesi

Kadın Hastalıkları ve Doğum Anabilim Dalı

TARİHÇE

TARİHÇE

• 1929’da progesteron CORNER VEALLEN tarafından corpus luteumdansaflaştırıldı ve ardından gebelikiçin önemli olduğu gösterildi.

• 1937’de WENNİNG ve BROWNE plasentanın progesteronsentezlediğini gösterdi.

• Van weganen ve newtonun yaptığı fetektomi (plasentabırakılarak) çalışmasıyla progesteronun plasenta ve/veyaanne kaynaklı olduğu gösterildi.

• Son olarak 1945’de BLOCH deuterium işaretli kolesterolverdiği gebelerin idrarında deuterium işaretli pregnandiolugöstererek maternal kolesterolün plasental progesteronunsubstratı olduğunu gösterdi.

Çoğu memeli hücresi kolesterolü sentezlerken plasentada yetersiz sentez

SYBULSKİ VE VENNİNG placentayı radyoaktif işaretli asetatla perfüzeetmişler ama kolesterol alamamışlar. Fakat kolesterol ve pregnenolonverdiklerinde progesteronalmışlar 20 alfa hidroksilaz

3 beta hidroksidehidrogenaz

PRO GESTATİONAL S TEROİDAL KETONE

İlk 7 haftadan önce progesteron yetmezliği veya progesteron reseptör antagonisti kullanımı düşüklere neden olur.

N Engl J Med. 1993;328(21):1509.

Gebeliğin ilk 7-9 haftalarında corpus luteumdaSonrasında Plasentada

Sentezlenen Steroid hormon

FİZYOLOJİ

Uterus desidualizasyonu ve gebeliğe hazırlanması

Ovülasyonun kontrolü

İmplantasyonun sağlanması ve erken gebeliğin devamı

Myometrial kontraktilitenin azaltması

Memede glandular aktivitenin artırılması

Doğum sonrası laktasyonun sürdürülmesi

Beyin üzerinde neuro-davranışsal etkilerinin artması

Kemikte remodelling sağlanması

Estrojen resptör transkripsiyonun azaltılması

Estradiolun daha zayıf estron ve estriol dönüşmesini artırması

Prostaglandin sentezinin engellenmesi

N Engl J Med. 1999;341(9):660.

J Clin Endocrinol Metab. 2010;95(5):2271.

Progesteron-Gebelik

İmplantasyon İmmünmodülatör

Myometriyal kontraksiyonlarıninhibisyonu

1935 DiRenzo GC. Gynecol Endocrinology 2012

PROGESTERON

Progesteron uterin sessizlik için gebeliğin 2. yarısında da önemli gibi görünmektedir.

Uterin progesteron reseptör sayısında azalma ( plazma düzeyinde değişiklik olmaksızın) term veya preterm doğum eyleminin başlamasına neden olur.

N Engl J Med. 1999;341(9):660.J Clin Endocrinol Metab. 2010;95(5):2271.

PROGESTERON

Fetal membranlarda apoptozisi ve proinflamatuvarsüreçleri engelleyerek erken membran rüptürü ve preterm doğumun önüne geçer.

Oksitosin reseptöründe azalma

GAP bileşke sayısında azalma

Prostaglandin sentezinde azalma

Reprod. Sci 2010; 17:532.

OBSTETRİK

1) Preterm Doğum Engelleme

2) Düşük Tehdidi

3) Tekrarlayan Düşük

Progesteron kullanım yelpazesi

JİNEKOLOJİK

1) Disfonksiyonel uterin kanama

2) Kronik anovülasyon

3) Myoma uteri

4) Hiperandrojenizm

5) Endometriyozis

6) Adenomyozis

7) Endometrial hiperplazi

8) Amenore

9) Luteal faz yetmezliği

10) ART sonrası

11) Kontrasepsiyon amaçlı

12) Kronik pelvik ağrı

13) Postmenapozal hormon tedavisi

Progesteron

Uygulama Şekillleri

Uyum iyi

Oral Vajinal IM

Uterinkonsantrasyon

iyi

Plazma konsantrasyonunda variabilite

Optimal plazma konsantrasyonu

Yan etkiler

Cicinelli E. Obstet Gynecol 2000

Progesteron Yan Etkiler

Oral

• Bulantı

• Başağrısı

• Uyku hali,

• Halsizlik

• Intrahepatikkolestaz

• Plasmakonsantrasyonu değişken

Vaginal

• Plasma düzeyleri düşük fakat sabit

• İritasyon, akıntı

i.m.

• Optimal plasmadüzeyi

• Nonseptik apse

• Enjeksiyon yerinde Ağrı

• Hidroxyprogesteronkaproat GDM riski

Şu an uygulama yolu ve dozu hakkında çok az bilgi var

Progesterone – Fetal Anomali

Progesteron desteği-1.trimester

Abortus imminens

Tekrarlayan gebelik kayıpları

IVF gebelikleri

Abortus

Kromozomalanomaliler

Yaş Enfeksiyonlar

Endokrin nedenler

Otoimmünfaktörler

Duan L. Early Human Development 2010

Progesteron

İmmünolojik faktörler

Myometriyal hiperkontraktilite

Druckmann R. J Steroid Biochem Mol Biol 2005

1. İmmünolojik faktörler

DiRenzo GC. Gynecol Endocrinology 2012

Walch K. Best Practice and Research Clin Obstet Gynecol 2008

Hücre Düzeyindeki Etkiler

Myometriyal hücre

kontraktilitesini

etkileyen genlerin

ekspresyonunun

regülasyonu

GENOMİK

• Membran

reseptörlerine

bağlanarak hücresel

aktiviteyi regüle

eder.

NON GENOMİK

2. Myometriyal kontraktilite

Ruddock N. AJOG 2008

Düşük Tehdidi - Progesteron

Düşük tehdidi, klinik olarak tanı konulmuş tüm gebeliklerin %15-20’ini etkileyen ve bunların yarısının düşük ile sonuçlandığı en sık karşılaşılan komplikasyondur.

• Wahabi HA, Abed Althagafi NF, Elawad M. Pro-gestogen For TreatingThreatened Miscarriage. Cochrane Database Syst Rev. 2007;3:cd005943.

Düşük Tehdidi - Progesteron

4 randomize – yarı randomize kontrollü çalışma içeren bir metaanaliz23 haftadan önce düşük tehdidi tanısı konulmuş 421 hastaProgesteron çeşidi, uygulama yolu veya doz dikkate alınmamış

Cochrane Database of Systematic Reviews 2011,

Issue 12.

DOI: 10.1002/14651858.CD005943.pub4.

Progestogen for treating threatened miscarriage

Cochrane Database of Systematic Reviews7 DEC 2011 DOI: 10.1002/14651858.CD005943.pub4http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/14651858.CD005943.pub4/full#CD005943-fig-00101

oral dydrogesterone 10 mg twice a day25 mg progesterone twice daily in the form of vaginal suppositories90 mg progesterone (Crinone® 8%) vaginal gel once Dailyinitial 40 mg oral dydrogesterone followed by 10 mg dydrogesterone twice daily

Düşük Tehdidi - Progesteron

Progesteronun gebeliğin indüklediği hipertansiyon antepartum hemoraji gibi zararlı etkileri görülmeden düşük tehdidinde etkili olduğunu göstermektedir.

14 randomize kontrollü (2158 hasta)

Progesteron versus plasebo/no treatment

Vaginal-intramuskuler-oral

Süre değişken (2-3 hafta, 12-24-36 haftaya kadar)

Progestogen for preventing miscarriage

Cochrane Database of Systematic Reviews31 OCT 2013 DOI: 10.1002/14651858.CD003511.pub3http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/14651858.CD003511.pub3/full#CD003511-fig-00101

14 çalışma değerlendirilmiş Anlamlı fark yok

Progestogen for preventing miscarriage

Cochrane Database of Systematic Reviews31 OCT 2013 DOI: 10.1002/14651858.CD003511.pub3http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/14651858.CD003511.pub3/full#CD003511-fig-00103

Tekrarlayan düşükleri (≥3)olmuş hastalarda anlamlıAncak düşük kalitede yayınlar!!!

Sekonder Sonuçlar

Preterm doğum

Neonatal ölüm

Doğum kilosu

Fetal anomaliler

Maternal olumsuzluklar

• Multicenter, randomize, double-blind, placebo-controlled• 3 veya daha fazla tekrarlayan düşük öyküsü olan 1568

katılımcının 836 sı çalışmaya dahil edilmiş• Gebelik testi pozitif olduktan sonra 12 haftaya kadar 404

kişiye vaginal progesterone 2*400mg, 432 kişiye plasebo

Klinik gebelik oranları (6-8 gh) Devam eden gebelik (12. haftada) Ektopik gebelik Düşük Ölü doğum Neonatal sonuçlar Ortalama düşük haftası

Fark yok

Tekrarlayan düşükleri olan hastalarda İlk trimesterda vaginal progesteron kullanımı canlı doğum sayısını anlamlı ölçüde arttırmamıştır.

Preterm Doğumda Progesteron

Preterm doğum öyküsü

Uterin anomali

Servikal anomali

Fetal anomali

İleri anne yaşı

Obezite

Düşük sosyo ekonomik durum

Çoğul gebelik

CYBH …• AM J OBSTET GYNECOL. 2011;205(2):135.E1.

Preterm Doğumda Progesteron

Etyolojide birden çok patofizyolojik yolak sorumlu olabileceği düşünülmekte

Am J Obstet Gynecol. 2011;205(2):135.e1.

%99: Düşük-Orta gelirli ülkelerde

Neden çok önemli

Preterm Doğumda Progesteron

Preterm yeni doğanların prognozudoğum anındaki gebelik haftası ile ilişkilidir

Erken doğum önemli neonatal morbidite ve mortaliteninyanı sıra uzun dönemli sakatlıklara neden olur.

Perinatal mortalite ve morbidite

%75 Preterm DoğumGoldenberg RL et al., Lancet 2008; 371: 75–84

Preterm Doğumda Progesteron

Preterm Doğumda Progesteron

Preterm Doğumda Progesteron

• 36 randomize kontrollü çalışma, 2013

• Erken doğum açısından artmış riskli 8523 hasta, 12515 infant

2013

Preterm Doğumda Progesteron

Progesteron, daha önce erken doğum hikayesi

olanlarda perinatal ölüm, <34 hafta erken doğum, <2500 gr doğum ağırlıklı infant, nekrotizan enterokolit, neonatal ölüm, yenidoğan yoğun bakım gereksinim riskinde azalma ile ilişkili bulunmuş.

Progesteronun kısa serviks tespit edilen hastalarda kullanımı <34 hafta erken doğum riskinde azalma ile ilişkili bulunurken, kullananlarda ürtiker riskinde anlamlı artış saptanmış.

Preterm Doğumda Progesteron

Çoğul gebeliklerde anlamlı farklılık bulunmamış

<2500 gr doğum ağırlığı riskinde anlamlı azalma ile ilşikili (one study; 70 infants; RR 0.52, 95% CI 0.28 to 0.98).

Diğer risk faktörü olanlarda da <2500gr doğum ağırlığı riskinde azalma ile ilgili (three studies; 482

infants; RR 0.48, 95% CI 0.25 to 0.91).

Herhangi bir risk faktörü olmaksızın 16-24 hafta arasında usg’de servikal uzunluğu 25 mm altında olanlara progesteron önerilmesini öneriyor

NICEDaha önce erken doğum öyküsü veya 16-34 haftaarasinda gebelik kaybı olan

Ve16-24 hafta arasında yapılan usg ile servikaluzunluğu <25 mm ölçülenlerde progesteron veya serklaj önerilmesini öneriyor

• Spontan preterm doğumu engellemek için daha önce preterm doğum öyküsü olan tekil gebelere 16-24 GH progesteron başlanmalı (servikal uzunluğun önemi yok)

• Erken doğum öyküsü olmayan ≤24 GH servikaluzunluğu ≤ 20 mm saptanan asemptomatik tekil hastalara vaginal progesteron bir opsiyon olabilir.

• Progesteron ikiz ve üçüzlerde riski azaltmadığı için önerilmez.

Serklaj + Progesteron

Preterm doğum riski yüksek olan kadınlarda progesteron ve serklajın birlikte kullanımının, preterm doğum riskini azaltmada daha etkin olduğuna dair yeterli kanıt bulunmamaktadır.

VAGİNAL PROGESTERON

1228 hasta, 610 plasebo ve 610 progesteron grubu

Vaginal progesteron erken doğum veya istenmeyen neonatalsonuç riskinde azalma ile ilişkili değildir.

OPPTIMUM

Outcome Progesterone Placebo Odds Ratio PValue

Fetal death or

delivery before

34 weeks

16.0% 18.1% 0.86 .67

Neonatal

morbidity or

death

6.6% 10.2% 0.62 .07

Cognitive

composite

score in 2-

year-old

children

97.3 97.7 — .68

Table 1. Primary Outcomes

OPPTIMUM

Table 2. Secondary Outcomes of Childhood Disability

OutcomeProgesterone

, %Placebo, % Odds Ratio P Value

Cognitive

function

4.1 4.0 1.03 .92

Respiratory

event

1.7 0.7 3.03 .0011

Gastrointestinal

event

2.2 0.9 2.67 .004

Renal event 0.7 0.2 3.65 <.001

VAGİNAL PROGESTERON

5 tane randomize kontrollü çalışma, 974 hasta200 mg vaginal progesteron/plasebo-tedavisizTekil, midtrimester CL ≤ 25mmPrimer sonuçlar: 34 haftadan önce preterm doğum veya fetal kayıp

Kısa Serviks - Progesteron

USG ile tanı konulmuş servikal uzunluğu ≤25 mm olan tekil gebelerde vaginal progesteron uygulanması erken doğum ve fetal morbidite ve mortalite riskinde anlamlı ölçüde azalma ile ilişkilidir.

Su LL, SamuelM, Chong YS. Progestational agents for treating threatened or established preterm labour. CochraneDatabase of Systematic Reviews 2014, Issue 1. Art. No.: CD006770. DOI: 10.1002/14651858.CD006770.pub3.

Tokolitik tedavi ve Progesteron

4 küçük RCT

Preterm eylem tehditi ve doğrulanmış preterm eylem

<34 hafta veya <2500 gr doğumlar azalmamakta

<37 hafta doğumlarda olası bir

Preterm Doğumda ProgesteronTokoliz + Progesteron

2015,Tanı konularak tokoliz başlanan 24-34 hafta, 385 hasta200mg vaginal suppMulticentre (29 merkez), randomize, çift kör, plasebokontrollü

Preterm doğum oranı ve neonal sonuçlar aynıEtkili olduğuna dair kanıt yok

Briery CM, Veillon EW, Klauser CK, Martin RW, Magann EF, Chauhan SP, Morrison JC. Women with preterm premature ruptureof the membranes do not benefit from weekly progesterone. Am J Obstet Gynecol. 2011 Jan;204(1):54.e1-5.

PPROM ve Progesteron

20-30 haftada PPROM

Haftalık 17OHP plasebo

Doğum zamanı ile şekli ve neonatal morbitide ile

mortalite benzer

17 OHP plaseboya göre gebelik süresini

uzatmamakta

Eve Götürülecek Mesaj

ACOG,20122016 reaffirmed

Eve Götürülecek Mesaj

Eve Götürülecek Mesaj

(Up to date 2016)

Eve Götürülecek Mesaj

Düşük tehdidinde progesteron kullanımı sınırlı çalışmada faydası gösterilmiş olsa da KULLANIMINI DESTEKLEYECEK VEYA REDDEDECEK YETERLİ VERİ YOKTUR

Tekrarlayan gebelik kaybı olanlarda progesteronkullanımı ÖNERİLMEMEKTEDİR.

(Up to date 2016)