5 BAB IITINJAUAN PUSTAKA 2.1 Definisi Persalinan preterm biasanya didefinisikan sebagai kontraksi regular disertai perubahan pada serviks yang terjadi pada usia kehamilan kurang dari37minggu.DefinisiinidigunakanolehWHOdanFIGOberdasarkan padaanalisastatistikdistribusiusiakehamilansaatpersalinan, berdasarkanpadaharipertamaperiodemenstruasiterakhir.Meskipun begitu,konsepiniharusdibedakandenganprematuritasyang menyatakankurangberkembangnyaberbagaisistemorgan(terutama paruyangmengakibatkansindromdistresspernafasan)padasaat kelahiran.1,3 Persalinanpretermspontanterjadisebanyak40-50%pada persalinanpreterm,dansisanya25-40%diakibatkanolehketubanpecah dinipreterm(PPROM)dan20-25%persalinanpretermatasindikasi obstetrik.2 Universitas Sumatera Utara6 2.2 Epidemiologi Frekuensidariterjadinyapersalinanpretermdiperkirakansekitar 12-13% di Amerika Serikat (AS) dan 5-9% di negara-negara berkembang. Akantetapi,tingkatpersalinanpretermmeningkatdiberbagailokasi, terutamakarenapeningkatanindikasiataspersalinanpretermterhadap kehamilanmultipelbuatan.Persalinanpretermdapatjugaterbagi berdasarkan usia kehamilan: persalinan preterm pada usia kehamilan 20-27minggu(extremlypreterm),persalinanpretermpadausiakehamilan 28-32minggu(verypreterm),persalinanpretermpadausiakehamilan pada 33-36 minggu (preterm).5-8 Belumterdapatdatayangakuratmengenaipersalinanpretermdi seluruh dunia,tetapiperkiraanangkakejadianpersalinanpretermadalah sebanyak 5% di negara maju, dan 25% di negara berkembang. 3 Peningkatandariharapanhidupsedikitnyakurangdari50% sebelumusiakehamilan24mingguhinggalebihdari95%padausia kehamilan 33 minggudanterdapat hubunganterbalikantararesikoberat badan dan usia kehamilan saat terjadinya persalinan.7,8 Universitas Sumatera Utara7 2.3 Etiologi Persalinanpretermdidugasebagaisebuahsindromyangdipicu olehberbagaimekanisme,termasukinfeksiatauinflamasi,iskemik uteroplasentaatauperdarahan,overdistensiuterus,stresdanproses imunologilainnya.Mekanismepastimasihbelumdiketahuidenganpasti padaberbagaikasus,sehinggaberbagaifaktordihubungkandengan terjadinya persalinan preterm tetapi jalur mekanismenya masih dicari. 7 Terdapat berbagai penyebab terjadinya persalinan preterm, dimana 70%terjadisecaraspontanakibatinfeksi,PROM,kontraksiidiopatik, kehamilan multipel, disfungsi serviks, perdarahan ante partum, stress dan malnutrisi.Tigapuluhpersenpersalinanpretermterjadiakibatiatrogenik seperti hipertensi, diabetes dan IUGR. 3 Peningkatanjumlahfaktorresikoyangdidugamemilikiinteraksi terhadaptimbulnyaPPROM.Dikarenakanadanyaberbagaifaktorresiko yangdapatmengakibatkaninflamasisistemik,peningkatanstimulasijalur infeksi inflamasi yang mungkin dapat menjelaskan peningkatan persalinan preterm dengan berbagai faktor resiko.7 Beenetal(2014),melakukanulasandanmetaanalisaterhadap beberapajurnaluntukmelihatefekmerokokpadapersalinanpreterm dimanadisimpulkanbahwatidakmerokoknyaibupadasaatkehamilan Universitas Sumatera Utara8 akanmenurunkan10%kejadianpersalinanpreterm,beratbadanlahir rendah dan kecenderungan terjadinya asma di kemudian hari.9-11 Germainetal(1999),padapenelitiannyamenemukansebagian besar kejadian persalinan preterm terjadi tanpa sebab yang jelas (56.6%) sedangkanpenyebabjelaslainterbagimenjadi:iskemiauteroplasenta (28.3%),infeksi(13.8%)dankeduanya(1.4%).Padapenelitianinijuga dijumpai,wanitadenganiskemiauteroplasentadaninfeksimemiliki outcome perinatal yang lebih buruk daripada wanita tanpa penyebab yang jelas.12-15 2.4 Patogenesis Patogenesispersalinanpretermbelumdiketahuidenganpastidan seringtidakjelasapakahpersalinanpretermmempresentasikanaktivasi idiopatikawaldaripersalinannormalataumerupakanakibatdari mekanismepatologis.Terdapatbeberapateorimengenaiinisiasi persalinan,antaralain:(1)penurunankadarprogesteron,(2)inisiasi oksitosin, dan (3) aktivasi desidua. 2 Teoripenurunanprogesteronberasaldaripenelitianyangtelah dilakukan sebelumnya pada domba. Saat mendekati masa persalinan axis fetaladrenalmenjadilebihsensitifterhadaphormonadrenokortikotropin, Universitas Sumatera Utara9 yangmeningkatkansekresikortisol.Kortisoljaninkemudianmerangsang aktivitastrophoblast17-hydroxylase,yangakanmenurunkansekresi progesterondanakanberujungpadapeningkatanproduksiestrogen. Terbaliknyarasioestrogenatauprogesteroniniakanmenyebabkan terbentuknyaprostaglandin,yangakanmenginisiasikaskade-kaskade yangselanjutnyaakanmerangsangterjadinyapersalinan.Meskipun mekanismeinitelahditetapkanpadadomba,peranannyapadamanusia belum dapat dikonfirmasi.2 Teoriterjadinyapersalinankeduamelibatkanoksitosinsebagai pemicuterjadinyapersalinan.DikarenakanpemberianoksitosinIV(Intra Venous)meningkatkanintensitasdanfrekuensikontraksiuterus,yang dapatdisimpulkanoksitosinmemilikiperanandalamterjadinyapersalinan.Oksitosinsebagaipemicuawaldaripersalinan,akantetapi sulitditerimakarena2alasan:kadaroksitosindalamdarahtidak meningkatsebelumterjadipersalinandankadaroksitosinterjadisecara konstanselamakehamilan.Sehingga,meskipunoksitosinmemlikiperan dalammendukungpersalinan,peranannyadalaminisiasipersalinanbaik pada aterm ataupun preterm belum ditetapkan.2 Membranyangmengelilingiruangamnionterdiridariamniondan khorion, yang merupakan suatu lapisan yang terdiri dari beberapa tipe sel Universitas Sumatera Utara10 sepertiselepitel,sel mesenkimdanseltrophoblasyangtermasukdalam matrikskolagen.Lapisaninimenahancairanamniondanmensekresi substansikecairanamniondankeuterussertamelindungijanindari infeksi.17,18,19 Membran biasanya ruptur selama persalinan. Ruptur prematur dari membranjanindidefinisikansebagairupturnyamembransebelum dimulainyapersalinan.Rupturemembraneprematuresebelumusia kehamilan37minggubiasanyadisebutsebagaipretermpremature rupture of membrane (PPROM).17,18,19 Awalnyaparadoktermenghubungkanrupturemembranedengan stressfisik,terutamayangberhubungandenganpersalinan.Akantetapi, buktibaru-baruinimenunjukkanbahwarupturjugaberhubungandengan proses biokimiawi seperti gangguan pada kolagen di matriks ekstraseluler dari amnion dan khorion serta kematian sel yang terprogram dari sel pada membran janin. 17,18 Saat ini telah didapatkan bahwa membran janin dan lapisan uterus maternal(desidua)beresponterhadapberbagaistimulus,termasuk pereganganmembrandaninfeksisaluranreproduktif,dengan memproduksiberbagaimediatorinflamasisepertiprostaglandin,sitokin dan hormon protein yang mengaktifkan enzim degradasi matriks .17,18 Universitas Sumatera Utara11 Gambar 1. Diagram skematik berbagai mekanisme yang mengakibatkan terjadinya PROM atau PPROM17 Universitas Sumatera Utara12 2.5 Faktor resiko DiAmerikaSerikat(AS),rasmerupakanfaktorresikoyang signifikan dalam terjadinya persalinan preterm. Wanita kulit hitam memiliki tingkatpreterm16-18%dibandingkandenganwanitakulitputih7-9%. Wanitalebihmudadariusia17tahundanlebihtuadari35tahunjuga merupakanmenjadisuatufaktorresiko.Selainitu,tingkatedukasidan sosioekonomi juga merupakan salah satu faktor resiko.2,19-20 Merokoklebihberkaitandalamhambatanpertumbuhanjanindan meningkatkan20-30%angkakejadianpersalinanpreterm.DiAS,sekitar 20%wanitahamilmerokok,dandidapatkan10-15%kelahiranpreterm dihubungkan dengan merokok.2,22-26 Wanitadenganpersalinanpretermsebelumnyamengalami peningkatanresiko2.5kalilipatuntukterjadinyapersalinanpreterm spontan pada kehamilan berikutnya. Semakin muda usia kehamilan pada saat persalinan preterm sebelumnya, semakin besar resikonya.2 Kehamilanmulitpelmerupakansalahsatufaktorresikotertinggi terjadinyapersalinanpreterm.Tepatnya50%kehamilandenganjanin kembar2ataulebihberakhirsebelumusiakehamilan37minggu.Rata-rata masa kehamilan lebih singkat pada kehamilan kembar 2 (36 minggu), Universitas Sumatera Utara13 kembar 3 (33 minggu) dan kembar 4 (31 minggu) dari pada janin tunggal (39 minggu).2,21,22 Weissdkk(2003),mendapatkanperdarahanpervaginamakibat plasentapreviaatausolusioplasentaparsialmemilikiresikountuk terjadinyapersalinanpretermyangsamatingginyadengankehamilan multipel.Perubahaanpadacairanamnionsepertihidramnionatau oligohidramniondihubungkandenganpeningkatanresikopersalinan preterm.23 KondisimedisibusepertiDM(DiabetesMellitus)gestationalatau-punDMtipe2,hipertensi(esensialataupuninduksikehamilan) berhubungan dengan peningkatan persalinan preterm. 20 Copperdkk(1995),mengevaluasipenggunaantokodinamometri danpemeriksaanservikalpadausiakehamilan28minggupada589 wanita nullipara untuk menentukan resiko terjadinya persalinan preterm.28 ParryS(2006),Mendapatkanbakteriuriaberhubungandengan peningkatanresikoprematuritas.Infeksisistemiksepertipneumonia, pyelonefritis,appendicitisseringmenigkatkanaktivitasuterus.Faktor resiko klinis lain yang penting adalah adanya kontraksi uterus. 29-31 Budiarthadkk,melakukanpenelitiaankadarinterleukin-8serum padapersalinanpretermdanpersalinanaterm,didapatkanhasilkadar Universitas Sumatera Utara14 interleukin-8serumpadapersalinanpretermlebihtinggidaripada persalinan aterm.32 Krohnetal(2014)menyatakanbahwavaginosisbacterial merupakansalahsatufaktorresikoterjadinyapersalinanpretermdisertai denganberatlahiryangrendah.Kemungkinanterjadinyapersalinan pretermpadawanitadenganvaginosisbacterialadalah40%lebih banyak.25 Krameretal(2001)mendeskripsikanfaktorsosioekonomik sebagaifaktorresikodanpenyebabterjadinyapersalinanpreterm. Dimanapadapenelitiannya,dihipotesakanterdapatduamekanisme terjadinyapersalinanpretermbiladijumpaiadanyaperbedaan sosioekonomiyaitu:stressorpsikososialakutdankronisyangakan mengakibatkangangguanhormonaldanketerlibatanfaktorresikolain sertakombinasimutasigenetikdenganasupangiziyangkurangdari seharusnya.26 Universitas Sumatera Utara15 2.6 Progesteron Gambar 2. Molekul Progesteron 2 Progesteron sangat penting untuk regulasi fungsi reproduksi wanita normal.Aksifisiologisutamaprogesteronadalah:a)diuterusdan ovarium:induksiovulasi,fasilitasiimplantasi,danmempertahankan kehamilanawal;b)dikelenjarmammae:perkembanganlobular-alveolar untukpersiapansekresiASI;c)diotak:ekspresineurobehavioralyang berkaitan dengan respon seksual; d) di tulang : untuk mencegah destruksi tulang. 33,34,35 Progesteronmerupakansteroid21-karbonyangmerupakan molekulprekursoruntukbiosintesasteroid.Progesteronterutama diproduksi oleh sel granulosa-lutein corpus luteum (CL) selama fase luteal siklusmenstruasidansinsitiotrofoblasplasentaselamakehamilan.Akan tetapi,zonafasikulatadanretikulariskorteksadrenalmemproduksi Universitas Sumatera Utara16 progesterondalamjumlahsedikit.Waktuparuhprogesteronsekitar5 menit di darah dan produk degradasi utamanya adalah pregnanediol yang dibentukdihati.Konsentrasiplasmaprogesteronnormaladalahkurang dari 1.5 ng/ml selama fase folikular siklus menstruasi. Selama fase luteal, kadarnyadalamplasmameningkathinggapuncaknyasekitar12-16 ng/ml.2,34,35 2.6.1 Efek Progesteron pada fase regeneratif Angiogenesis(pembentukanpembuluhdarahbaru)jarangterjadi padajaringandewasa.Saluranreproduksiwanitamerupakan pengecualian,denganangiogenesisyangterjadisaatregenerasi, perkembangan arteriola spiralis pada fase sekretoris lanjut dan pada saat implantasi.2,36 Tigapuncakregenerasitelahdiindikasikanpadajaringan endometrium.Duapuncakregenerasiendometriumterjadidibawah kendali estrogen terjadi segera setelah menstruasi dan selama fase siklus mid-proliferatif.Puncakketigamelibatkanprogesterondanterjadiselama fase sekretoris. Persistensi reseptor progesteron stroma memberikan bukti bahwa progesteron mempengaruhi perkembangan arteriole spiralis.2,36,37 Universitas Sumatera Utara17 2.6.2 Implantasi Implantasiembriomamaliadidindinguterusdiregulasioleh progesteron.Progesteronmembantuimplantasidenganmenstimulasi produksienzimyangbertanggungjawabuntuklisisnyazonapelusida. Akantetapi,walaupunprogesterondiketahuipentinguntukterjadinya implantasi, lisisnya zona pelusida tidak krusial untuk terjadinya proses ini,mengindikasikanperistiwayangdipengaruhiprogesteronlainnyatidak dideskripsikan dalam inisiasi implantasi.2,36-41 Padamasaimplantasi,sejumlahproteinyangtergantungpada progesteron yang diproduksi. Protein-protein tersebut adalah: progesteron associated endometrial protein (PEP), insulin growth factor binding protein 2(IGFBP2)atauprotein14,crystalloglobulin,integrinsdanglycoproteins atau type 1 mucins. Peran fisiologis protein-protein ini belum sepenuhnya dimengerti.Protein14sepertinyamemilikiefekimunodepresifyang memfasilitasiimplantasiembrio.Dilainpihak,mucintipe1dapat menghambatimplantasipadapermukaanselmaternal.Uteroglobin adalah protein lain yang diregulasi progesteron dan diproduksi di kelenjar endometriumtetapihanyaterdapatdikelinci.Fungsiproteininitidak diketahui. Terdapat hipotesis bahwa uteroglobin dapat melindungiembrio dari sistem imun maternal dan respon inflamasi selama implantasi.2,29,30,42 Universitas Sumatera Utara18 Gambar 3. Sinyal molekuler dalam persalinan 3 2.6.3 Tingkatan kadar serum progesteron Gambar 4. Kadar normal progesteron pada kehamilan42 22.4 27.7 28.7 30 35 40.4 48 52.5 54.8 65.3 74.3 81.2 90.3 100 118.1 136.3 153 166 172.2 0 20 40 60 80 100 120 140 160 180 200 46810121416182022242628303234363840 SERUM PROGESTERONE (NG/ML) WEEK GESTATION PROGE S T E RONE L E VE L S I N NORMAL PRE GNANCY National Hormone Laboratory Pope Paul VI Institute Universitas Sumatera Utara19 Padawanitahamilterjadipeningkatankadarserumprogesteron. Padakehamilanyangnormalakanterdapatpeningkatankadarserum progesteron dari 1 sampai dengan 3 ng/ml dalam kurun waktu setiap dua hari. Pada trimester pertamakadar serum progesteron 10-44 ng/ml, pada trimesterkeduaterdapatpeningkatansekitar19,5-82,5ng/ml,danpada trimester ketiga sekitar 65-290 ng/ml.45 WuJetal(2002),menyatakanbahwakecualipadaminggu pertamakehamilan,ketikaprogesterondiproduksiolehkorpusluteum kehamilan,progesteronmaternalberasaldariplasentadanmeningkat terussepanjangmasagestasi,merekamenemukanadanyahubungan terbalikantaraprogesteronkehamilandenganberatibusebelumhamil danBMI,danjugaberatbadanyangdicapaiselamakehamilan. Bagaimanamekanismeiniterjadi,apakahakibatperbedaanproduksi progesteronataumetabolismenyamasihmerupakanhalyangbelum diketahui.44 2.6.3 Endokrinologi persalinan Selama bertahun-tahun,hormon yang dianggap paling bertanggung jawabpadakehamilanadalahprogesteron.Haliniberdasarkanfakta bahwamamaliapadasaatpersalinanberhubungandenganmekanisme Universitas Sumatera Utara20 yang menghasilkan penurunan kadar progestron pada domba, persalinan dimulaidenganaktivasidariaksispituitary/adrenaljanin,dengan peningkatansekresikortisoljanin,diikutiolehaktivasisitokromp450 plasenta(familiCYP17A)enzimdengan17-hidroksilasidan17-20liase. Sebagaiakibataktivasienzimyangbergantungpadaglukokortikoid terdapatpeningkatankonversic19menjadic18,sehinggakadar progesteron maternal menurun dan kadar estradiol meningkat. Perubahan steroidinimeningkatkanproduksiprostaglandinintrauterin,melunaknya serviks dan kontraksi uterus. Lebih lagi, kortisol adrenal fetal menginduksi sinteseprostaglandintipe2padatrofoblasplasentadenganpeningkatan produksi prostaglandin E2 yang membantu aktivasi kaskade P450.2,36,44-46 Padaspesiesyangbergantungkorpusluteum(kambing,kelinci, tikus).OnsetpersalinandipicuolehpelepasanprostaglandinF2dari endometrium akibat menghilangnya korpus luteum. 2,36 Luteolisis dimediasi oleh aktivasi prostaglandin F reseptor (PTGFR) danmenimbulkanpenurunankadarprogesteronibu,diikutiolehproses persalinan. Faktor yang bertanggung jawab untuk persalinan pada wanita tetaptidakdiketahuidanparadigmaendokrindiatastidaksesuaipada primata.Produksiprogesterondarikorpusluteumpentingdiawal kehamilan,tetapiorgantersebuttidakdiperlukanpada2/3akhir Universitas Sumatera Utara21 kehamilanketika produksi progesteron diambil alih oleh plasenta. Selain itu tidakterdapatinduksienzimCYP17Aplasentaolehkortisolpadasaat parturisi dan kadar progesteron dan estrogen tetap stabil.2,36 Progesteron di metabolisme oleh 20-hidroksi steroid dehidrogenase dijaringanuterustetapitidakadabuktiyangkonklusifbahwaaktivitas enziminimengubahrasioestrogen/progesteron.Aksisadrenalpituitary fetalyangsangataktifpadaakhirkehamilantampaknyahanyamemiliki peranpendukungpadapersalinanmanusia.Observasipadakehamilan dengananencepalitanpaadanyafungsiadrenalpituitarymenunjukkan bahwarata-rata masakehamilan mirippadawanitadenganjanintunggal tetapisedikitberbeda.Halinimenyatakanbahwafungsiadrenal pituitaryfetaldiperlukanuntukwaktupersalinanyangoptimaltetapi persalinan spontan fetal dapat terjadi pada anencepali. 2,36 Padaprimata,adrenalfetalmemproduksiprekursorandrogen dalamjumlahbesar,sepertidehidroepiandrosteronsulfat,yangdiubah menjadi estrogen diplasenta oleh aktifitassulfatase danaromatase. Akan tetapi, kehamilan normal dalam persalinan normal dilaporkan pada pasien dengan defisiensi sulfatase atau aromatase. Dengan kadar estrogen yang sangatrendah.Sehinggapadawanita,perubahankadarsteroid dispekulasi bukan syarat terjadinya persalinan. Meskipun begitu mengenai Universitas Sumatera Utara22 efek steroid pada uterus dalam kehamilan tidak sepenuhnya dipahami dan perlu penelitian lebih lanjut.2,26,29,30 Telahdinyatakanbahwapersalinanpadawanitamerupakanhasil penarikanfungsionalprogesterondanaktivasiestrogendijaringan miometrium.Progesteronereseptor(PGR)merupakanfaktortranskripsi yangdiaktivasipadareseptorsteroid.Reseptorprogesteronmanusia terdiri dari 3 isoform dari 3 gen yang sama, sebuah116 KDa PGR-B dan duabentuknitrogen(N)yanglebihkecil,sebuah94KDaPGR-Adan sebuah60KDaPGR-C.PengikatanprogesteronpadaPGR-B mengaktivasigenyangresponsifterhadapprogesteron, akantetapipada selmiometriumaksiPGR-BdiantagonisolehPGR-Ayangberperan sebagai repressor transkripsi dominan. Beberapa penelitian mendapatkan bahwa kadarPGR-A yang berlebih pada miometrium manusia meningkat pada saat persalinan yang mengakibatkan penurunan kadar progesteron. Kondisiinidikutiolehpeningkatantranskripsireseptorestrogenyang meningkatkanresponestrogen.Tidakdiketahuiapayangmenyebabkan perubahanekspresiPGRdiuteruspadasaatpersalian,akantetapi didugakarenaperubahanaktivitashistonedeasetilase.Padatikus penggunaaninhibitorhistonedeasetilasemenghambatpersalinan.Data terbaru menunjukkan bahwa persalinan berhubungan dengan peningkatan Universitas Sumatera Utara23 isoform PGRC, yang dimediasi melalui jalur nuclear factor of actifated B cells (NFAB). 2,9,26,32,33 PGR-Cterletakdisitosolselmiometriumdandidugapeningkatan rasioPGR-C/PGR-BmengakibatkanrendahnyaikatanPGR.Konsep PGR-B, seperti pada PGR-A atau PGR-C penting untuk aksi progesteron dimiometrium.Tampakpadapercobaanpadatikusyangmenunjukkan bahwa kadar PGR-A dan PGR-B bersifat tumpang tindih, bukan antagonis pada fertilisasi. Selain itu peran fungsional isoform PGR bergantung pada availabilitaskoregulatorspesifikseperticyclicadenosienemonophospate (CAMP) response element-binding protein (CREB) yaitu suatu faktor yang meregulasitranskripsigensebagairesponterhadapCyclicadenosine monophosphate (cAMP). 2,26,42 Pendekatanterbaruterhadapfungsiprogesterontelahmengikuti ditemukannyaisoformterikatmembranprogesteronereseptore(mPGR) yangmiripGproteincoupledreceptors(GPCR)dimiometriummanusia. Jalur sinyal untuk mPGR telah dinvestigasi pada sel miometrium manusia dan telahterbuktireseptor menstimulasimitogen activated protein kinase (MAPK)melaluimekanismebergantungGi.SelainituaktivasimPGR menghambatsintesiscyclicadenosinemonophosphate(cAMP)dan fosfolirasimyosin light chains (MYL) oleh mitogen activated proteinkinase Universitas Sumatera Utara24 (MAPK).Halinimengakibatkanhipotesisyangmenantangbahwa progesterondapatberpartisipasidalammaintenancekehamilandan stimulasikontraktilitasmiometriumpadasaatonsetpersalinanmelalui fungsi reseptor PGR intraseluler dan protein mPGR. 2,9,34,35,36 2.6.4 Hubungan kadar progesteron dengan persalinan preterm Progesteronmemilikiperananmempertahankankehamilan;dan didugaberaksidenganmenekanaktivitasototpolosdiuterus.Pada berbagaispesiesbinatang,terdapatpenurunankadarprogesterondi sirkulasisebelumonsetpersalinan.Meskipunhalinitidakdijumpaipada wanitahalinitelahdianggapbahwaterjadipenurunanfungsionaldari progesteron yang berhubungan dengan perubahan dari ekspresi reseptor progesteron di uterus.3-11,37,39,40,41 Terdapatlaporanbaru-baruinipadaliteraturyangmenyarankan penggunaanprogesterondalammenurunkanresikopersalinanpreterm, yang merupakan sumber perhatian seperti pada tahun 1960-an.12,14,29,40 Firdiantidkk(2013),darihasilpenelitianinitampakbahwakadar PIBFserum padapersalinan dapat mencerminkankondisipatologisyaitu ancamanpersalinanpretermyangerathubungannyadenganhasilakhir suatukehamilan.PerananPIBFdalamkelangsungankehamilanmelalui Universitas Sumatera Utara25 mekanismeimunologiyaituperubahankeseimbanganimunologidengan ditekannyaaktivitasselNaturalKiller.Mekanismeimunologisinidiawali darisellimfositperiferibuhamilyangmenghasilkanPIBFyang merupakan suatu protein 34 kDA dan diproduksi oleh sel desidua setelah aktifasi reseptor progesteron oleh progesteron.16 Stamateloudkk(2009),menemukanreratakonsentrasi progesteronyanglebihrendah30%padawanitadenganpersalinan pretermdenganusiakehamilan28-34minggujikadibandingkanwanita yangmelahirkanaterm.Merekajugamenemukanbahwawanitadengan persalinanpretermmemilikikadarprogesteronyanglebihrendahsaat fase aktif jika dibandingkan wanita dengan persalinan aterm.15 Csapo, pada teori see-saw, yang menyatakan bahwa progesteron memiliki implikasi dalam mekanisme persalinan pada manusia (aterm dan preterm)dengankeluaranyangberbeda-beda.Konsentrasiprogesteron yangadekuatdimiometriumdapatmengimbangiaktivitasstimulasi prostaglandin bersama dengan kemampuan oksitosin untuk meningkatkan aktivitasagonishistamin.Progesteronakanmengurangikonsentrasi reseptoroksitosinmiometrium,yangakanmengimbangiefekkerja estrogen.Progesteronjugamenghambatproduksiprostaglandinoleh amnionchoriondeciduasertameningkatkanikatanantaraprogesteron danmembranjaninpadasaataterm,yangdapatmenjelaskanefek predominanestrogendalammeningkatkanproduksiprostaglandindan memicu terjadinya proses persalinan. 40 Universitas Sumatera Utara26 Pemberianprogesterondosistinggitelahdiajukansebagaisalah satuagentokolitikyangdimungkinkan,tetapikerjanyalambatdan penggunaannyatelahditinggalkanuntuktokolisisakutterkecualijika digunakanbersamadenganh-agonis.Kombinasiduaobat-obatan tersebutmenunjukkanyangefeksinergisdenganmengurangikebutuhan h-agonis dalam konsentrasi tinggi.41 Penggunaanprogesteronprofilaktikdengandosistinggidiajukan untukdigunakanpadawanitadenganresikotinggikelahiranpreterm (riwayatsatuataulebihkelahiranpretermsebelumusiakehamilan32 minggu).42 SebuahujiterkontrolacakolehNationalInstitutesofHealth(NIH) menunjukkanbahwapemberian17--hydroxyprogesteronecaproate mingguandengandosis300mg/hariyangdiberikansecaraIMakan menurunkanhampir50%insidensikelahiranpretermpadakehamilan antara 32 dan 36 minggu, tanpa memandang etiologinya.43 2.7 Pencegahan persalinan preterm Meskipunbanyakmetodeyangdilakukanuntukmemprediksi persalinanpreterm,tingkatkeberhasilannyasangatrendahmeskipun padawanitayangresikotinggi.Halinimenghasilkanberbagai perkembanganupayauntukmencegahterjadinyapersalinanpreterm Universitas Sumatera Utara27 termasukpenggunaanobattokolitik,antibiotikdanhormon progesteron.2,9,45-47,50-58 Peranantibiotikmasihkontroversial,dimanaRandomisedClinical Trial(RCT)terbarumenyimpulkanbahwapengobatanpadafloravagina abnormalasimtomatikdanvaginosisbakterialdenganpenggunaan clindamycinoralpadaawaltrimesterkeduadapatmenurunkantingkat kegugurandanpersalinanpretermspontansecarasignifikan.Penelitian lainmendapatkanhasilyangberlawanandanterdapatvariasipada penggunaanantibiotik.Akantetapi,terdapatbuktidaripenelitianoleh OracleCollaborativeGroupyangmenyatakanbahwapenggunaan antibiotikpadaPPROMmenurunkanmorbiditasneonatalmeskipuntidak ada penurunan insidensi persalinan preterm. Sehingga dapat disimpulkan penggunaanantibiotikdapatmengurangikomplikasibayitapitidak berpengaruhterhadappersalinanpretermakibatPPROM.Ulasandari Cochranebaru-baruinimenyimpulkantidakadakeuntunganyangjelas daripenggunaanantibiotikprofilaksispadapersalinanpretermdengan membran yang intak terhadap neonatal.2,9,19,48 RCT multisenter menyimpulkan bahwa penggunaan profilaktik17 -hydroxyprogesteroncaproatemenurunkaninsidensipersalinanpreterm secarasignifikan.Tetapitidakbermanfaatuntukpersalinanpretermyang Universitas Sumatera Utara28 aktif.Penelitianlebihlanjutdiperlukanuntukmengkonfirmasitemuanini dan menentukan dosis, waktu dan durasi terapi dengan progesteron.2,9,19 Cerclageservikstelahdicobadilakukanuntukmencegah persalinan preterm pada wanita dengan serviks yang pendek. Survey dari paraahliSpesialisObstetridanGinekologidijumpaibanyaknya ketidakjelasandalampenempatancerclagedanterdapatvariasidalam klinisnya.RCTterbaruyangmenggunakanpanjangserviks15mm sebagaititikcut-offmenyimpulkanpenggunaanjahitanShirodkarpada wanitadenganserviksyangpendektidakmenurunkanresikopersalinan pretermsecarasignifikan.Akantetapi,penelitianinimengkonfirmasi bahwapengukurandenganpenggunaansonografisdenganpanjang servikspadausiakehamilan22-24minggusebagaigrupdenganfaktor resiko(22%padagrupcerclagedibandingkan25%padagrupkontrol) pada persalinan preterm (< 33 minggu).2 Efektivitas cerclage emergensi pada wanita dengan membran yang menonjoluntukmencegahterjadinyapersaliananpretermlebih kontroversial.Tingkatdayatahanhidupjaninsebanyak89%telah dilaporkan.Beberapapenelitianmendapatkanmediandurasi pemanjangan usia kehamilan sebanyak 4.5 minggu (1-18 minggu) setelah prosedurini.Baru-baruiniujipencegahanserviksinkompetendengan Universitas Sumatera Utara29 cerclagemenyimpulkanbahwacerclageemergensi,indomethasin, antibiotik, dan tirah baring mengurangi resiko persalinan preterm sebelum usiakehamilan34minggudibandingkandengantirahbaringdan penggunaan antibitotik saja.2,9 Berdasarkanbukti-buktiterbarusaatini,cerclageservikalelektif belumdapatdirekomendasikandikarenakanefektifitasnyamasih dipertanyakanolehRCTterbaru.Tidakterdapatbuktiyangcukupyang mendukungpenggunaancerclageemergensipadawanitadengan membranyangmenonjoldansebaiknyadikonsultasimengenaiprosedur dan resikonya antara lain ruptur membran iatrogenic dan infeksi.2,9 2.8 Penanganan persalinan preterm Kurangnyametodeyangdapatdiandalkandanefektifuntuk memprediksidanmencegahpersalinanpretermhanyamenyebabkan sedikitperubahanpadainsidensiterhadappersalinanpretermselama40 tahunbelakanganini.Klinisiseringdihadapkandengandilemauntuk penanganan persalinan preterm dengan berbagai agen farmakologis yang mungkinkurangspesifik,efikasinyarendah,ataumemilikiefeksamping yangseriuspadaibuataujanin.Buktiilmiahyangmendukungterhadap penggunaanobatberikutinitidakterlalukuat.Penangananyangpaling Universitas Sumatera Utara30 sering digunakan adalah obat tokolitik, kortikosteroid, dan antibiotik.2,9,19,49-55 2.8.1 Tokolitik Tokolitikmerupakanagenfarmakologisyangmerelaksasi miometriumuterusdanmenghambatkontraksiuterussehingga menggagalkanpersalinanpreterm.Tokolitikberaksimelaluiberbagai mekanismeuntukmenurunkanavailabilitasionkalsiumintraseluleryang akan menghambat interaksi aktin-myosin. 2,9,19 Efektivitasnyadalampenekananpersalinanpretermbersifat kontroversialdanberhubungandenganefeksampingyangserius terhadapibudanjanin.RCOG(RoyalCollegeofObstericiansand Gynaecologies),dalamguidelinepenangananpersalinanpreterm merekomendasikanbahwatidakperlumenggunakanagentokolitikjika tidakterdapatbuktiyangjelasyangakanmeningkatkanoutcomepada terjadinya persalinan preterm.2,9 Akantetapi,tokolitiksebaiknyadipertimbangkandiberikanjika beberapahariyangdicapaidapatdigunakanuntukmenyelesaikan pemberiankortikosteroidatautransferinutero.Tokolitiktidak direkomendasikandiberikansetelahusiakehamilan34minggudansaat Universitas Sumatera Utara31 initidakterdapatkonsensusuntukmengurangibatasanpenggunaannya pada masa kehamilan tersebut. 2,9,19 Fung(2009),menyatakandalampenelitiannyabahwapemakaian tokolitikmasihmerupakansuatuhalyangkontroversialdimanamasih belumjelasadatidaknyapengaruhkeoutcomejanin,akantetapidapat diberikanuntukmemperpanjangmasakehamilanagardapatdilakukan pemberiankortikosteroiduntukpematanganparusehinggamencegah terjadinya sindrom distress nafas pada bayi. Adapun pilihan tokolitik yang dapat diberikan adalah nifedipin, atosiban, ritodrine dan indometasin atau sulindac. Penggunaan MgSO4 sebagi tokolitik tidak menunjukkan adanya keuntungandibandingkandenganplacebo,justrumeningkatkanresiko kematian janin dan bayi.59 Universitas Sumatera Utara32 Tabel 2.1. Obat-obat tokolitik dan efek samping60 Universitas Sumatera Utara33 BerdasarkanguidelinedariRCOG(2002),agentokolitiklini pertamayangdapatdigunakanadalahnifedipineatauatosiban dikarenakanefektifitasnyayangcukupbaikdalammenundapersalinan hingga7haridanmemilikiefeksampingmaternalyanglebihminimal. Untukkeduaagenini,dosisyangsesuaimemerlukanpenelitianlebih lanjut.60 Gambar 5. Mekanisme Kerja Tokolitik61 HubinontdanDebieve(2011),dalamulasanartikelnya menyimpulkankemungkinan efek samping yang berat yang berhubungan dengantokolisissekitar1%danlebihseringterjadipadaterapimultipel, kehamilanmultipel,danPROM.Atosibanmerupakanobatlinipertama diikutiolehprostaglandinsyntethaseinhibitor(indometasin)dan nifedipin.61 Universitas Sumatera Utara34 2.8.2 Kortikosteroid Terdapat bukti bahwa kortikosteroid antenatal behubungan dengan penurunanyangsignifikanpadaARDS(AcuteRespiratoryDistress Syndrome), kematian neonatal dan perdarahan intra ventikular, meskipun jumlahyangdibutuhkanmeningkatsetelah34minggu.RCOG merekomendasikanbahwakortikosteroidantenatalsebaiknyadiberikan antara usia kehamilan 24-34 minggu. 2,9,19 Intervalterapioptimaluntukpemberiankortikosteroidantenatal adalahsetelah24jamdandalam7haripemberian.Sebuahsurveydi Inggrispadatahun1997melaporkanbahwa98%respondendiberikan kortikosteroidantenatalberulang.SebuahRCTpemberiankortikosteroid tunggal dibandingkan multipel yang meliputi 502 wanita hamil antara usia kehamilan24-34minggumenyimpulkanbahwadenganpemberian kortikosteroidantenatalmingguantidakmenurunkanmorbiditasneonatal dibandingkandenganterapitunggal.GuidelineRCOGterhadap kortikosteroidantenatalmenyimpulkanbahwatidakadabuktiyang merekomendasikan pemberian kortikosteroid antenatal multipel. Penelitian followupselama2tahundidapatkanbahwasetelahpemberian kortikosteroidterhadapantenataltunggalataumultipel,menunjukkan bahwapemberiandexametason(bukanbetametason)berhubungan Universitas Sumatera Utara35 dengan peningkatan resiko leukomalasia dan abnormalitas perkembangan saraf bayi. 2,9,19,62 2.9 Pemberian Progesteron untuk Pencegahan Persalinan Preterm CochraneReviewpada2013mengenaipemberianprogesteron pada prenatal untuk mencegah persalinan preterm. 36 RCTdikumpulkan (8523wanitadan122.515bayi)denganhasilsepertiyangakan dijelaskan berikut : 45 Progesterondibandingkanplacebowanitadenganriwayat persalinan preterm spontan ;Progesteron berhubungan dengan penurunan yang signifikan pada resiko kematian perinatal (6 penelitian; 1453 wanita; riskratio(RR)0.50,95%confidenceinterval(CI)0.33-0.75),persalinan preterm < 34 minggu (5 penelitian ; 602 wanita; RR 0.31, 95% CI 0.14 to 0.69),beratbadanlahirbayi