medicina cutanea vol 38 nros 3/4 - 2010

Órgano Oficial del Colegio Ibero-Latino-Americano de DermatologíaC

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Volumen 38, Número 3 Volumen 38, Número 4Mayo-Junio 2010 Julio-Agosto 2010Editorial 105

Educación 109MédicaContinuada

Casos 117Clínicos

121

Casos breves 124

Revisión 127

Cartas 134al director

Nuevas dianas terapéuticas en carcinomasbasocelularesJ. Conejo-Mir, L. Conejo-Mir

Significado biológico de los autoanticuerposy técnicas para su detección I. Bielsa

Eczema generalizado secundario al tratamientocon interferón alfa pegilado y ribavirinaen dos pacientesE. Díez Recio, C. Sánchez Herreros, P. Belmar Flores,A. Vergara Sánchez, E. de Eusebio Murillo

Síndrome de Ramsay HuntM. Campos Appel da Silva, V. Ferrazza Zaltron,L. Weis, M. Rizzotto Guimarães

Dermatoscopia. Uma alternativa diagnósticaem infestações cutâneasM. Zanini, N. Nasser

Dermatitis por radiación. Generalidadesy su asociación con cetuximabDP Garza Salazar, J. Ocampo-Candiani

Eczema numular generalizado secundarioa tratamiento combinado con interferón alfa-2apegilado y ribavirina en un paciente VIHcon infección crónica por el virus de la hepatitis C B. Monteagudo, A. Mariño, M. Cabanillas, Mª Varela

Editorial 141

Educación 143MédicaContinuada

Casos 152Clínicos

157

Casos breves 161


SimposioSatélite

165

167

170

172

Dermatología Psiquiátrica: presente y futuro A. Guerra Tapia

Utilidad clínica de los anticuerpos en lasenfermedades autoinmunes del tejido conectivoEsteve Darwich, Carmen Herrero

Enfermedad de Still del adulto: presentaciónde cuatro casosC. Serra-Guillén, E. Gimeno Carpio, M. Velasco Pastor,O. Sanmartín Jiménez, F. Millán Parrilla, V. Pont Sanjuan, R. Carmena Ramón, E. Quecedo Estébanez

Amiloidose sistémica associada a mieloma múltiploA. João, P. Serrano, E. Bártolo, A. Neves, F. Menezes Brandão

Reacciones vasculonecróticas en la lepra,descripción de dos casos de fenómeno de LucioL. lezcano, B. Di Martino, G. Galeano, A. Aldama,M. Rodríguez, O. Knopfelmacher, L. Bolla

Foliculitis decalvans: respuesta al tratamientocon clindamicina oral y rifampicina tópicaG. Márquez Balbás, MA Sola Casas, L. Galvany Rossell, E. Dilmé Carreras, Q. Sola Ortigosa, P. Umbert Millet

Simposio La Roche Posay: Fotoproteccióny prevención del cáncer cutáneo

• Protectores solares y prevención del cáncer cutáneoG. Murphy

• Expresión génica de la fotoprotecciónF. Bernerd

• UVA y fotoinmunosupresión: nuestra experienciaA. Rougier

• Avances en fotoprotecciónM. Josso

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Ruben David AzulayOrlando CañizaresHernán Corrales PadillaFrancisco da Cruz SobralLuciano Domínguez SotoJosé Gay PrietoDavid GrinspanFrancisco Kerdel-VegasAntar Padilha GonçalvesJoaquín Piñol AguadéJuan di PriscoAugusto Salazar Leite

REDACCIÓN

DirectorJuan Ferrando

Directores honorariosJosé M.ª MascaróMario Lecha Carralero

Editores asociadosSilvio MarquesAlberto Woscoff

Redactor-JefeJosé Manuel Mascaró-Galy

Secretarios de RedacciónIsabel Bielsa MarsolGerardo Moreno Arias

Comité de RedacciónJosé M. Fernández VozmedianoVicente García-PatosJesús Gardeazábal GarcíaAntonio Guilabert VidalEnrique Herrera CeballosRosa M. Martí LabordaAntonio MassaJ. Carlos Moreno JiménezLluis Puig SanzRamón Pujol VallverdúM. Carmen Rodríguez CerdeiraJulio Salas AlanisPaloma Sánchez-PedreñoOctavio Servitje BedateEduardo Silva-LizanaM.ª José Tribó BoixareuFrancisco J. Vázquez DovalAntonio Vilalta SolsonaJoan Vilaplana VilaplanaJuan J. Vilata Corell

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El SalvadorEduardo Baños, Daysi Mabel Pinto Landaverde,Mauricio Vásquez RomeroEspañaJosé Fernández Vozmediano, Enrique HerreraCeballos, José Carlos Moreno Jiménez, HugoVázquez Veiga, Juan José Vilata CorellEstados UnidosMercedes FloresGuatemalaPatricia Chang, Walter Morales, Manuel AntonioSamayoa, Carlos Villanueva OchoaHondurasJorge Alberto López, José Silverio MoralesMéxicoRoberto Arenas Guzmán, Carola DuránMcKinster, Minerva Gómez Flores, M. TeresaHoijyo Tomoko, Fermín Jurado Santacruz,Jorge Ocampo CandianiNicaraguaLuz Cantillo Olivares, Andrés Zamora PeraltaPanamáEmma Yuil de Ríos

ParaguayArnaldo Aldama Caballero, Lourdes Bolla deLezcano, Elisa Isabel Cubilla Spezzini, AntonioJosé Guzmán Fawcett

PerúRosalía Ballona, Fernando Magill Cisneros,Óscar Tincopa Wong

PortugalAntonio José da Silva Picoto, Antonio Massa

Puerto RicoAna Colón

República DominicanaEdelmira Bonilla Rivas, Rafael Isa Isa, KatiuskaLeonardo

UruguayMariela Álvarez, Liliana Calandria, Pablo PeraPirotto

VenezuelaHernán Vargas Montiel, Jaime Piquero Martín,Elda Giansante, Raúl Fachin Viso, RicardoPérez Alfonzo

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Medicina Cutánea se distribuye exclusivamente entre los profesionales de la medicina.

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COMITÉ DE DIRECTORES

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Educación Médica:Asuntos Científicos:

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Revista Medicina Cutánea:

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Educación Médica ContinuadaDante ChinchillaSilvio Marques

Cirugía DermatológicaJorge OcampoLuiz Enrique-Camargo Paschoal

DermatopatologíaAlicia M.ª KowalczukGriselda de Anda

EDITAGrupo Aula Médica, S. L.

C/ Princesa, 22 - 28008 Madrid (España)Telf.: 913 576 609 • Fax: 913 576 521

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Normas de publicación en la web:http://www.medcutan-ila.org/doc/normas.pdfLa Revista Medicina Cutánea Ibero-Latino-Americana seadhiere a los “Requisitos de uniformidad para manuscritospresentados para publicación en revista biomédicas” elabora-dos por el Comité Internacional de Editores de Revista Médicas(Med Clin [Barc] 1997;109:756-63). La versión electrónica eninglés se encuentra disponible en: http://www.icmje.orgMed Cut Iber Lat Am considerará para su publicaciónaquellos trabajos escritos en español, en portugués o eninglés.

Normas GeneralesTodos los originales aceptados quedarán como propiedadpermanente de Medicina Cutánea Iber Lat Am y no podránser reproducidos parcial o totalmente sin permiso de la Edito-rial de la Revista. El autor cede, en el supuesto de publicaciónde su trabajo, de forma exclusiva a Medicina Cutánea Ibero-Latino-Americana los derechos de reproducción, distribución,traducción y comunicación pública (por cualquier medio osoporte incluso sonoro, audiovisual o electrónico) de su tra-bajo. No se aceptarán trabajos publicados anteriormente opresentados al mismo tiempo en otra revista biomédica.

Los trabajos deberán remitirse por duplicado a:Secretaría de Redacción de Med Cutan Iber Lat Am

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OriginalesLa extensión recomendada del texto será de 12 páginas(DIN-A4), a doble espacio y un tamaño de letra de 12 cpi. Seaceptará un máximo de 30 referencias bibliográficas y de 6figuras y 6 tablas. La estructura de los trabajos será lasiguiente:

Resumen. Los originales en español o portugués se envia-rán con el resumen traducido al inglés. La extensión no serásuperior a 250 palabras ni inferior a 150. El contenido delresumen se estructurará en cuatro epígrafes: Introducción,Material y Métodos, Resultados y Comentario. En cada unode ellos habrá de exponerse, respectivamente, el problemamotivo de la investigación, la manera de llevarla a cabo, losresultados más destacados y las conclusiones que se deri-van de éstos.Palabras clave. Se incluirán un mínimo de 3 y un máximode 10 palabras o frases cortas empleadas en el Index Medi-cus (Medical Subject Headings). Disponible en: http://www.nlm.nih.gov/mesh/meshhome.htmlTexto. Deberá estar dividido en los epígrafes siguientes:Introducción, Observaciones, Material y Métodos, Resul-tados y Comentario. Los artículos especialmente comple-jos podrán incluir subapartados en algunas secciones queayuden a comprender su contenido.Introducción. Será lo más breve posible y debe proporcio-nar únicamente la explicación necesaria para comprenderel texto que sigue a continuación. No deberá ser una revi-sión del tema ni una discusión adelantada. Deberá incluirun último párrafo en el que se expongan de forma clara losobjetivos del trabajo.Observaciones, material y métodos. Deberá describir laselección de sujetos o experimentos, identificar los méto-dos y aparatos empleados (nombre y dirección del fabri-cante entre paréntesis) y procedimientos con detalle sufi-ciente para permitir a otros investigadores reproducir losexperimentos con facilidad. Si se trata de métodos o proce-dimientos muy utilizados y conocidos, deberá proporcio-narse su referencia y evitar su descripción detallada. Debe-rán exponerse adecuadamente los métodos estadísticosutilizados. Cuando se trate de experimentos relacionadoscon seres humanos se tendrá que indicar que los procedi-mientos seguidos están autorizados por el Comité de Ensa-yos Clínicos e Investigación de la institución correspon-diente, que se cumplen todos los requisitos legales y que seha obtenido el consentimiento de los individuos. Los fárma-cos y productos utilizados deberán citarse con nombresgenéricos. No deberán utilizarse los nombres de pacientes,ni sus iniciales ni el número de historia ni cualquier otrodato que pudiese permitir su identificación.Resultados. Se relatarán, no interpretarán, las observacio-nes efectuadas. Deberán presentarse en una secuencialógica con la ayuda de tablas y figuras. Hay que evitar repe-ticiones innecesarias de aquellos resultados que ya figurenen las tablas y limitarse a resaltar los datos más relevantes.Comentario. Se enfatizarán los aspectos más importantesdel estudio y las conclusiones que de éste se deriven. Nodeben repetirse datos ya proporcionados en los resultados,sino sólo en la medida que sea preciso para contrastarloscon los de otros autores. Es necesario delimitar con claridadlos interrogantes que abren la investigación realizada quepuedan estimular a otros autores a resolverlos. Tan impor-tante como aclarar las aportaciones de un trabajo es que lospropios autores precisen sus limitaciones.

Casos clínicos y Casos brevesEn esta sección se considerarán los casos clínicos que supon-gan una aportación importante al conocimiento de la fisiopa-tología, diagnóstico, terapéutica y otros aspectos del procesoclínico. Estos trabajos deberán tener una extensión máximade 6 páginas (DIN-A4), a doble espacio y un tamaño de letrade 12 cpi. Se aceptará un máximo de 15 referencias bibliográ-ficas y de 3 figuras y 2 tablas. El número máximo de autores esde seis. Cada trabajo deberá estructurarse de la siguienteforma: Resumen. Los originales en español, portugués o inglésse enviarán con el resumen traducido al inglés. La extensiónno será superior a 80 palabras. Introducción. Será lo másbreve posible y debe proporcionar únicamente la explicaciónnecesaria para justificar la exposición del caso. Caso clínico.Se estructurará en los siguientes epígrafes: Enfermedadactual, Exploraciones física y complementarias, Diagnóstico yTratamiento. Comentario. Los autores expondrán sus propiasopiniones sobre el caso, incluyendo el diagnóstico diferencialsi hubiere lugar. Conclusiones. Se detallarán las conclusionesprincipales como resultado del caso expuesto.

Otras seccionesLa revista incluye también las secciones de Educación MédicaContinuada, Secciones especializadas, Revisiones, Terapéu-tica Dermatológica, Dermocosmética, Dermatopatología, Sim-posio satélite, Historia de la Dermatología Ibero-Latino-Ameri-cana y Cartas al Director. Estas secciones cuentan con uncoordinador para cada una de ellas, que determinará la ade-cuación del trabajo a la sección.

BibliografíaSe presentará según el orden de aparición en el texto connumeración correlativa, entre corchetes. Los nombres delas revistas deberán abreviarse de acuerdo con la List ofJournals Indexed en Index Medicus (publicada en cadanúmero de enero). Disponible en: http:// www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/jrbrowser.cgi. No se emplearán fases imprecisascomo “observaciones no publicadas”, “comunicación per-sonal” o similares. Los originales aceptados y no publicadosen el momento de ser citados pueden incluirse como citascon la expresión “en prensa”. Las citas deberán compro-barse sobre los artículos originales y se ordenarán según lasnormas de Vancouver (1997, edición revisada de Octubrede 2001), disponible en: http://www.icmje.org.Si son 7 autores o menos se incluirán todos, si son más de 7se incluirán los 6 primeros y et al.

Tablas y figuras (gráficos, esquemas,diagramas e imágenes)Las tablas deben de tener título. Si las tablas ocupan más deuna página se repetirán los encabezamientos en la pá-ginasiguiente. Las tablas deberán ir citadas en el texto por ordenconsecutivo. Se procurará que sean claras, sencillas y sinrectificaciones, y todas las siglas y abreviaturas deberán serlas internacionalmente aceptadas, acompañándose de unanota explicativa al pie de la tabla. Asimismo, se identificaránde forma precisa las medidas estadísticas empleadas.Los gráficos, esquemas o diagramas se dibujarán cuidandoque su formato sea como mínimo de 9 x 12 cm o múltiplode éste. Irán numeradas de forma correlativa y junto con lasimágenes (fotografías o diapositivas en color). Se numera-rán al dorso mediante una etiqueta adhesiva en la que seindicará, además, el nombre del primer autor y una flechaseñalando el margen superior. No debe escribirse en eldorso ya que pueden formarse surcos que serían reprodu-cidos al imprimirlas. Asimismo, debe tenerse extremo cui-dado de no manchar las fotografías con tinta. El textocorrespondiente a las figuras (gráficos, esquemas, diagra-mas e imágenes) se imprimirán en una hoja aparte con losnúmeros correspondientes. Si se remiten en formato elec-trónico es recomendable utilizar PowerPoint u OpenOfficeImpress.No se admiten imágenes digitales impresas en papel. Lasfotografías o diapositivas en color, sin gasto adicional parael/los autor/es, se seleccionarán de forma cuidadosa ydeberán ser de buena calidad. No se aceptarán imágenesimpresas por impresora a color. Si se remiten en soporteelectrónico sólo se aceptarán en formato TIFF o JPEG (conmínimo nivel de compresión) y una resolución de 300 puntospor pulgada (ppp). El tamaño ha de ser también de un mínimode 9 x 12 cm.

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Volumen 38, Número 3 Mayo - Junio 2010SumarioEditorial 105

Educación Médica 109

Continuada

Casos Clínicos 117

121

Casos Breves 124

Revisión 127


Nuevas dianas terapéuticas en carcinomas basocelularesJ. Conejo-Mir, L. Conejo-Mir

Significado biológico de los autoanticuerpos y técnicas para su detección I. Bielsa

Eczema generalizado secundario al tratamiento con interferón alfa pegilado yribavirina en dos pacientesE. Díez Recio, C. Sánchez Herreros, P. Belmar Flores, A. Vergara Sánchez, E. de Eusebio Murillo

Síndrome de Ramsay HuntM. Campos Appel da Silva, V. Ferrazza Zaltron, L. Weis, M. Rizzotto Guimarães

Dermatoscopia. Uma alternativa diagnóstica em infestações cutâneasM. Zanini, N. Nasser

Dermatitis por radiación. Generalidades y su asociación con cetuximabDP Garza Salazar, J. Ocampo-Candiani

Eczema numular generalizado secundario a tratamiento combinado con interferónalfa-2a pegilado y ribavirina en un paciente VIH con infección crónica por el virus de la hepatitis C B. Monteagudo, A. Mariño, M. Cabanillas, Mª Varela

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Volume 38, Issue 3 May - June 2010ContentsEditorial 105

Continuing 109

Medical Education

Case Reports 117

121

Short Reports 124

Review 127

Letters 134to the editor

New therapeutic targets in basal cell carcinomaJ. Conejo-Mir, L. Conejo-Mir

Biologic relevance of autoantibodies. Diagnostic proceduresI. Bielsa

Generalized eczema secondary to treatment with peginterferon alphaand ribavirin in two patientsE. Díez Recio, C. Sánchez Herreros, P. Belmar Flores, A. Vergara Sánchez, E. de Eusebio Murillo

Ramsay Hunt syndromeM. Campos Appel da Silva, V. Ferrazza Zaltron, L. Weis, M. Rizzotto Guimarães

Dermatoscopy. A diagnostic alternative in cutaneous infestationsM. Zanini, N. Nasser

Radiation dermatitis. A review and its association with cetuximabDP Garza Salazar, J. Ocampo-Candiani

Generalized nummular eczema secondary to peginterferon alfa-2aand ribavirin combination therapy in a HIV patient with chronic hepatitis Cvirus infection B. Monteagudo, A. Mariño, M. Cabanillas, Mª Varela


Editorial Localizador

10-036

Nuevas dianas terapéuticas en carcinomasbasocelularesNew therapeutic targets in basal cell carcinoma

Hasta los años 80, los tratamientos utilizados en carcinomas basocelulares (CB) y espinocelulares (CE) eran comunes. Lacirugía se mostraba como mejor opción, seguida muy a distancia de otros tratamientos, como la criocirugía y electrocirugía,de efectos más paliativos que curativos. En 1994, Greenway y cols.[1] sorprendieron a la comunidad científica con un estudioen el que mediante tratamiento médico consiguieron regresiones completas en CB. Para ello utilizaban una citoquina, el IFN-alfa-2b, en infiltración intra y peritumoral. Su mecanismo de acción se basaba en la estimulación de TNF-alfa, induciendoapoptosis tumoral por FAS/FAS ligand. Aunque Greenway aportó curaciones del 100% de casos tratados, estudios posterio-res comprobaron que las regresiones tumorales completas oscilaban del 70 al 80%. Además, producía múltiples efectossecundarios como escalofríos, fiebre, malestar general e hipertensión, que limitaban su uso.

En 1998 Beutner y cols.[2] publicaron otra aportación histórica. Una crema que contenía un derivado de los imidazólicos,el imiquimod, conseguía tópicamente mejores resultados que los obtenidos mediante IFN-alfa-2b intralesional, induciendoregresiones completas del 80-90% de CB. Su mecanismo de acción también era mediante inducción de apoptosis, no sólomediante actuación sobre la inmunidad celular y producción de TNF-alfa, sino también de la inmunidad innata, con unaactuación directa y específica sobre los receptores toll-like 7.

La vía Hedgehog

La sospecha del papel fundamental de las alteraciones genéticas en el desarrollo de carcinomas la tenemos desde hacedécadas, como ocurre en el síndrome de Gorlin o síndrome del nevus basocelular (SNBC), entidad descrita a mediados delsiglo XX. Hoy conocemos que las anomalías moleculares pivotales en CB que conducen a la carcinogénesis se basan en muta-ciones del gen p53 y una inapropiada activación de la vía Hedgehog (HH). Esta vía fue descrita por primera vez en estudiosgenéticos de segmentación en la mosca Drosophila melanogaster. Su nombre proviene del aspecto que adquieren las moscasmutantes que padecen esta malfunción de proteínas HH, dándole un aspecto similar a un erizo.

En los mamíferos existen tres homólogos HH: Sonic (SHH), Indian (IHH) y Desert (Dsh), siendo de todas ellas la más cono-cida la Sonic Hedgehog, y la mejor descrita en los estudios realizados hasta la fecha. Esta vía es crucial para el desarrollo ymantenimiento del sistema nervioso central, esqueleto axial, pulmones, piel, pelo y población de células madre. SHH se sinte-tiza como una proteína precursora de 45 kDa, que es secretada y ligada al receptor Patched-1 (PTCH-1). La proteína PTCH-1es un receptor transmembrana-12 para SHH, y es la llave para inhibir la señal de SHH.

La mayoría de los CB tienen sobreactivada la vía de la señal SHH, debido a la inactivación de PTCH-1 por mutación. PTCH-1 actúa como gen supresor tumoral[3]. El gen PTCH está localizado en el cromosoma 9q (9q22.3) y su delección está demos-trada en más del 30% de los CB. PTCH es una parte crucia de SHH que determina el desarrollo de múltiples estructuras delembrión. En los CB, PTCH está mutada de forma esporádica o hereditaria, y su inactivación es necesaria para el desarrollotumoral. Existen dos tipos de PTCH: PTCH-1, sumamente importante en el desarrollo embrionario y su pérdida está muyligada a tumorogénesis, y PTCH-2, de función concomitante a PTCH-1. Además, PTCH-1 inhibe la señal SHH mediante la inhi-bición del receptor transmebrana-7, denominado smoothened (SMO). Y a su vez, la represión de SMO por Pthc-1 inactiva a lafamilia de factores de transcripción asociados a gliomas (Gli-1, Gli-2, Gli-3). Por tanto, Gli-1, PTCH-1 y SMO están íntima-mente relacionados, con un feed-back positivo y negativo en su regulación.

Por último, la vía HH va tener como dianas directas a Bcl-2, ciclina D1, ciclina D-2, FoxM1, FoxE1, Hip, PDGFR-a y MIMentre otros[4, 5]. Como muchos de estos genes están directamente implicados en la regulación del ciclo celular (ciclinas) y desupervivencia celular (Bcl-2), la activación de estos genes es uno de los mecanismos para el desarrollo y proliferación de losCB.

En el 70% de los CB esporádicos y en la gran mayoría de los que parecen en el síndrome de Gorlin, se han comprobadomutaciones del gen PTCH-1 que causan una activación del SHH, con elevados niveles del factor de transcripción Gli-1[6]. Esta

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mutación provee una marcada predisposición al daño producido por la exposición a los rayos ultravioletas solares. Couvé-Pri-vat y cols.[7] observaron que existían mutaciones SMO por UV en el 30% de los CB en paciente afectos de xeroderma pig-mentoso, siendo 3 veces más alto que en la población blanca normal. Esta mutación del PTCH-1 no se ha comprobado en losCE, pero si en los fibrosarcomas, meduloblastomas y rabdomiosarcomas.

Todo lo anterior hizo que, desde el año 2000, comenzara una nueva vía terapéutica, que se basaba en una actuación de lavía Hedgehog o de SMO. El desarrollo de esta línea de actuación sobre CB ha hecho posible no sólo una actuación directasobre estas proteínas, sino también de quimioprevención a largo plazo.

Inhibidores de HH

La activación aberrante de SHH están implicada en numeroso tipos de cáncer, como CB, melanomas, meduloblastomas,cáncer pulmonar, cáncer gastrointestinal y pancreático[8], de ahí que pronto se fijase la atención en la utilización de antago-nistas o inhibidores de la vía HH.

El descubrimiento, en 1996, de que pequeñas moléculas moduladoras de la señal SHH tenían una gran capacidad antitu-moral, no sólo en CB, sino también en meduloblastomas, cáncer pancreático y cáncer de próstata, fue un gran hito. Estas lla-madas “pequeñas moléculas” antagonistas de HH rápidamente demostraron una gran actividad como potentes medicacio-nes anticancerosas. Anticuerpos anti-PTCH-1 suprimen la señal y proliferación de CB y cánceres pancreáticos. Pequeñasmoléculas inhibidoras de HH utilizadas por vía oral, como la IPI-269609, sirvieron para inhibir las metástasis de cáncer pancre-ático. Su mecanismo de actuación era por inhibición HH/GLI y supresión de Bcl-2.

Se han descrito hasta la fecha múltiples moléculas pequeñas de actividad en la vía SHH, como GANT58, GANT61, robot-nikinin, SANT1, purmorphamine y SAG, entre otras. Quizás los resultados mas esperanzadores para el futuro se han obte-nido con CUR61414[9]. Este antagonista sintético de HH y SMO fue capaz de reducir la aparición de CB en ratones cuando seadministraba oral o sistémico, tanto ex vivo como in vivo. Cuando se trató de llevar a la práctica de forma tópica, no seobservó ningún tipo de respuesta, desconociéndose la causa.

Por desgracia, muchas de las pequeñas moléculas de actividad sobre la vía HH no han sido capaces de demostrar activi-dad in vivo, pero sí in vitro.

Inhibidores SMO

Una de las dianas más atractivas es SMO. En 1998 se descubrió que la ciclopamina, un alcaloide esteroide de origen vege-tal obtenido de la Veratrum californicum, se liga directamente a las hélices transmembranas de SMO e inhibe la señal HH[10].Este descubrimiento abrió una gran expectativa y fue el origen de una nueva avalancha de tratamientos con esta diana tera-péutica. Desde entonces, se han realizado numerosos estudios con ciclopamina y análogos en diversos tipos de cáncer. Enparticular, las células anaplásicas de los CB muestran un dramático efecto cuando se exponen a la ciclopamina. Se comprobóque la ciclopamina inhibe la producción de líneas celulares murinas de CB, así como que su administración oral puede blo-quear la aparición de CB inducidos por UV, mediante el incremento de la apoptosis mediante la familia TNF Fas[11]. Por el]contrario, este efecto pro-apoptótico no fue observado en los CE.

También se han utilizado análogos de la ciclopamina, como el IPI-926, una ciclopamina semisintética que mejora notable-mente sus propiedades farmacocinéticas y su potencia. Su administración oral a 40 mg/kg mostró un gran efecto antitumoralen CB y meduloblastomas[12].

Recientemente, Von Hoff y cols.[13] han utilizado una pequeña molécula denominada GDC-0449 o Vismodegib, conun mecanismo de actuación se basa en la supresión de la señal HH por interferencia de SMO. De 33 pacientes afectos deCB avanzados o metastásicos, en tratamiento por vía oral durante una media de 9,8 meses, se obtuvo respuesta en 18casos (58%), siendo de ellos completas en 2 casos, y parciales en 16 de ellos. El medicamento fue bien tolerado, obser-vándose como efectos secundarios hiponatremia, espasmos musculares y fibrilación auricular. Estos efectos han sidoposteriormente confirmados en estudios posteriores,14 y en todos los estudios los efectos secundarios fueron más tole-rables que los secundarios a quimioterapia. Viismodegig está siendo sometido a ensayos clínicos fase II, no sólo en trata-mientos de CB avanzados, sino también de cáncer colorrectal metastásico, cáncer de ovario, meduloblastomas y otrostumores sólidos.

Med Cutan Iber Lat Am 2010;38(3):105-108106


Estatinas

El colesterol es muy importante para la señal tranductora de HH, de forma que moléculas hidrofóbicas como el colesterolpueden ligarse a SMO, pudiendo activarlo o desactivarlo. En el 2002, se relacionó PTCH-1 con el transporte hidrofóbico depequeñas moléculas, como el colesterol[15]. De hecho, el colesterol presenta una formulación química muy similar a la ciclo-pamina. Cuando se realizaba una disminución del colesterol sérico con dextrinas o estatinas, ocurría una disminución de latranducción de SHH[16]. Se han esgrimido varios mecanismos de acción para este hecho: acción directa, inducción de cam-bios de SMO o inducción de cambios de propiedades de membrana. PTCH-1 pueden regular los niveles celulares de esterolesdisponibles para activación de SMO[15]. La simple reducción de grasas en la dieta, que decrece la señal SHH, se ha relacio-nado con una menor aparición de CB. Las estatinas, en particular la simvastatina, que inhiben la HMG-CoA reductasa, handemostrado reducción de aparición de CB y melanomas[17].

Vitamina D

La pro-vitamina D3, un derivado del colesterol (7-dehidrocolesterol) puede alterarse por mutaciones en el gen PTCH-1. Eneste caso, la vitamina D3 actúa como antagonista SMO, incluso mostrando competencia para ligarse a SMO con la ciclopa-mina. Por tanto, la vitamina D3 se une a SMO e inhibe la vía SHH, al menos en experimentos in vitro, pero falta la comproba-ción in vivo. Si la vitamina D3 realmente inhibe los genes SMO y SHH, el suplemento oral de vitamina D podría inhibir tanto losCB cutáneos como otros tumores relacionados con la vía HH. Brüggemann y cols.[18] observaron que la vitamina D3 produ-cía una detección del crecimiento tumoral por inactivación de SMO, más que por la actuación sobre los receptores epidérmi-cos de vitamina D3. Pero estos resultados han sido obtenidos sólo en pruebas in vitro, y no fueron ratificadas in vivo por cau-sas que hasta ahora son desconocidas[18].

Otros tratamientos

El número de publicaciones sobre nuevos tratamientos experimentales con dianas biológicas en la vía HH está creciendode forma notable desde los últimos 3 años. Entre otros, merece la pena destacar que la actuación sobre EGFR tiene implica-ciones sinérgicas sobre HH/Gli por actuación sobre RAS/RAF/MEK/ERX[19]. Igualmente, el acido betulínico, obtenido del abe-dul, se conoce desde hace años por actuar como un potente agente inductor de la apoptosis. Su mecanismo íntimo se haconfirmado que se realiza a través del la vía HH, con gran componente añadido citotóxico. La masiva apoptosis que inducepodría abrir interesantes implicaciones en el tratamiento de los C.

Futuro

Todo lo anterior no es ciencia-ficción. Se ha abierto una vía muy importante de tratamientos para el CB en la que debe-mos fijar nuestra atención, ya que con seguridad en pocos años se llevaran a la práctica diaria. De hecho, existen ya ensayosclínicos en fase II para el Vismodegib en pacientes afectos del SNBC, en los que parece tener un efecto altamente beneficioso.Además, se abre la posibilidad de asociaciones con otros tratamientos, como la ciclopamina y el inhibidor del receptor delfactor de crecimiento epidérmico, o con quimioradioterápicos.

Julián Conejo-Mir*, Lola Conejo-Mir***Catedrático y Jefe se Servicio-Director de la UGC.

**Residente de DermatologíaServicio-UGC Dermatología Médico-Quirúrgica y Venereología.

Hospital Universitario Virgen del Rocío.Sevilla.





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10-031


Significado biológico de los autoanticuerpos y técnicas para su detecciónBiologic meaning of autoantibodies. Diagnostic procedures

Isabel BielsaServicio de Dermatología. Hospital Universitario Germans Trias i Pujol. Badalona. Universidad Autónoma de Barcelona.

Correspondencia:Dra. Isabel BielsaServicio de Dermatología.Hospital Universitario Germans Trias i Pujol.Badalona. Universidad Autónoma de Barcelona.e-mail: [email protected]

ResumenLa identificación de los autoanticuerpos en el suero de los pacientes con enfermedades autoinmunes del tejido conectivo puede tener un importanteinterés en el diagnóstico, el tratamiento y el pronóstico de estos procesos, muchos de ellos con gran expresión en la piel. Sin embargo, la interpreta-ción de los resultados dependerá del tipo de anticuerpo y de la enfermedad que se trate. Algunos de estos autoanticuerpos resultan muy específicospara una enfermedad y, por tanto, tienen un gran valor diagnóstico (este es el caso de los anticuerpos anti-DNA de doble cadena y anti-Sm para eldiagnóstico del lupus eritematoso sistémico), pero en la mayoría de las ocasiones los autoanticuerpos resultan poco específicos. Es por ello que com-prender los conceptos como la validez y la seguridad de las distintas técnicas disponibles en los laboratorios para identificar estos autoanticuerpos(sensibilidad y especificidad, valores predictivos positivo y negativo) así como conocer las bases técnicas de estas pruebas, tienen un gran interés a lahora de interpretar el significado clínico de un determinado anticuerpo así como la relación coste-beneficio de las diferentes técnicas. Las técnicas deradioinmunoensayo o inmunoelectroforesis fueron muy utilizadas en el pasado. Las de inmunotransferencia (o “inmunoblot”) e inmunofluorescenciasiguen teniendo un importante valor en nuestros días, si bien ambas están siendo lentamente sustituidas, en especial la primera, por técnicas másnovedosas que se basan en métodos inmunoenzimáticos como la técnica de ELISA. Esta es una técnica rápida y de sencilla realización pero menosespecífica por lo que los resultados deben interpretarse con cautela. La determinación clásica de los ANAs continúa siendo clave en el ámbito de lasenfermedades autoinmunes del tejido conectivo pero es preciso conocer sus limitaciones con el fin de tomar las decisiones clínicas y terapéuticas ade-cuadas.

(I. Bielsa. Significado biológico de los autoanticuerpos y técnicas para su detección. Med Cutan Iber Lat Am 2010;38(3):109-116)

Palabras clave: Enfermedades autoinmunes, inmunofluorescencia, ELISA, inmunotransferencia.

SummaryThe identification of autoantibodies in the sera of patients with autoimmune connective tissue diseases can be of significant value in the diagnosis,management and prognosis of these conditions, most of them with important cutaneous expression. However, the interpretation of the resultsdepends on the type of antibody and the specific autoimmune connective tissue disease. Some autoantibodies have considerable disease specificityand thus can be of great diagnostic value (for example, anti-double-stranded DNA and Sm for systemic lupus erythematosus), but most autoantibod-ies fall into the disease non-specific category. So, basic understanding of key technical issues and concepts such as sensitivity, specificity, positive pre-dictive value and negative predictive value, are important when considering the clinical significance of an antibody and the cost-benefit ratio of thevarious types of laboratory testing currently available for autoimmune diseases. Radioimmunoassay and immunoelectrophoresis were commonly usedin the past. Immunoblot and immunofluorescence remain of important value although both, especially the former, are being slowly replaced by newertechniques such as the enzyme-linked immunosorbent assay (ELISA). ELISA is cheaper, less labor intensive, but is less specific and results need to beinterpreted with caution. The classical ANA assay continues to be of great value into the world of autoimmune connective tissue diseases and under-standing of its limitations is critically important to clinical and therapeutic decision-making.

Key words: Autoimmune diseases, immunofluorescence, immunoblot, ELISA.

1. SIGNIFICADO BIOLOGICO:2. Melanoma subungueal 16/09/10 7:31 Página 109

Las enfermedades autoinmunes del tejido conectivo consti-tuyen un grupo amplio de procesos cuyas manifestacionesclínicas, muy heterogéneas y variadas, solapan con gran fre-cuencia. Todas ellas tienen como común denominador eldesarrollo de fenómenos de autoinmunidad, esto es, res-puestas de tipo inmune frente a tejidos propios, que condu-cen, por un lado, al daño y alteración funcional de un órganoo tejido y, por otro, a la formación de autoanticuerpos circu-lantes que podremos identificar por diferentes técnicas delaboratorio.

Estos anticuerpos tienen en determinadas ocasiones unimportante interés diagnóstico; en otras, un valor pronóstico;y a veces, una gran utilidad en el seguimiento de estas enfer-medades. Con el fin de rentabilizar al máximo la utilidad clí-nica de estos anticuerpos, resulta imprescindible, por unlado, familiarizarse con las técnicas de laboratorio que en lapráctica se llevan a cabo para la identificación de estos mar-cadores inmunológicos y, por otro, conocer la asociación delos diferentes anticuerpos con cada una de las enfermeda-des autoinmunes. Los principales objetivos de esta revisiónserán, en primer lugar, conocer el significado biológico dealgunos autoanticuerpos y, en segundo lugar, describir lastécnicas de laboratorio más habituales para su detección.

Significado biológicode los anticuerposLos pacientes con una enfermedad autoinmune del tejidoconectivo producen, como consecuencia de los fenómenosde autoinmunidad, unos anticuerpos que van dirigidos fren-te a antígenos propios que pueden formar parte de cualquie-ra de los componentes de la célula. Estos anticuerpos sedesignan, en su conjunto, antinucleares (ANAs), si bien eltérmino resulta parcialmente inexacto ya que no siempreidentifican estructuras presentes en el núcleo de las células.Este es el caso, por ejemplo, de los anticuerpos antisinteta-sa, los cuales identifican estructuras que se localizan exclu-sivamente en el citoplasma[1].

A la hora de interpretar los resultados de unos ANAs esimprescindible considerar varios puntos. Primero, algunosde estos anticuerpos pueden estar presentes en el suero deindividuos normales o en pacientes con otras condicionesque no sea una enfermedad autoinmune. Por tanto, su pre-sencia no siempre establece el diagnóstico y su negatividadtampoco lo descarta. En este sentido, la petición de ANAstiene que estar dirigida según la sospecha diagnóstica y esimprescindible que los resultados se interpreten siempre deforma global con los datos clínicos del paciente. Por otrolado, hay que considerar que el significado clínico de unanticuerpo puede variar de acuerdo con la adquisición de

los nuevos conocimientos y la adaptación de las nuevas tec-nologías. A modo de ejemplo, el anticuerpo anti-Ro se des-cribió en su inicio como específico del síndrome de Sjögren,pero poco después se identificó en pacientes con lupus eri-tematoso (LE). Más tarde, gracias a la mayor sensibilidad enla técnica de detección, se evidenció en los pacientes conesclerosis sistémica, miositis e, inclusive, en los individuossanos. En tercer lugar, debemos saber que la mayoría deespecificidades de ANAs con significado clínico reconocidoson únicamente marcadores, esto es, tienen un valor diag-nóstico, y sólo a algunos de ellos, como los anticuerpos anti-DNA, se les reconoce un papel patogénico y un significadopronóstico, de forma que pueden ser útiles en el seguimien-to. Ello implica que el perfil de anticuerpos indicados paraun diagnóstico no tiene por qué coincidir con el de un segui-miento, ya sea con el fin de evaluar la eficacia de un trata-miento o predecir una posible exacerbación clínica[2]. Yfinalmente, es importante a la hora de interpretar los resulta-dos y considerar la relación coste/beneficio de las diferentestécnicas de laboratorio disponibles en el laboratorio, conocerlas características de las mismas en cuanto a dos conceptos:su validez y seguridad[1, 2].

La “validez” es el indicador de hasta qué punto los resul-tados obtenidos con la prueba se relacionan o no con eldiagnóstico buscado. Los parámetros que orientan sobre lavalidez son la “sensibilidad” y la “especificad”. La “seguri-dad” nos indica cuál es la probabilidad de que un resultadopositivo signifique la presencia de enfermedad y uno negati-vo su ausencia. Los parámetros asociados a este conceptoson los “valores predictivos” positivo y negativo. El cálculo deestos parámetros se lleva a cabo mediante tablas de 2 x 2(Figura 1).

La “sensibilidad” es la proporción de pacientes con laenfermedad que dan un resultado positivo en la pruebadiagnóstica. Es un indicador de la capacidad de esa pruebapara detectar enfermedad. Así, cuando un test tiene unasensibilidad del 100% significa que no existen falsos negati-vos; si la sensibilidad es del 80%, el porcentaje de falsosnegativos es del 20%. La “especificidad” es la proporción deindividuos sin la enfermedad que dan un resultado negativoen la prueba diagnóstica. Indica la capacidad de la pruebapara identificar a los individuos sin esa enfermedad. Si laespecificidad de una prueba es del 80%, el porcentaje defalsos positivos será del 20%. Las fórmulas para el cálculode estos parámetros se recogen en la Figura 2.

Una buena sensibilidad es imprescindible para las prue-bas que se usan para el cribaje, ya que así se reduce en granmedida las posibilidades de que un individuo con la enferme-dad no sea detectado. Por otro lado, cuando las pruebas tie-nen como finalidad confirmar un diagnóstico es imprescindi-


I. Bielsa. Significado biológico de los autoanticuerpos y técnicas para su detección


ble que sean de alta especificidad, ya que así se minimiza laposibilidad de dar un diagnóstico falso a un individuo sano.

Estos parámetros nos dan pues información sobre laprobabilidad de obtener un resultado positivo o negativosegún la situación del sujeto con respecto a la enfermedadque se trate (enfermo o sano). Sin embargo, generalmente,

la cuestión que el clínico se plantea es a la inversa: según elresultado (positivo o negativo) ¿cuál es la probabilidad deque el sujeto padezca la enfermedad o no, respectivamente?La respuesta viene dada por los “valores predictivos”

El “valor predictivo positivo” (VPP) es la proporción deindividuos con resultado positivo que padece la enferme-



Figura 1. Tablas 2 x 2 para el cálculo de la validez y seguridad de una prueba

Presencia de enfermedad Ausencia de enfermedad

Prueba positiva Verdaderos Positivos (a) Falsos Positivos (b) Total de Positivos (a + b)

Prueba negativa Falsos Negativos (c) Verdaderos Negativos (d) Total de Negativos (c + d)

Total Enfermos (a + c) Total Sanos (b + d) Total (a + b + c + d)





Figura 2. Cálculo de la validez.









Especificidad = VN / (VN + FP)VN = Verdaderos NegativosFP = Falsos Positivos

Sensibilidad = VP / (VP + FN)VP = Verdaderos PositivosFN = Falsos Negativos


dad. Es una medida que orienta sobre la eficacia de la prue-ba para confirmar la enfermedad. El “valor predictivo negati-vo” (VPN) es la proporción de individuos con resultadonegativo en la prueba y que no padecen la enfermedad. Esuna medida que orienta sobre la eficacia del test para des-cartar la enfermedad. Las fórmulas para el cálculo de estosparámetros se recogen en la Figura 3.

La utilidad de estos valores predictivos se ve mermadapor su dependencia, entre otros factores, de la prevalenciade la enfermedad en la población en estudio. Así, en el casode una prueba con una buenos valores de sensibilidad yespecificidad, si la prevalencia es baja, se obtendrá un VPNbueno y un VPP bajo; ello significa que un resultado negativodescarta la enfermedad con seguridad pero un resultadopositivo no confirma con una suficiente certeza. Por el con-trario, una prueba de características similares aplicada auna población con alta prevalencia de la enfermedad seobtendrá un VPP alto, lo que significa que un resultado posi-tivo con esa prueba nos permite confirmar el diagnóstico conbastante seguridad[2].

Técnicas de laboratorioLos métodos o técnicas de laboratorio para la identificaciónde los diferentes anticuerpos han ido cambiando en las últi-mas décadas. Por ejemplo, las técnicas de radioinmunoen-

sayo o inmunoelectroforesis fueron muy utilizadas en elpasado. Las técnicas de inmunotransferencia (o inmuno-blot) e inmunofluerescencia (IFI) siguen teniendo un impor-tante valor en nuestros días, si bien ambas son lentamentesustituidas, en especial la primera, por técnicas más nove-dosas basadas en métodos inmunoenzimáticos como la téc-nica de ELISA[3].

Los fundamentos de las técnicas de IFI y ELISA son simi-lares. En esencia, un antígeno (contenido en un determina-do sustrato) se coloca sobre un porta de vidrio, en el caso dela IFI, o una placa de plástico con pocillos en el caso deELISA. El sustrato se incuba con el suero del paciente. Si elsuero contiene anticuerpos, éstos se unen al sustrato. Launión se detecta mediante una serie de pasos amplificado-res que producirán una fluorescencia visible (en el caso dela inmunofluorescencia) o un producto coloreado que puedeser cuantificado mediante un espectrofotómetro (este es elcado de ELISA). Ambas pruebas pueden cuantificarse entítulos de dilución o unidades arbitrarias.

La técnica de ELISA tiene numerosas ventajas: es bara-ta, rápida de realizar, se pueden analizar un gran número desueros a la vez, su interpretación es menos subjetiva (no esnecesaria la labor de un técnico más o menos entrenadocomo ocurre en la IFI) y es muy sensible. Sin embargo,ELISA es una técnica menos específica (falsos positivos) ylos resultados deben interpretarse con cautela.



Figura 3. Cálculo de la seguridad.





Valor Predictivo Negativo = VN / (VN + FN)VN = Verdaderos NegativosFP = Falsos Negativos

Valor Predictivo Positivo = VP / (VP + FP)VP = Verdaderos PositivosFP = Falsos Positivos






En el caso de la inmunotransferencia o inmunoblot se dis-pone de unas membranas (de nitrocelulosa o nylon) con losantígenos ya transferidos, que se incuban con el suero delpaciente que contiene los posibles anticuerpos; en caso deexistir, se unen a los antígenos formando inmunocomplejos,que se identifican mediante anticuerpos específicos marca-dos con enzimas o isótopos reactivos y se visualizan mediantebandas que al compararlas con los controles puede deducirsea qué proteína corresponde la banda reconocida. Se trata deuna técnica muy sensible, pero su utilidad en el campo de laautoinmunidad queda limitada por el hecho de que sólo per-mite detectar epítopos lineales —los antígenos se desnaturali-zan durante la fase de la electroforesis—, y debemos recordarque los epítopos que reconocen una proporción notable deautoanticuerpos no son lineales, sino que son conformaciona-les. A menudo, se utiliza también otra modalidad de inmuno-blot (o Dot Blot) en la que, a la membrana que actúa de sopor-te, se unen o imprimen directamente antígenos purificados orecombinantes (Figura 4).

La técnica de IFI sigue siendo la de elección para el estu-dio de los ANAs y el sistema de screening más eficiente en elestudio de una enfermedad autoinmune. Las dianas másrelevantes de los ANAs son el DNA de doble cadena(dsDNA), las proteínas asociadas al DNA como histonas ycentrómeros, y enzimas importantes para la biología celular

como por ejemplo enzimas “splicing”, polimerasas de RNA,topoisomerasa I de DNA, entre otras.

A la hora de interpretar los resultados de esta técnica esimportante considerar algunos aspectos técnicos. En primerlugar, el sustrato empleado; cuando se emplea una monoca-pa de células HEp-2, procedentes de una línea celularhumana de carcinoma de laringe, la sensibilidad de la técni-ca se incrementa respecto a la utilización de cortes de tejidode roedor, debido a que en el núcleo de la célula del roedorfaltan algunos autoantígenos presentes en el núcleo de lascélulas humanas; esto es especialmente cierto con el antíge-no Ro. De aquí que en el pasado, algunos sueros de pacien-tes con LES (15%), especialmente aquéllos que conteníananticuerpos anti-Ro, resultasen negativos cuando en la téc-nica de determinación de ANAs se empleaban células deroedor. En la actualidad, con la utilización de una línea decélulas humanas como sustrato, sólo el 1-2% de los pacien-tes con LES son ANAs negativos[4].

En segundo lugar, la cuantificación de los ANAs median-te el sistema de “títulos” (1/160, 1/320; etc) lleva inherenteun cierto grado de variabilidad de los resultados en funciónde la interpretación subjetiva del técnico de laboratorio,siendo esta variabilidad más acentuada cuando son varioslos técnicos que leen y reportan estos resultados. Aunque sehan intentado algunos esfuerzos por parte de la Organiza-



Figura 4. Inmunotransferencia o inmunoblot: a la membrana que actúa de soporte, se unen o imprimen directamente antígenospurificados o recombinantes.


ción Mundial de la Salud de estandarizar los resultados deANAs mediante un sistema de unidades internacional, vir-tualmente todos los laboratorios clínicos continúan propor-cionando los resultados siguiendo el sistema de títulos. Den-tro de un mismo laboratorio, para una muestra determinadade suero, los resultados de ANAs pueden llevar inherenteuna variabilidad de hasta dos rangos de dilución dependien-do del técnico que haga la interpretación. Ello significa queuna muestra de suero que en un momento dado obtieneunos títulos de ANAs de 1/320, podría producir unos títulosde 1/80 o hasta 1/1280 en repetidas pruebas llevadas acabo en el mismo laboratorio[1].

Finalmente, es importante conocer que los títulos deANAs constituyen una medida indirecta de la cantidad totalde anticuerpos en el suero. ANAs a títulos bajos se encuen-tran con relativa frecuencia en la población sana y a títulosintermedios en pacientes de edad avanzada, gestantes y endiversas condiciones (Tabla 1). Por tanto, unos títulos bajosde 1/80 o inferiores no tienen valor en el diagnóstico de unaenfermedad autoinmune, mientras que sí lo tiene cuandolos títulos se detectan por encima de 1/160[2, 3].

Las especificidades de ANAs que tiene una significaciónclínica más importante son las que se recogen en la Tabla 2.El componente nuclear donde se localizan estas especifici-dades o antígenos determinará el patrón visual que se obser-va mediante IFI. Fundamentalmente se distinguen los patro-nes homogéneo, centromérico, nucleolar y moteado. Con

alguna excepción, estos patrones tienen escasa especifici-dad clínica. La excepción es el patrón centromérico, el cualresulta bastante específico de la presencia de anticuerposfrente a ciertos componentes de los centrómeros cromosó-micos y tales anticuerpos predominan en la forma limitadade la esclerodermia sistémica. El patrón nucleolar que iden-tifica diversos antígenos nucleolares como la fibrilarina o elantígeno PM-Scl, también suele asociarse a esclerodermiasistémica[2].

Debido a la escasa especificidad de estos patrones, unresultado positivo de ANAs implica proseguir con el estudiode las especificidades que se consideren indicadas, segúnla sospecha diagnóstica y el patrón observado. No obstante,ante la sospecha clínica elevada de enfermedad autoinmu-ne es necesario proseguir con el estudio de las especificida-des aunque el resultado de ANAs sea negativo.

La observación de un patrón homogéneo, en especial sipresenta un refuerzo periférico, debe inducir la búsqueda deanticuerpos anti-DNA de doble cadena mediante técnicasadecuadas, cuya especificidad y sensibilidad serán variablessegún la que se considere. Se recomienda el uso de dos técni-cas independientes; primero un ELISA, más sensible, comocribaje y posterior confirmación del resultado mediante unmétodo altamente específico como es la IFI sobre sustrato deCritidia luciliae que en caso de ser positiva condiciona la tinciónfluorescente del cinetoplasto. Ambos tipos de ensayo permitenla determinación del isotipo de inmunoglobulina. Es bien sabi-do que el isotipo IgG tiene un valor pronóstico desfavorable enel desarrollo de manifestaciones renales y su presencia en unindividuo sano se considera un marcador de riesgo alto de des-arrollar un LES en un futuro[1, 2].

Ante un patrón de IFI moteado, o bien un homogéneocon anti-DNA negativos, es necesario estudiar la presenciade los anticuerpos anti-ENA. Los antígenos nucleares extraí-bles (denominación histórica que aún se utiliza) son compo-nentes localizados en el núcleo y el citoplasma que pueden



• Ancianos • Fármacos• Embarazadas – Procainamida• Familiares de pacientes con EA – Hidralacina• Otras enfermedades autoinmunes • Neoplasias

– Tiroiditis– Cirrosis biliar primaria

Tabla 1. Situaciones clínicas en las que los ANAs pueden detectarsea títulos intermedios

Patrón Componente nuclear Antígeno

Homogéneo Cromatina dsDNA, ssDNA, histonas, proteínas HMG

Centromérico Centrómero Proteínas asociadas al centrómero (CENP-A, B, C)

Nucleolar Nucleolo RNA y/o proteínas nucleolares (fibrilarina, antígenoPM-Scl, polimerasa de RNA)

Moteado Nucleoplasma/matriz nuclear Proteínas de U-snRNP (proteínas Sm y Ui-RNP) o complejos Y-snRNP (SS-A/Ro y SS-B/la)

Puntos nucleares tipo colina Cuerpos coiled Coilina p80, p 100

Puntos nucleares múltiples Cuerpos LPM Sp 100

Anillo Membrana nuclear Antígenos asociados al poro (gp210), láminas,receptor de la lámina-B

Tabla 2. Especificidades de ANAs que tiene una significación clínica más importante y patrones de IFI que determinan


solubilizarse y extraerse de los tejidos con soluciones salinasde fuerza iónica baja, y que se comportan como dianas paralos autoanticuerpos. Están formados por una o más molécu-las de RNA asociadas a proteínas. Los principales anticuer-pos anti-ENA de interés clínico son: Sm, U1-RNP, SS-A/Ro ySS-B/La. Por extensión se incluyen, a menudo, las especifi-cidades Scl-70 y Jo-1, sin motivo que lo justifique[3, 5].

En nuestro laboratorio de inmunología la primera aproxi-mación al estudio de estos anticuerpos se realiza medianteun inmunoblot. La membrana de soporte contiene todasestas especificidades o antígenos (purificados o recombi-nantes) y, en caso de que el suero a estudio contenga algúnanticuerpo, se visualizará una banda de precipitación (Figu-ra 4). El paso siguiente será la confirmación de esa positivi-dad mediante una técnica de ELISA. El laboratorio disponede otros inmunoblot cuya membrana de soporte contieneotros antígenos de interés en determinadas situaciones clíni-cas como el “perfil de miositis” o el “perfil hepático”.

Nuevas tecnologíasEn un futuro no muy lejano, se aplicarán nuevas tecnologíasque con toda probabilidad sustituirán todas estas técnicastradicionales que acabamos de comentar y que únicamenteson capaces de medir una sola especificidad. Los avancesen la tecnología recombinante para la obtención de antíge-nos y el desarrollo de técnicas de biochip/microarrays omicromatrices, similares a los que se han desarrollado paraestudios genéticos, han hecho posible el desarrollo de méto-dos que permiten la determinación simultánea, en un únicoensayo, de múltiples especificidades de autoanticuerpos enuna única muestra sérica de un paciente. Se han descritobásicamente dos: los inmunoensayos basados en microes-feras para el análisis de múltiples anticuerpos mediante cito-metría de flujo y los microarrays de proteínas. Se disponende pocos datos respecto a la precisión y reproducibilidad deestas técnicas, por lo que su utilización en el laboratorio asis-tencial es todavía incipiente[2].



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Bibliografía

Cuestionario de autoevaluación

1. La “validez” de una prueba es el indicador de hasta qué punto losresultados obtenidos se relacionan o no con el diagnóstico buscado.¿Cuál de los siguientes parámetros orientan sobre la validez?:a) La especificidad y la sensibilidad.b) Los valores predictivos positivo y negativo.c) La sensibilidad y el valor predictivo positivo.d) La sensibilidad y el valor predictivo negativo.

2. Cuál de los siguientes parámetros orientan sobre la seguridad de unaprueba?:a) El valor predictivo positivo y la sensibilidad.b) Los valores predictivos positivo y negativo.c) El valor predictivo negativo y la especificidad.d) La sensibilidad y la especificidad.

3. ¿Cuál de los siguientes parámetros es imprescindible que cumplauna técnica que se utiliza como cribaje?:a) Una buena especificidad.b) Una buena sensibilidad.c) Un valor predictivo positivo elevado.d) Un valor predictivo negativo elevado.

4. ¿Cuál de los siguientes parámetros es imprescindible que cumplauna técnica que tiene una finalidad diagnóstica?:a) Una buena especificidad.b) Una buena sensibilidad.c) Un valor predictivo positivo elevado.d) Un valor predictivo negativo elevado.

5. Respecto a la interpretación de un resultado de ANAs, ¿cuál de lassiguientes afirmaciones es falsa?:a) Un resultado positivo no siempre establece el diagnóstico clí-

nico.b) Un resultado negativo no siempre descarta enfermedad.c) Los ANAs nunca están presentes en el suero de individuos sanos.d) Es importante que los resultados se interpreten de forma global

junto con los datos clínicos.

6. ¿Cuál de los siguientes anticuerpos tienen un valor pronóstico?:a) ANAs.b) Anti-Mi2.c) Anti-RNP.d) Anti-DNA.

sss


7. ¿Cuál de los siguientes atributos no es propio de una prueba deELISA?:a) Es una técnica barata y rápida de realizar.b) Es muy sensible.c) Su interpretación es menos subjetiva que una inmunofluores-

cencia indirecta.d) Es muy específica.

8. ¿Cuál de las siguientes técnicas de laboratorio no se utiliza de formarutinaria en la identificación de autoanticuerpos?:a) Inmunoelectroforesis.b) Inmunofluorescencia indirecta.c) ELISA.d) Inmunotransferencia.

9. ¿Cuál de los siguientes anticuerpos no es un anti-ENA?:a) Anti-Mi2.b) Anti-RNP.c) Anti-Ro.d) Anti-Sm.

10. ¿Cuál de los siguientes sustratos resulta más sensible en laidentificación de los ANAs mediante inmunofluorescencia indi-recta?:a) Esófago de roedor.b) Epitelio de vejiga de rata.c) Células HEp-2.d) Triple tejido de rata.

11. ¿En cuál de las siguientes situaciones es posible identificar ANAs atítulos intermedios?:a) Gestantes.b) Ancianos.c) Ingesta de determinados fármacos.d) Todos los anteriores.

12. ¿Qué títulos de ANAs tienen un verdadero valor diagnóstico?:a) > 1/80.b) > 1/160.c) > 1/ 320.d) > 1/640.

13. ¿Cuál de los siguientes patrones de inmunofluorescencia indirec-ta en la identificación de los ANAs tiene una mayor especificidadclínica?:a) Homogéneo.b) Nucleolar.c) Centromérico.d) Moteado.

14. La observación de un patrón homogéneo con un refuerzo periféricoindica la presencia de anticuerpos:a) Anti-Ro.b) Anti-RNP.c) Anti-Sm.d) Anti-DNA.

15. El patrón moteado se asocia a anticuerpos:a) Anti-DNA.b) Anti-ENA.c) Anti-histonas.d) Anti-PM-Scl.

16. Los anticuerpos anti-ENA son:a) Moléculas RNA asociadas a proteínas.b) Proteínas asociadas al DNA.c) Enzimas “splicing”.d) Polimerasas RNA.

17. ¿Cuál de las siguientes afirmaciones es cierta?:a) En la identificación de los ANAs mediante inmunofluorescencia

indirecta, la utilización de las células HEp-2 como sustrato per-mite incrementar la especificidad de dicha técnica.

b) El patrón centromérico de inmunofluorescencia indirecta resultabastante específico de la presencia de los anticuerpos anticen-trómero y tales anticuerpos predominan en la forma difusa de laesclerodermia sistémica.

c) Los principales anticuerpos anti-ENA de interés clínico son: Sm,U1RNP, SS-A/Ro, SS-B/La y PM-Scl.

d) El patrón nucleolar se asocia a esclerodermia sistémica.

18. ¿Qué método de detección de anticuerpos anti-DNAds es más espe-cífico del lupus eritematoso sistémico?:a) ELISA b) Inmunoblotc) Inmunofluorescencia en Crithidia luciliaed) Inmunofluorescencia en HEp-2.

19. ¿Y cuál es el más sensible?:a) ELISA.b) Inmunoblot.c) Inmunofluorescencia en Crithidia luciliae.d) Inmunofluorescencia en HEp-2.

20. ¿Cuál es la principal ventaja de las nuevas tecnologías en la determina-ción de autoanticuerpos como los microarrays de proteínas?:a) Aumentan la sensibilidadb) Aumenta la especificadc) Aumentan la seguridad d) Permiten la identificación de múltiples especificidades en un

único ensayo.



Respuestas del cuestionario: Aparecerán en esta página en el número 5 de 2010.

Respuestas del cuestionario del número 1 de 2010: 1b, 2c, 3c, 4e, 5c, 6d, 7a, 8d, 9d, 10c, 11d, 12d, 13a, 14e, 15b, 16c, 17a, 18c, 19e, 20e



Eczema generalizado secundarioal tratamiento con interferón alfa pegiladoy ribavirina en dos pacientesGeneralized eczema secondary to treatment with peginterferon alphaan ribavirin in two patients

E. Díez Recio, C. Sánchez Herreros, P. Belmar Flores, A. Vergara Sánchez, E. de Eusebio MurilloServicio de Dermatología. Hospital General Universitario de Guadalajara. Universidad de Alcalá de Henares. España.

Correspondencia:Esther Díez RecioServicio de DermatologíaHospital General Universitario de GuadalajaraUniversidad de Alcalá de HenaresC/Donantes de Sangre, s/n19002 Guadalajara (España)e-mail: [email protected]

ResumenLos efectos adversos cutáneos del tratamiento con interferón alfa o la combinación de interferón alfa y ribavirina en pacientes con hepatitis cróni-ca C son relativamente frecuentes, pero son principalmente locales y relacionados con el lugar de inyección del interferón. Sin embargo, las reac-ciones eczematosas a distancia o generalizadas son raras. La introducción de los interferones alfa pegilados podría aumentar la frecuencia de estaslesiones cutáneas.

(E. Díez Recio, C. Sánchez Herreros, P. Belmar Flores, A. Vergara Sánchez, E. de Eusebio Murillo. Eczema generalizado secundario al tratamiento con interferón alfa pegilado y riba-virina en dos pacientes. Med Cutan Iber Lat Am 2010;38(3):117-120)

Palabras clave: Eczema, efectos adversos, interferón, interferón pegilado, ribavirina, hepatitis C.

SummaryTreatment with interferon alpha or interferon alpha plus ribavirin in patients with chronic hepatitis C frequenty cause cutaneous local side effectslimited to the injection sites. Distant or generalized eczematous reactions are rare. However, distant lesions may increase with the use of pegylat-ed interferons alpha.

Key words: Eczema, adverse effects, interferon, peginterferon, ribavirin, hepatitis C.

El tratamiento actual para la hepatitis crónica por el virus dela hepatitis C (VHC) es la administración combinada de inter-ferón (IFN) con ribavirina durante 24 a 48 semanas, consi-guiéndose una respuesta sostenida, con negativización delVHC en más del 40% de los casos[1].

La afectación de la piel en el seno de este tratamiento esmuy frecuente. Entre el 5-12% de los pacientes sometidos atratamientos crónicos con IFN alfa sufren alguna patología

cutánea[2, 3]. Dentro de las alteraciones de la piel, muchasson de carácter local, mientras que otras aparecen a distan-cia. Las alteraciones locales son las más frecuentes, siendoel eritema en el lugar de la inyección la presentación másfrecuente[4]. En raras ocasiones se ha descrito el desarrollode lesiones eczematosas a distancia del punto de inyección.También se han descrito la aparición de dermatosis no ecce-matosas como la sarcoidosis, urticaria, fenómeno de Ray-

Casos Clínicos Localizador

06-014

1. ECZEMA:1. Síndrome trófico 16/09/10 7:34 Página 117

naud y alopecia, y exacerbaciones de dermatosis preexis-tentes como la dermatitis atópica, liquen plano, psoriasis olupus eritematoso[5, 6].

Se presenta dos casos de ezcema generalizado, secunda-rio al tratamiento combinado con interferón alfa 2b pegilado yribavirina en dos pacientes con hepatitis crónica por VHC.

Caso clínico 1Mujer de 54 años de edad, sin antecedentes personales deinterés, que acudió por presentar lesiones cutáneas prurigi-nosas de cuatro semanas de evolución. Cuatro meses anteshabía sido diagnosticada de hepatitis crónica por VHC, reci-biendo tratamiento con interferón alfa-2b pegilado 80mcg/kg semanal por vía subcutánea y ribavirina 800 mg dia-rios por vía oral. A la exploración presentaba placas eritema-tosas y otras hiperpigmentadas en tronco, cuello y brazos,de forma bilateral y simétrica (Figura 1). El estudio analítico,incluyendo hemograma, bioquímica e IgE fueron normales,excepto la elevación de las transaminasas que presentabaprevio al cuadro.

Caso clínico 2Varón de 49 años de edad, sin antecedentes personales deinterés, diagnosticado de una hepatitis crónica por VHC reci-biendo tratamiento con interferón alfa 2b pegilado 100mcg/kg semanal administrado por vía subcutánea y ribavi-rina 1.200 mg/día por vía oral. Consultó por presentar placaseritematosas, algunas con vesiculación, localizadas princi-palmente en tronco, cuello, axilas, brazos y dorso manos,distribuidas de forma bilateral y simétrica, pruriginosas, detres semanas de evolución (Figura 2). El hemograma y bio-química incluyendo e IgE fueron normales.

El estudio histológico de ambos pacientes era similar,mostrando un cuadro de dermatitis de interfase con lesionesde tipo atracción vacuolar y liquenoides, con necrosis dequeratinocitos, e infiltrados linfocitarios perivasculares en ladermis.

Los pacientes fueron diagnosticados de eczcema gene-ralizado debido al tratamiento con interferón pegilado y riba-


E. Díez Recio et al. Eczema generalizado secundario al tratamiento con interferón alfa pegilado y ribavirina en dos pacientes

Figura 1. Placas redondeadas eritematosas en cuello.

Figura 2. A) Placas eritematosas con vesiculación en dorsomanos. B) Placas eritematosas en tronco y axila.

a

b




virina. De acuerdo con el servicio de digestivo no se suspen-dió el tratamiento, asociando corticoides tópicos y antihista-mínicos con una mejoría parcial de la sintomatología. El cua-dro se resolvió a las tres semanas de terminar el tratamiento,con hiperpigmentación postinflamatoria en la paciente 1 y alas dos semanas en el paciente 2.

ComentarioLas complicaciones cutáneas de estos tratamientos son rela-tivamente frecuentes (12-33%), habiéndose demostrado envarios estudios que la frecuencia de las lesiones cutáneascon la terapia combinada es mayor que si se empleanambos fármacos por separado[5]. Principalmente se handescrito lesiones cutáneas inflamatorias locales, en generalrelacionadas con el lugar de la inyección del IFN, siendomucho más infrecuentes las lesiones cutáneas generaliza-das y a distancia[4]. Los efectos adversos cutáneos se pro-ducen con mayor frecuencia entre 2 y 4 meses después deiniciado el tratamiento[5]. En los casos en los que se realizóestudio histopatológico mostraban una dermatitis espongió-tica[5-7]. Las pruebas epicutáneas realizadas en algunospacientes no fueron demostrativas[5].

La pegilación es la adición de una molécula de polietilen-glicol al IFN, de esta forma se consigue aumentar la vidamedia y mejorar la farmacocinética de la protéina, consi-guiendo tasas de respuesta sostenida significativamente

mejores[8]. Se ha sugerido el posible papel del polietilengli-col en el desarrollo de esta dermatitis eccematosa, ya queeste producto ha sido asociado a la dermatitis de contacto,sin embargo, esta dermatitis eczematosa también se haobservado en los pacientes que utilizaban el IFN no pegi-lado[9].

La patogenia del proceso es desconocida, aunque sesupone que el efecto inmunomodulador del IFN puede cau-sar respuestas aberrantes de los linfocitos T frente a diferen-tes estímulos como la exposición solar, traumatismo o la irri-tación cutánea. También se ha postulado el papel de unapredisposición atópica subyacente. La relación entre la der-matitis y el IFN se confirma por el hecho de que la interrup-ción del tratamiento es seguido de la remisión del cuadro en2-3 semanas y el reinicio del IFN causa la recidiva del cua-dro[5].

La necesidad de suspender el tratamiento es una cuestióncontrovertida. La resolución de las lesiones cutáneas se pro-duce a las 2-3 semanas después de la suspensión, siendo aveces posible completar el tratamiento al asociar corticoidestópicos[10], aunque en algunos casos ha sido necesario laretirada de la terapia[5, 11]. Por tanto, es recomdable conti-nuar con el tratamiento si las complicaciones o los efectossecundarios no son extremadamente graves.

La incidencia de reacciones cutáneas en el curso del tra-tamiento con IFN y ribavirina es desconocido. Es posible quela introducción de los IFN pegilados esté aumentando la fre-cuencia de aparición de complicaciones cutáneas graves,aunque su patogenia es desconocida, siendo necesariosestudios posteriores para confirmarlo[11].

ConclusionesPresentamos estos dos casos para llamar la atención sobrelos efectos adversos cutáneos del tratamiento combinado dela hepatitis crónica C, que podrían aumentar con la introduc-ción de los nuevos IFN pegilados.

Bibliografía

– Eritema-edema persistente – Alopecia

– Necrosis – Vasculitis

– Esclerosis – Abceso subcutáneo

– Vesículo-ampollas – Pioderma gangrenoso

– Nódulos – Granulomas

– Eczema

Tabla 1. Grupos de riesgo.

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Síndrome de Ramsay HuntRamsay Hunt syndrome

M. Campos Appel da Silva*, V. Ferrazza Zaltron*, L. Weis**, M. Rizzotto Guimarães*Serviço de Clínica Médica do Complexo Hospitalar ULBRA. Canoas-Porto Alegre.

**Serviço de Dermatologia da Universidade Federal de Ciências da Saúde de Porto Alegre (UFCSPA). Porto Alegre. Brazil.

Correspondência:Marcelo Campos Appel da SilvaRua Comendador Carminha, 250/90290430-030 Porto Alegre, RS, BrazilTelefone: +55-51-3395-1207e-mail: [email protected]

ResumoVaricela é uma doença de alta prevalência na infância enquanto que na idade adulta é responsável por complicações decorrentes de sua reativação.Dentre as complicações mais comuns encontra-se a neuralgia pós-herpética, zoster oftálmico, encefalite herpética e lesão e/ou paralisia de nervos cra-nianos e periféricos. Apresentamos o caso de uma paciente que desenvolveu lesões vesiculares em hemiface esquerda, com comprometimento deconduto auditivo e cavidade oral e paralisia facial periférica, configurando a síndrome de Ramsay Hunt.

(M. Campos Appel da Silva, V. Ferrazza Zaltron, L. Weis, M. Rizzotto Guimarães. Síndrome de Ramsay Hunt. Med Cutan Iber Lat Am 2010;38(3):121-123)

Palavras chave: Herpes zoster, síndrome auricular de Ramsay Hunt, paralisia facial.

SummaryVaricella is a highly prevalent disease in childhood, while in adulthood it’s responsible for complications due to its reactivation. Among the most com-mon complications, post-herpetic neuralgia is seen more frequently, followed by ophthalmic zoster, herpetic encephalitis and palsy of cranial andperipheral nerves. We present a patient with hemifacial vesicular lesions, involving the left external auditory canal and oral structures, and peripheralfacial paralysis, also known as Ramsay Hunt syndrome.

Key words: Herpes zoster, Ramsay Hunt syndrome, facial paralysis.

O herpes zoster (HZ) consiste da reativação do vírus varicelazoster (VZV), o qual permanece em latência na raiz posteriordos gânglios sensitivos após episódio de infecção primária(varicela), geralmente ocorrida na infância[1]. Doença de dis-tribuição mundial, o HZ tem incidência de cerca de 3,5 casospor 1.000 habitantes/ano, conforme estudos realizados nosEstados Unidos e Reino Unido, com predominância de casosentre mulheres[1, 2]. São consideradas populações de risco àreativação do VZV as que apresentam doenças crônicas, con-dições de saúde com tendência à imunossupressão (uso demedicações anti-neoplásicas, imunossupressores, corticote-rapia sistêmica, pacientes com infecção pelo HIV, neopla-sias ativas, entre outras)[3, 4] e o envelhecimento, cuja esti-mativa de incidência é de mais de 10 casos por 1.000habitantes/ano após os 75 anos de idade[4].

A reativação do VZV pode acarretar complicações, demodo que a mais comum é a neuralgia pós-herpética,seguida do zoster oftálmico, encefalite e lesão e/ou paralisiade nervos cranianos e periféricos[5, 6].

A síndrome de Ramsay Hunt é caracterizada pela distri-buição do HZ no trajeto do VII e VIII nervos cranianos, asso-ciada a rash vesicular no ouvido e paralisia facial perifé-rica[7].

Relato do casoPaciente feminina, 74 anos, caucasiana, procura o serviçode pronto-atendimento do Hospital Universitário da ULBRA,em Canoas - RS, devido a queixa de cefaléia holocraniana.Referia inicio do quadro havia 7 dias quando percebeu lesão


08-053

2. RAMSAY HUNT:1. Síndrome trófico 16/09/10 7:35 Página 121

cutânea em região temporal esquerda. Evoluiu com hipo-acusia à esquerda, dor na face esquerda da língua, vertigeme sensação de zumbido. De acordo com a paciente, houveaumento do número e tamanho das lesões e, no dia da con-sulta, havia acordado com paralisia facial à esquerda. Nahistória médica pregressa apresentava diagnóstico dedoença pulmonar obstrutiva crônica, sem uso de medica-ções rotineiras, e relato de varicela na infância.

No exame físico apresentava paralisia facial periférica àesquerda, demonstrada pelo desvio da comissura labialpara a direita, dificuldade à oclusão completa do olhoesquerdo, com giro do globo ocular para cima, e elevaçãoassimétrica das sobrancelhas, de modo que não havia enru-gamento da testa à esquerda, classificação de House-Brackmann grau V[7] (Figura 1). Havia presença de lesõesbolhosas e vesico-pustulosas em região temporal esquerdae pequenas crostas hemorrágicas em região mandibular elábio esquerdos. À oroscopia, presença de lesões vesicula-res em face lateral esquerda da língua e, à otoscopia, hipere-mia e crostas hemorrágicas em conduto auditivo esquerdo.Exame cardio-pulmonar marcado por pulso paradoxal e sibi-lância difusa à ausculta de campos pulmonares.

A paciente foi submetida a tomografia computadorizadade crânio, a qual mostrou alterações esperadas para aidade, sem coleções ou achados sugestivos acidente vascu-lar encefálico. Exames laboratoriais mostravam leucocitose elinfopenia discretas.

A paciente foi internada com o diagnóstico de Síndromede Ramsay Hunt. Foi realizado tratamento com aciclovirintravenoso na dose de 10 mg/kg a cada 8 horas; metilpred-nisolona intravenosa em dose escalonada com redução gra-dual, a fim de realizar controle e prevenção das crises debroncoespasmo, juntamente com oxigenioterapia e nebuli-zações periódicas, e cloridrato de meclizina 25mg, via oral,de 8/8 horas para controle da vertigem. Além disso, foi solici-tado acompanhamento fisioterápico, com exercícios parafunção respiratória e motora, sendo esta última realizadacom ênfase em reabilitação da musculatura facial. Apaciente foi avaliada por oftalmologista, de modo que não foiconstatada presença de lesões oculares pelo HZV.

Durante a internação a paciente apresentou boa res-posta à terapêutica, vindo a apresentar adequada cicatriza-ção das lesões cutâneas, recuperação do déficit auditivo eda vertigem e alívio importante do broncoespasmo. Recebeualta hospitalar com normalização do leucograma, em boascondições clínicas, embora persistisse com a paralisia facialperiférica, e com agendamento de consulta no ambulatóriode otorrinolaringologia para revisões periódicas.

ComentarioA varicela é uma doença benigna, altamente contagiosa, degrande prevalência na infância, principalmente em menoresde 15 anos[8]. Na idade adulta, principalmente em idosos,ocorre maior risco de complicações graves decorrentes dasua reativação, com significativa morbidade associada[6].

A síndrome de Ramsay Hunt é caracterizada pela asso-ciação de paralisia facial periferia com erupção vesicular notrajeto do VII e/ou VIII nervos cranianos, podendo ocorrerjuntamente com outros sinais e sintomas característicos(zumbido, vertigem, hipoacusia, náuseas, vômitos e nis-tagmo)[7]. Embora o diagnóstico da síndrome seja feito combase nos achados clínicos, sem necessidade de investiga-ção complementar, alguns trabalhos ressaltam a importân-cia de testes virológicos e/ou sorológicos para identificaçãodo VZV em casos atípicos, severos ou suspeitos[3].

Diante de um paciente com paralisia facial periféricaaguda e não-traumática, faz-se necessário o diagnósticodiferencial com algumas patologias. Principal causa dalesão, a paralisia de Bell é responsável por cerca de 75% doscasos de paralisia facial periférica, com maior incidênciaentre os 15 e 45 anos de idade[9] e, diferentemente da sín-


M. Campos Appel da Silva et al. Síndrome de Ramsay Hunt

Figura 1. Paralisia facial periférica e lesões vesico-hemorrágicasem hemiface esquerda.



M. Campos Appel da Silva et al. Síndrome de Ramsay Hunt

drome de Ramsay Hunt, tem etiologia desconhecida, comsuspeita de associação com herpes simples, doenças auto-imunes ou isquemia vascular[10]. Além disso, o curso dadoença tende a ser mais brando, de modo que 70-80% dospacientes evoluem com recuperação espontânea, sendoque o tratamento com medicações antivirais e corticosterói-des no início do quadro clínico aumenta a chance de recu-peração completa[11]. A doença de Lyme, decorrente deinfecção pela espiroqueta Borrelia burgdorferi, é a principalcausa infecciosa de paralisia facial bilateral (36% doscasos), comum na população pediátrica, sendo o diagnós-tico feito através da pesquisa de imunoglobulinas específi-cas[12].

Embora diversos estudos abordando o assunto tenhamsido realizados, o manejo do herpes zoster ainda é contro-verso. Parece haver consenso, porém, quanto aos benefí-cios da introdução de tratamento antiviral nas primeiras 72horas do início das lesões e da paralisia facial periférica, commenor tempo de dor associada ao HZ, menor replicação

viral e melhor prognóstico quanto à recuperação da motrici-dade facial[13, 14]. A administração combinada de agentesantivirais (aciclovir, valaciclovir ou fanciclovir) e corti-costeróides (prednisona) é questionada, porém ampla-mente utilizada na expectativa de tratar a inflamação neural,proporcionando, assim, redução do tempo de recuperação eevitando o desenvolvimento de neuralgia pós-herpética[14].Em pacientes imunocomprometidos, o tratamento antiviraldeve ser feito com medicações intravenosas, sendo o aci-clovir a droga de escolha, na dose de 10mg/Kg, três vezes aodia, por 7-10 dias[14].

A implementação de medidas de prevenção primáriacontra a varicela parece ser a medida de saúde pública demaior importância no cenário atual. No Brasil, embora sejarecomendado pela Sociedade Brasileira de Imuniza-ções[14], a vacina contra varicela não faz parte do cal-endário básico de vacinação das crianças, adolescentes,adultos e idosos, estando disponível apenas para casosespeciais, ou na rede de saúde privada[15].

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Dermatoscopia. Uma alternativadiagnóstica em infestacões cutâneasDermatoscopy. A diagnostic alternative in cutaneous infestations

M. Zanini, N. NasserSociedade Brasileira de Dermatologia.

Correspondência:Mauricio ZaniniRua Marechal Floriano Peixoto, 245-Sala 8789010-500 Blumenau-SC-Brasile-mail: [email protected]

ResumenInfestações cutâneas por insetos são comuns. Algumas vezes, seu diagnóstico clínico pode ser difícil. A dermatoscopia pode ser útil na identificaçãodo agente e confirmar a afecção.

(M. Zanini, N. Nasser. Dermatoscopia. Uma alternativa diagnóstica em infestações cutâneas. Med Cutan Iber Lat Am 2010;38(3):124-126)

Palavras chave: Infestações por Piolhos, pediculus, microscopia.

SummaryCutaneous infestations for insects are common. Sometimes, clinical diagnosis can be difficult. Dermatoscopy can be useful in the agent’s identificationand to confirm the disease.

Key words: Lice infestations, pediculus, microscopy.

A infestação cutânea por insetos pode ser denominada deEctoparasitose. A pediculose é um bom exemplo. A pedicu-lose é causada por insetos da espécie Pediculus. A formacorporal é causada pelo Pediculus humanus corporis. Já aftiríase ou pediculose pubiana é causa por inseto de outrogênero – Phtirus pubis. O diagnóstico é clínico com a identi-ficação do agente[1].

Relato de casos

Caso 1Paciente branco, masculino, 62 anos, empresário, natural eprocedente de Blumenau/SC, queixava-se de prurido recor-rente e intenso em dorso com evolução de duas semanas.Nega tratamento prévio, história pregressa e familiar. Aoexame clínico, presença de erupção eritematosa monomór-

fica em dorso, com algumas escoriações lineares (Figura 1).A inspeção mais detalhada notou-se a presença de peque-nos nódulos pilosos. Realizado a dermoscopia digital dolocal, foi encontrado elementos compatíveis com lêndeas eectoparasitas (Figura 2). A inspeção da roupa não eviden-ciou nenhum parasita. O diagnóstico estabelecido foi depediculose corporal que após instituição de loção de perme-trina 5% ocorreu cura em duas semanas.

Caso 2Paciente branco, masculino, 53 anos, aposentado, natural eprocedente de Blumenau/SC, queixava-se de prurido mode-rado na região pubiana com evolução de três semanas.Nega tratamento prévio, história pregressa e familiar. Aoexame clínico, presença de pápulas eritematosas e escoria-das, e nódulos pilosos na região pubiana. Realizado a der-

Casos BrevesLocalizador

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1. DERMATOSCOPIA:2. Melanoma subungueal 16/09/10 7:36 Página 124

moscopia digital do local, foi encontrado elementos compatí-veis com lêndeas (Figura 3). O diagnóstico estabelecido foide pediculose pubiana que após instituição de depilaçãodos pêlos e duas doses de ivermectina ocorreu cura em dezdias.

DiscussãoO Pediculus humanus corporis é um inseto hematófago quemede 3-4 mm. Ao sugar o sangue do homem, inoculamsubstâncias irritantes e sensibilizantes que são responsáveispela maioria das manifestações clínicas. O quadro clínicopode ser urticariforme (fenômeno sensibilizante) e papulo-hemorrágico. Escoriações são comuns devido o pruridomoderado a intenso. Normalmente a área acometida é odorso. É mais freqüente em pessoas com má higiene (men-digos), muitas vezes sendo chamada de “doença do vaga-bundo”[2].

A pediculose pubiana também causada por insetohematófago (Phtirus púbis), tem menor dimensão e é maisplano ou achatado, sendo por isso chamado de “chato”. Asuspeita clínica é feita pelo prurido pubiano associado com oencontro de lêndeas fixadas aos pêlos[1, 2].

A loção de permetrina 5% normalmente é eficaz. Pasta deenxofre 10% usada por 10 noites também é um boa opção. Aivermectina oral (200 microgramas/kg) em dose única ou duasdoses (com intervalo de 7-10 dias) pode ser usada concomi-tantemente. A associação trimetropim-sulfametoxazol é umaalternativa de eficácia irregular e necessita de curso prolonga-do de tratamento (duas semanas). O uso de antihistamínicosse faz necessário devido à presença de prurido[1, 2].

O diagnóstico se faz pelo achado do inseto ou ninfas fixa-das aos pêlos ou fibras do tecido da roupa. Contudo, este atopode ser complicado, principalmente em pessoas com bonshábitos de higiene e limpeza. Além do mais, o encontro denódulos pilosos pode conferir outros diagnósticos diferen-ciais como a triconodose e tricomicose nodosa.

No primeiro caso, a primeira impressão era de um qua-dro urticariforme ou eczematoso agudo, devido a caracterís-


M. Zanini y N. Nasse. Dermatoscopia. Uma alternativa diagnóstica em infestações cutâneas

Figura 1. Exantema morbiliforme em dorso.

Figura 2. Dermoscopia demonstrando o Pedicilus humanuscorporis e ninfas (10x).

Figura 3. Dermoscopia demonstrando lêndeas fixadas ao pelona ftiríase (10x).



M. Zanini y N. Nasse. Dermatoscopia. Uma alternativa diagnóstica em infestações cutâneas

tica da erupção e o padrão do paciente. No segundo caso, ademoscopia apenas confirmou a forte hipótese de ftiríase.

A dermoscopia ou dermatocospia é um instrumentosemiótico que vem demonstrando grande versatilidade.

Como relatado, ela pode ser uma ferramenta útil no estabe-lecimento do diagnóstico de ectoparasitoses ao visualizarcorretamente tanto o inseto quanta as ninfas ou lêndeas.Além do mais, permite afastar diagnósticos diferenciais.

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Dermatitis por radiación. Generalidadesy su asociación con cetuximabRadiation dermatitis. A review and its association with cetuximab

DP Garza Salazar*, J. Ocampo-Candiani***Residente de Dermatología. **Profesor titular y jefe del Servicio de Dermatología. Hospital Universitario “Dr. José E. González”. Monterrey. Nuevo Léon. México

Correspondencia:Diana Patricia Garza SalazarServicio de DermatologíaHospital Universitario “Dr. José E. González”Avenida Francisco I. Madero poniente y avenida Gonzalitos sin númeroColonia Mitras centro.64460 Monterrey. Nuevo León. MéxicoTeléfono: 52(81) 83-48-14-65Fax: 52(81) 83-48-44-07e-mail: [email protected]

ResumenLa dermatitis por radiación es un problema en aumento debido al número creciente de pacientes que requieren de este tratamiento. En la mayoría de loscasos los efectos en la piel son mínimos y transitorios, pero pueden presentarse efectos severos ya sea en forma aguda ó crónica. El tratamiento se determinade acuerdo al grado de severidad, entre los que se encuentran los esteroides tópicos, pentoxifilina, celecoxib, y dexpantenol, entre otros, sin comprobarseclaramente su beneficio. Recientemente se han aprobado los inhibidores del Receptor del Factor de Crecimiento Epidérmico como una opción terapéuticapara los carcinomas de pulmón de células no pequeñas resistentes a quimioterapia, siendo uno de estos el cetuximab, estos medicamentos aumentan lasensibilidad de las células a la radiación, por lo cual se utiliza la combinación de radioterapia y cetuximab para aumentar su efectividad terapéutica, en cuantoa los efectos colaterales es controversial el aumento en la frecuencia y severidad de la radiodermitis, pero son cada vez mas frecuentes los reportes de casosde radiodermitis severas asociadas al uso del cetuximab por lo que se requieren de futuros estudios que comprueben esta asociación.

(DP Garza Salazar, J. Ocampo-Candiani. Dermatitis por radiación. Generalidades y su asociación con cetuximab. Med Cutan Iber Lat Am 2010;38(3):127-133)

Palabras clave: Radiodermitis, radiación, cetuximab, inhibidores del Factor de Crecimiento Epidérmico.

SummaryRadiation Dermatitis is an increasing disorder due to the growing amount of patients requiring this treatment. In the majority of cases the skin effects of radi-ation are transient and minimal, but severe adverse effects can appear in a chronic or acute fashion. The grade of severity determines the choice of therapy;treatment options are: topical steroids, pentoxifiline, celecoxib, dexpanthenol and others without a proven clear benefit. Recently an Epidermal Growth Fac-tor Receptor inhibitor (EGFR) has been approved as a therapeutic option for chemotherapy resistant non-small cells lung carcinoma (e.g. cetuximab). Thisdrug improves cell sensitivity to radiation. The use of cetuximab in patients receiving radiation increases therapeutic effectiveness. Side effects such as casereports of radiodermatitis with this combination have been published, but its incidence and severity remains to be proven, so further studies are required.

Key words: Radiation dermatitis, radiation, cetuximab and Epidermal Growth Factor Receptor Inhibitor (EGFR).

En la actualidad los dermatólogos se enfrentan más frecuen-temente a los efectos colaterales de la radioterapia ya quecada vez existen más pacientes que son sometidos a estamodalidad terapéutica[1].

En este tipo de tratamiento la piel es afectada sin ser elobjetivo primario ya que por ser un tejido en rápido creci-miento es blanco de la terapia antitumoral[2].

En Estados Unidos se reportaron 215,990 mujeres concáncer de mama durante el 2004 y de estas el 80 a 90% delas que recibieron radioterapia desarrollaron algún grado dedermatitis por radiación, y se considera que en los próximosaños esta cifra continuará en aumento[3].

Estos efectos no solo han sido reportados en pacientesen radioterapia, también han sido reportados en pacientes

Revisión Localizador

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DERMATITIS RADIACION:1. Síndrome trófico 16/09/10 7:38 Página 127


DP Garza Salazar y J. Ocampo-Candiani. Dermatitis por radiación. Generalidades y su asociación con cetuximab

sometidos estudios de fluoroscopia. Stone y colaboradoresseñalaron el caso de una paciente femenina que posterior auna angiografía coronaria presentó radiodermitis crónica, yotros autores han reportado mas casos de esta patologíaasociada a procedimientos intervencionistas[4, 5].

FisiopatologíaEn la mayoría de los pacientes los efectos de la radioterapiaen piel son mínimos y transitorios, pero un 20-25% de lospacientes presentan reacciones severas[2]. La incidencia deefectos severos depende de factores como: dosis total deradiación, dosis por sesión, tiempo total de tratamiento,energía, tipo de rayo y el área del cuerpo expuesta[3]. Eninvestigaciones realizadas en ratones se ha reportado que eleritema y edema de la fase aguda son ocasionados por laliberación de histamina de los mastocitos y que la pérdida decabello es ocasionada por la liberación de la sustancia P[6].

El efecto como previamente se mencionó es dosisdependiente y se ha reportado que se presenta eritema condosis de 2 a 8 gray (Gy), descamación con dosis mayores de15 Gy, atrofia de la dermis con dosis única de 11 Gy y necro-sis de los tejidos con dosis de 18 a 20 Gy. En los casos deprocedimientos de fluoroscopia convencionales se consi-dera que la dosis de radiación absorbida en la piel varía de0,02 a 0,5 Gy por minuto[5].

Existen otros factores que aumentan el riesgo de presen-tar radiodermitis:

• Factores genéticos, en pacientes con enfermedadesasociadas errores en la reparación del DNA como elxeroderma pigmentoso se ha recomendado evitar laradioterapia.

• Físicos, ya que los pacientes con desnutrición, fuma-dores, daño actínico, obesidad tienen mayor predis-posición a presentan radiodermitis.

• Infección por el Virus de Inmunodeficiencia Humana(VIH), se ha reportado mayor efecto de la radiación enpiel y mucosas.

• Enfermedades del tejido conectivo como la esclero-dermia y el lupus sistémico, que aunque no se conoce

específicamente la causa de la mayor sensibilidad, seconsideran una contraindicación relativa para radiote-rapia.

• Medicamentos conocidos como radiosensibilizadoreslos cuales se utilizan para aumentar el efecto de laradioterapia administrándose antes, durante o hasta 7días posteriores al tratamiento[3].

ClasificaciónSe puede clasificar esta entidad de acuerdo al tiempo depresentación y la severidad que son internacionalmenteaceptados. En el caso de la radiodermitis aguda esta es laque se presenta dentro de un periodo de 90 días y la crónicaque se presenta meses o años posterior al tratamiento(Figura 1)[3]. Existe otra clasificación según el grado deafección propuesta por el Instituto de Cancerología de Esta-dos Unidos (Tabla 1).

Cuadro clínicoLa radiodermitis aguda se presenta como un eritema ini-cial el cual desvanece horas después y reaparece de 10 a14 días posteriores; puede presentarse con: edema, vesí-

Figura 1. Radiodermitis crónica en manos. El paciente recibióradioterapia por onicomicosis hace 25 años.

Grado 0 Grado 1 Grado 2 Grado 3 Grado 4

No lesiones. Eritema o descamación. Eritema moderado, Descamación confluente Necrosis que incluyeplacas con descamación mayor a 1,5 cm epidermis y dermis,

y edema. El daño está de diámetro y el daño ulceración, sangradoconfinado a las capas no está confinado fácil.de la piel (epidermis a las capas de la piel.

y dermis).

Tabla 1. Clasificación de la severidad.




culas, descamación, erosión o hasta úlceras las cualespueden sobre-infectarse; además los pacientes presentandolor en grado variable y prurito (Figura 2)[3]. La pérdidade cabello puede ser transitoria pero en el caso de alope-cia por fibrosis folicular esta es permanente (Figura 3). Lapiel xerótica se presenta debido al daño a las glándulassebáceas.

En la forma crónica los cambios pueden hacerse eviden-tes meses o años después de la radiación y puede presen-tarse como cambios en la pigmentación ya sea hipopigmen-tación, hiperpigmentación, poiquiloderma, piel de naranja,telangiectasias y cambios en la textura de la piel con pérdidade anexos cutáneos (Figura 4).

HistopatologíaLos cambios tempranos no son observados frecuentementedebido a no suelen realizarse biopsias en esta etapa, puedepresentarse como vacuolización de la epidermis, los folícu-los pilosos pasan a fase catágena, de forma mas tardía sepresenta hiperpigmentación de la basal y en la dermis sepresenta edema y extravasación de eritrocitos y depósitos defibrina. En etapas tardías encontramos a la epidermis atró-fica, cambios vacuolares focales, puede presentarse hiper-queratosis; en la dermis se presenta edema, aumento delcolágeno y de fibrosis, ausencia de las estructuras piloseba-ceas., trombosis de arterias de mediano y pequeño calibre ysustitución de tejido adiposo por tejido fibroso. Los efectostambién varían según la dosis a la que se haya expuesto elpaciente ya que con dosis altas se ocasiona pérdida de lamembrana nuclear, distorsión mitocondrial, degeneracióndel retículo endoplásmico y necrosis celular[2].

ComplicacionesEsta patología puede complicarse con el desarrollo de carci-nomas secundarios como el carcinoma basocelular el cuales el mas fuertemente asociado como consecuencia deexposición a radiación, además de otro tipo de tumoresdonde la asociación no esta plenamente corroborada[7].

También pueden presentarse infecciones secundarias y eneste caso tienen gran importancia los organismos que actúancomo superantígenos como el S. aureus, los cuales ocasionanuna mayor producción de citocinas y activación de la res-puesta inflamatoria con el consiguiente daño en piel[3].

Figura 2. Radiodermitis aguda.Figura 4. Radiodermitis crónica, presenta ulceración en cicatrizquirúrgica, costras hemáticas, eritema e hiperpigmentación.

Figura 3. Radiodermitis crónica con ulceración y pérdida decabello.


Se han reportado patologías asociadas a la exposición aradiación como: liquen plano, pénfigo y síndromes de hiper-sensibilidad como el eritema multiforme[3, 13].

TratamientoEn cuanto al tratamiento se tienen varias opciones las cualesvarían según el grado, como medidas preventivas se consi-dera evitar exposición al sol previa aplicación y posterior aesta, fotoprotección, evitar antitranspirantes y talcos previaaplicación ya que estos pueden aumentar el área de afec-ción por su contenido en aluminio o magnesio y evitar el usode excesiva radiación ionizante[10].

En el caso de la radiodermitis aguda se han utilizado corti-coesteroides tópicos, caléndula tópica, dexpantenol y cremasemolientes[11, 12]. Actualmente el uso de cortocoestroides escontroversial tanto como tratamiento como preventivo, y noexiste evidencia suficiente que sustente el beneficio del trata-miento con tacrolimus y pimecrolimus[3]. Previo a la aplica-ción de la radioterapia se recomienda el lavado del área con unjabón humectante sin realizar mayor traumatismo ya que estodisminuye la colonización bacteriana[10].

En el caso de presentar ulceración o infección local serecomienda la aplicación de soluciones secantes y de anti-bióticos tópicos o bien sistémico de acuerdo a la gravedadde la infección.

En el caso de la radiodermitis crónica se aconseja elmanejo con cremas emolientes, además se han utilizadomedicamentos que inhiben el proceso inflamatorio como elcelecoxib y la pentoxifilina, sin embargo estos son reportesde caso por lo cual se requieren de mas estudios que confir-men su utilidad. En el caso de las telangiectasias estas pue-den ser tratadas con láseres vasculares[13]. En el caso deulceras por radiodermitis se ha utilizado el factor de creci-miento epidérmico derivado de plaquetas y membranas decopolimero hidrofílico, también puede ser necesario la des-bridación ya sea mecánica o enzimática[3]. Recientementese ha utilizado la terapia fotodinámica con ácido 5 aminole-vulínico en el tratamiento de la radiodermitis crónica conbuena respuesta, sin embargo se requieren de estudios con-trolados que comprueben su beneficio[14].

En los últimos años se han evaluado nuevas opciones detratamiento lo cual es de vital importancia por la frecuencia cre-ciente de esta patología y la falta de tratamientos específicos.

Diagnósticos diferencialesEn estos tenemos varios reportes de casos donde los siguientesdiagnósticos tuvieron que diferenciarse de una radiodermitis obien aparecieron en áreas afectadas con radiodermitis.

Dermatitis por contactoEsta puede presentarse por el empleo de marcadores en elárea a tratar o bien por el uso de algún medicamento previo oposterior a la radioterapia, en este caso los datos de la histo-ria clínica nos aportan información valiosa.

Síndrome de Sweet y liquen planoSe han realizado reportes de estas patologías en áreas pre-viamente tratadas con radioterapia en zonas conocidascomo locus minoris resisteniae. Stone y colaboradores reali-zaron el reporte de una paciente femenina de 66 años condiagnóstico de carcinoma ductal infiltrante que recibióradioterapia (20 sesiones de 5.000 cGy) y que posterior-mente presentó una placa eritematosa en el área previa-mente tratada además de fiebre, por biopsia se confirmó eldiagnóstico de síndrome de Sweet, recibió esteroides sisté-micos con respuesta completa[3, 15].

Tumoraciones recurrentes o secundariasPueden presentarse como neoformaciones, nódulos, placaso ulceras en áreas previamente tratadas con radioterapia yen estos casos es indispensable la biopsia para definir eldiagnostico y establecer el tratamiento (Figura 5).

Dermatitis del recuerdo de radiaciónEste termino hace referencia a una reacción inflamatoria enun área previamente tratada con radiación siendo esta preci-pitada por algún medicamento siendo los mas frecuente-mente asociados las drogas citotóxicas. Sears y cols., reali-zaron el reporte de un caso donde la afección se extendió



Figura 5. Metástasis de cáncer de mama, las cuales se presen-tan como nódulos eritematosos en la cicactriz quirúrgica.


hacia zonas que no habían sido tratadas pero en la mayoríade los casos se considera solamente la afección del área tra-tada. El intervalo entre la aplicación de la radioterapia y laaparición de lesiones es muy variable, el intervalo de mayortiempo reportado es de 7 años. Se han propuesto varias teo-rías en cuanto a la etiología de esta patología:

• Daño vascular, esto ha sido atribuido a cambios en lapermeabilidad vascular o en la proliferación de nue-vos vasos que ocasionan alteración en la farmacociné-tica de los medicamentos empleados.

• Daño en las células madre epiteliales, se ha propuestoque la radiación disminuye el numero de célulasmadre y esto nunca es corregido.

• Alteración en la sensibilidad en las células madre epi-teliales, se considera que posterior a la radioterapia lascélulas madre son sensibilizadas y que con la admi-nistración de medicamentos se desencadena su des-trucción.

• Reacción de hipersensibilidad a drogas, en esta teoríase considera que los pacientes que reciben radiotera-pia son expuestos a múltiples medicamentos y quepor esto se presenta como una dermatitis reaccionalmedicamentosa, como análogo del eritema pigmen-tado fijo. Se ha considera que esto es por la activaciónno inmunológica de el proceso inflamatorio. Sinembargo este fenómeno ha sido reportado con otrosmedicamentos fuera de la quimioterapia[16].

Se ha considerado que la gravedad de esta reacción esel resultado de altas dosis administradas previamente y deltiempo transcurrido entre la radioterapia y la quimioterapia.

No se tienen muchos reportes de esta patología y se con-sidera poco frecuente, según un estudio retrospectivo reali-zado en un hospital del Reino Unido se reporto que en 153años de experiencia solo se habían presentado 20 casossiendo la mayoría de estos asociados al uso de adriamicina,lo cual corresponde a lo publicado en la actualidad[16].

Los medicamentos relacionados incluyen a agentes qui-mioterapéuticos y otros como simvastatina, de manera rele-vante este fenómeno no ha sido reportado con el uso deciclofosfamida y cisplatino los cuales son frecuentementeusados en la quimioterapia. La mayoría de los casos reporta-dos los medicamentos han sido usados como monoterapia,entre los relacionados tenemos: actinomicina D, adramicina,bleomicina, docetaxel, etoposido, metotrexate, paclitaxel,tamoxifeno, simvastatina, antifímicos, vinblastina y trimetre-xate entre otros[16]. Más recientemente se han presentadocasos de dermatitis de recuerdo de radiación con antibióti-cos no citotóxicos como gatifloxacino[17].

Erupción pruriginosa, polimorfay eosinofílica asociada a Radioterapia(EPPER)Es una secuela poco usual de la radioterpia, fue descrito en1999 por Rueda y cols., donde valoraron 103 pacientes concáncer, de los cuales 83 habían recibido radioterapia, encon-traron que el 17% de estos pacientes habían desarrollado unexantema papular pruriginoso, menos frecuentemente vesi-cular, ampolloso y nodular. La distribución fue mas frecuente-mente de extremidades, es decir no se limita al área tratadacon radiación, y esta erupción fue desencadenada con laradioterapia; se presenta más frecuentemente en los pacien-tes con cáncer de cérvix, y se considera dosis dependiente.Histopatologicamente se encuentra un infiltrado linfohistioci-tico con eosinófilos perivascular en la mayoría de los casosconfinado a la dermis, en la inmunofluorescencia se encuen-tran depósitos de IgM y C3 perivasculares en el 50% de lospacientes. El mecanismo patológico no esta identificado,Rueda et al consideran que esto es debido a 2 mecanismos:una respuesta de hipersensibilidad tipo I y tipo IV.

Se ha considerado como opciones de tratamiento a losesteroides tópicos, antihistamínicos y fototerapia con UVB.Actualmente se han realizado mas reportes de esta patologíay es de manera relevante determinar la implicación pronos-tica de esta dermatosis en los pacientes con cáncer si es queexiste, como la observada en los pacientes con cáncer decérvix y eosinofilia tisular lo cual es considerado de buenpronóstico[18].

Dermatitis de incrementode la radiaciónSe presenta de forma concurrente o posterior a la adminis-tración de un agente quimioterapéutico el cual ocasiona unaumento de la toxicidad de la radiación, se trata de unaradiosensibilización. Afecta otros órganos además de la pielcomo: aparato digestivo, cerebro y corazón entre otros. Losmedicamentos más frecuentemente asociados son: bleomi-cina, actinomicina, doxorrubicina, fluoruracilo, hidroxiurea,metotrexate y 6-mercaptopurina. Clínicamente es semejantea la memoria de radiación pero puede tener más extensiónlocal. El tratamiento es sintomático ya que suele ser autolimi-tada[19].

Dermatitis del recuerdo inducidapor la radiación UVEs un fenómeno poco frecuente que semeja clínicamente ala dermatitis del recuerdo de radiación pero ocurre en áreas




con quemaduras solares o que recibieron tratamiento conluz UV y que posteriormente se les administró algún agentequimioterapéutico o antibióticos, el principalmente asociadoel metotrexate, otros medicamentos asociados son: etopó-sido, 5-fluoruracilo, paclitaxel, suramina, cefazolina, genta-micina, tobramicina, aspirina, piperacilina y trimetroprim-sulfametoxazol. Esta no es una verdadera reacción defotosensibilidad, tampoco se considera un verdadero fenó-meno del recuerdo ya que no se presenta después de 7días[19].

Inhibidores del receptor del Factorde Crecimiento EpidérmicoLos Receptores del Factor de Crecimiento Epidérmico(RFCE) son miembros de la familia ErbB, proteínas trans-membrana de 170 Kd con un dominio extracelular y otrointracelular. Las alteraciones en la regulación de la funciónde estos receptores debido a mutación, sobre-expresión oamplificación de genes pueden ocasionar proliferación celu-lar, progresión tumoral, invasión y metástasis. Se ha detec-tado la sobre-expresión de este receptor en el 50% o mas delos canceres de pulmón de células no pequeñas, mas del90% de los carcinomas de cabeza y cuello y 30-70% de loscarcinomas de esófago. Debido a esta sobreexpresión el blo-queo de este receptor tiene un efecto terapéutico que hasido objeto de investigación[20]. En la piel humano normalel EGF-R esta presente en los queratinocitos basales, glán-dulas sebáceas y en la vaina radicular externa del folículopiloso[21].

Se han desarrollado nuevos medicamentos como elcetuximab el cual es un anticuerpo monoclonal IgG1 quese une al RFCE ocasionando un bloqueo de su señaliza-ción además de una regulación negativa (Figura 6). Estemedicamento junto con otros como el getinib y erlotinibhan sido aprobados en Estados Unidos para su uso encáncer de pulmón de células no pequeñas resistentes aquimioterapia, además se han utilizado en otros tipos decáncer con resultados significativos como en el cáncerespinocelular de cabeza y cuello. Se han presentado efec-tos colaterales en piel y anexos, siendo el más frecuenteexantema macular, papular o pustular (reacción acnei-forme) además de otros en menor frecuencia: paroniquia,xerosis, mucositis y anormalidades en el crecimiento delcabello[21, 22, 23].

Debido a que se ha encontrado que la radiación incre-menta la expresión de RFCE en las células neoplásicas yel bloqueo de la señalización de estos receptores sensibi-liza a las células a la radiación se ha utilizado al cetuximaben combinación con radioterapia para aumentar su efecti-

vidad[24]. Según un estudio realizado por Bonner y cola-boradores donde realizaron un estudio aleatorizado com-parando radioterapia sola vs radioterapia mas cetuximaben pacientes con cáncer espinocelular estadio III y IV nometastático de orofaringe, hipofaringe y laringe, encontra-ron una mayor respuesta con reducción de la mortalidaden el grupo tratado en combinación radioterapia y cetuxi-mab, presentaron un aumento no significativo de radio-dermitis 23% vs 18% y concluyeron que el uso de cetuxi-mab no aumento los efectos tóxicos de la radioterapia y esun tratamiento efectivo en estos casos[24]. Sin embargose han realizado recientemente reportes de casos deradiodermitis severas con el uso de esta combinación,como el realizado por Budach y cols., donde reportaron 2casos de radiodermitis severa posterior al uso de estacombinación, ambos pacientes habían sido tratados conradioterapia previamente sin presentar efectos colatera-les, consideran que este grado de afección no se presentade forma frecuente y que puede ser atribuido al uso con-comitante de cetuximab, y existen varios reportes deradiodermitis severas al utilizar esta combinación, sinembargo aún es controversial[25, 26, 27, 28]. Se requie-ren de mas estudios para confirmar el aumento del efectotoxico de esta combinación.

ConclusiónEs un problema cada vez mas frecuente que requiere denuevas opciones de tratamiento. El diagnóstico diferenciales amplio y debe realizarse primordialmente con metástasisy carcinomas secundarios. El empleo de nuevos medica-mentos como el cetuximab en combinación con la radiotera-pia ha demostrado reducción en la mortalidad con buenatolerancia, sin embargo se requieren más estudios conseguimiento a largo plazo que comprueben estos resultadosy determinar así el riesgo beneficio.



Figura 6. Mecanismo de acción del cetuximab.




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Bibliografía



Eczema numulargeneralizadosecundarioa tratamientocombinado coninterferón alfa-2apegilado y ribavirinaen un paciente VIHcon infección crónicapor el virus de lahepatitis C

Sr. Director: La hepatitis crónica por el virus de la

hepatitis C (VHC) es una enfermedadampliamente extendida por todo elmundo. En España aproximadamente el2% de la población presenta dicha infec-ción. El VHC es el agente principal deenfermedad hepática crónica en lospacientes infectados por el virus de lainmunodeficiencia humana (VIH) llegandoa una prevalencia global del 33%. Actual-mente, la combinación de interferón pegi-lado y ribavirina se considera el tratamientode elección tanto en los pacientes inmuno-competentes como en los VIH[1, 2].

Los efectos secundarios habitualesdel tratamiento con interferón pegilado yribavirina son el síndrome seudogripal,las alteraciones psiquiátricas y las hema-tológicas[3]. Los efectos adversos cutá-neos son relativamente frecuentes, entreel 10 y el 30% según las series, pero sue-len limitarse al lugar de inyección delinterferón (eritema, edema e induración)y raras veces causan una reacción ecze-matosa generalizada a distancia[4, 5].

Aportamos un nuevo caso de ecze-ma numular generalizado secundario ala combinación de interferón pegilado yribavirina en un paciente varón de 43años coinfectado de VIH y VHC.

Varón de 43 años de edad con losantecedentes personales de hepatitiscrónica por VHC y VIH a tratamiento conatazanavir, ritonavir y una combinaciónde emtricitabina y tenofovir disoproxilfumarato, remitido al Servicio de Derma-tología por lesiones cutáneas prurigino-sas generalizadas de un mes de evolu-ción. Tres meses antes había iniciado

tratamiento para su hepatitis con interfe-ron alfa-2a pegilado 180 µg una inyec-ción subcutánea semanal y ribavirina1.200 mg al día. No presentaba historiapersonal ni familiar de atopia u otraenfermedad cutánea.

A la exploración presentaba múltiplesplacas con forma de moneda eritemato-descamativas de bordes bien delimitados,generalizadas, pero de predominio encostados, abdomen y cara extensora debrazos (Figura 1).

Se realizó una biopsia cuyo estudiohistopatológico mostró espongiosis epi-dérmica e infiltrado perivascular superfi-cial en la dermis. Se estableció el diag-nóstico de eczema numular generalizadosecundario a tratamiento combinado coninterferón alfa-2a pegilado y ribavirina.De acuerdo con la Unidad de Enferme-dades Infecciosas se decidió continuarcon la terapia antiviral, pautando única-mente emolientes, corticoides tópicos yantihistamínicos orales, con mejoría delcuadro cutáneo.

Las complicaciones cutáneas de laterapia antiviral son frecuentes, sobretodo cuando se usan de forma combina-da. Principalmente se produce una reac-ción local en el punto de inyección deinterferón que suele ser autolimitada,pero ocasionalmente puede evolucionara la formación de necrosis cutánea[4, 6].Raras veces suceden otras alteracionescomo exacerbación de liquen plano erosi-vo oral, reagudización de psoriasis, vitíligo,lupus eritematoso sistémico, sarcoidosis,fotoalergia, pigmentación de mucosa oral,alopecia, xerosis, etc.[5, 7].

Las lesiones eczematosas numula-res generalizadas a distancia son infre-

cuentes y aparecen entre 2 y 4 mesesdespués de iniciada la terapia combi-nada. Consisten en lesiones papuloeri-tematosas y vesiculosas que confluyenformando placas generalizadas de pre-dominio en zona distal de extremida-des, cuello y cara[8-12]. A veces laslesiones se distribuyen de forma peri-névica dando lugar al fenómeno deMeyerson[13, 14] (para algunos auto-res se trata de un fenómeno de Koeb-ner de un eczema numular alrededorde lesiones cutáneas preexisten-tes[15]). Pueden aparecer erosionesen la mucosa oral[12]. El estudio histo-patológico muestra dermatitis perivas-cular superficial y espongiosis[8].

El mecanismo por el que se produ-cen las erupciones es desconocido. Seha postulado el papel de una predispo-sición atópica subyacente. El efectoinmunomodulador del interferón puededesencadenar respuestas aberrantesde los linfocitos T frente a diferentesestímulos. Las pruebas epicutáneascon interferón y ribavirina son negati-vas[4, 8, 12].

La necesidad de suspender el interfe-rón y la ribavirina es una cuestión contro-vertida que debe ser abordada de formaconjunta con los responsables de su trata-miento[16]. La resolución de las lesionescutáneas sucede 2 ó 3 semanas despuésde la retirada de los fármacos[12]. Igualque en nuestro caso en la mayoría es posi-ble completar el tratamiento antiviral concorticoides tópicos, antihistamínicos ora-les y emolientes[16, 17].

B. Monteaguado Sánchez*, A. Mariño**,M. Cabanillas*, Mª Varela*

*Servicio de DermatologíaComplejo Hospitalario Arquitecto Marcide-

Novoa Santos. Ferrol. España**Unidad de Enfermedades Infeccionsas.

Servicio de Medicina interna. Complejo Hospitalario Arquitecto Marcide-Novoa Santos.

Ferrol. España.

Correspondencia:Benigno Monteagudo SánchezC/ Alegre, 83-85, 3.º A15401 Ferrol. EspañaTel.: 34 981 334000e-mail: [email protected]

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Cartas al Director

Localizador

08-037

Figura 1. Placas eritemato-descamativasnumulares en tronco y cara extensora debrazos.

1. ECZEMA:01. XANTOMAS 16/09/10 7:38 Página 134

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Cartas al Director

1. ECZEMA:01. XANTOMAS 16/09/10 7:38 Página 135

PUBLI NOTICIAS 3 NUEVO:Maquetación 1 27/1/10 11:28 Página 1

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Los cánceres de piel no melanoma suponen unimportante problema de salud en la actualidad: sóloen Estados Unidos son diagnosticados 1.000.000 alaño, siendo la latitud y el fototipo cutáneo los princi-pales factores de susceptibilidad del cáncer de piel.En el hemisferio norte, hasta el 25% de los adultostiene al menos una queratosis actínica, porcentajeque se dispara en países como Australia, en los que sellega al 60% de los adultos. Además, el riesgo de pro-gresión de una queratosis actínica hacia carcinomaespinocelular invasivo es de 1 por cada 1000 al año.

Pese a estos preocupantes datos, la doctora GillianMurphy, del Departamento de Dermatología delHospital Beaumont de Dublín, Irlanda, aseguró en suintervención que las queratosis actínicas y carcino-mas espinocelulares pueden prevenirse tanto enpacientes que no han padecido nunca estos tumorescomo en aquellos que ya los han sufrido. La evidenciacientífica disponible asevera que los protectores sola-res son útiles en la prevención de queratosis actínicasy carcinomas cutáneos espinocelulares, además deprevenir lesiones fotoinducidas en el ADN. A este res-pecto, en 2002 un estudio demostró que los fotopro-tectores reducían la producción de dímeros de timi-na, mutación foto-inducida que se cree clave en lainducción de cambios en la regulación génica queproducen cáncer cutáneo.

Sin embargo, la doctora Murphy advirtió sobre laincorrecta utilización de estos protectores solares,razón principal de la falta de datos en torno a los car-cinomas basocelulares y los melanomas. Un estudiodeterminó que la cantidad media de protector solaren un grupo era de 0,7 mg/cm2, mucho menor de lacantidad óptima. Otro estudio realizado en un grupode pacientes con elevada fotosensibilidad utilizóespectroscopia de fluorescencia para estimar la canti-dad de fotoprotector aplicada. Al inicio del estudio,los pacientes se aplicaban cantidades inferiores a los0,1 mg/cm2, siendo los niveles medios en la cara de

0,33 mg/cm2, cifra que aumentó hasta los 1,5 mg/cm2

después de recibir instrucciones sobre cómo aplicarsecorrectamente el protector solar. Según explicó laexperta, los carcinomas espinocelulares y los lentigosmalignos están relacionados con la dosis acumuladade radiación UV, pero la aparición de carcinomasbasocelulares tiene mayor relación con las quemadu-ras solares intermitentes durante el primer tercio dela vida.

Las consecuencias de la exposición solar

Por otra parte, las consecuencias biológicas y clíni-cas de la exposición solar fueron analizadas por eldoctor Francoise Bernard. Estas consecuencias com-prenden desde una simple quemadura hasta reper-cusiones a largo plazo como el fotoenvejecimiento ola aparición de cánceres cutáneos. La radiación UV escapaz de reducir los fenómenos de hipersensibilidadretardada y de contacto, aumentar la susceptibilidada las infecciones, abolir la reacción injerto contrahuésped y promover la aparición y crecimiento decánceres cutáneos. La radiación UVA tiene efectosnegativos tanto a niveles biológicos como clínicos ypara evaluar los efectos biológicos de esta radiación yvalorar la eficiencia de los fotoprotectores el equipodel doctor Benard desarrolló un modelo in vitro depiel humana. Este modelo les permitió examinar losefectos cutáneos de la exposición a la radiación ultra-violeta. Los investigadores, tras comparar los resulta-dos de dos fotoprotectores distintos pero con idénti-co SPF dedujeron que el SPF por sí solo es un malindicador del grado de protección frente a UVA. Ade-más, para valorar los efectos de la radiación UV en loque concierne a la expresión génica sometieron aeste modelo in vitro a radiación UVA previa aplica-ción, en algunos casos, de fotoprotector en su super-ficie. El fotoprotector utilizado fue Anthelios XL®, un

Publirreportaje

Mexoplex ofrece alta protección frentea la radiación UVA reduciendo la cantidad

de filtros UVLos protectores solares con mayor factor de protección frente a UVA son más eficaces

en prevenir la isomerización del ácido urocánico

Expertos presentan el en Congreso Mundial de Cáncer de Pielel último avance en fotoprotección

Simposio LA ROCHE POSAY

PUBLIRREP. MEXOPLEX:PUBLIRREP. VICHY 1 16/09/10 7:39 Página 137

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producto equilibrado con un elevado valor tanto deSPF como de PPD, lo que refleja su capacidad deabsorber tanto UVA como UVB. La aplicación de foto-protector demostró ser capaz de evitar la desapari-ción de los fibroblastos dérmicos más superficialesdos días después de ser sometidos a radiación UVA.Para estudiar la modulación en la expresión génicautilizaron muestras control, muestras irradiadas sinfotoprotección y muestras irradiadas previa aplica-ción del fotoprotector mencionado. Con muestrastisulares logradas 8 horas después de la exposición ala radiación UVA se obtuvo el ARNt de los queratino-citos epidérmicos, así como de los fibroblastos dérmi-cos. Analizada comparativamente la expresión géni-ca con arrays cuantitativos de PCR, estudiando 227genes en los fibroblastos dérmicos y 244 en los quera-tinocitos epidérmicos los investigadores observaronque los genes seleccionados estaban relacionadoscon la especificidad característica de cada tipo celu-lar, además de otros en relación con el estrés oxidativoy la inflamación. Cuando se analizaron los perfiles deexpresión génica no aparecieron diferencias significa-tivas entre los fibroblastos dérmicos de las muestrascontrol (no irradiadas) y los de las muestras irradiadasprevia aplicación de fotoprotector, demostrando lagran eficiencia del fotoprotector testado frente aUVA. A continuación, estudiaron la ratio existente enla expresión génica, comparando en primer lugar lasmuestras irradiadas sin fotoprotector con las mues-tras control, y en segundo lugar las muestras expues-tas a UVA previa aplicación de fotoprotector con lasmuestras control. La radiación UVA induce cambiosen la expresión génica en ambos tipos celulares estu-diados, especialmente en los fibroblastos dérmicos,hecho que demuestra su elevada capacidad de pene-tración cutánea y la gran susceptibilidad de este sub-tipo celular. En las muestras irradiadas sin fotoprotec-tor se observaron casos tanto de regulación al alzacomo a la baja de múltiples genes, en algunas ocasio-nes llegando a multiplicar por 25 los niveles de expre-sión génica normales, como en el caso de COX-2. Enlas muestras irradiadas previa fotoprotección, loscambios en la expresión génica fueron notablementemenores en ambos tipos celulares. La gran diferenciaexistente en el número de genes modulados enambos casos demostró una vez más la gran eficienciadel fotoprotector.

El último paso en el estudio realizado por el equipodel doctor Bernard fue correlacionar los resultadosobservados en los niveles de expresión génica con laproducción de las proteínas correspondientes, queson las que finalmente llevan a cabo los efectos tan-gibles. La demostración de la correlación existenteentre los niveles de ARNm y la cantidad de proteínafinalmente secretada verificó de nuevo la capacidaddel fotoprotector de prevenir dicho efecto, tanto enla producción de ARNm como de proteínas.

Fotoprotectores en la prevención de la foto-inmunosupresión

En el mismo sentido que el doctor Bernard incidióel doctor André Rogier al presentar las conclusionesde su experiencia sobre cómo los fotoprotectores soncapaces de prevenir la foto-inmunosupresión.

En primer lugar el doctor Rogier presentó los resul-tados de un estudio realizado con voluntarios sanosde fototipo II que no habían estado expuestos a laradiación solar u otras fuentes de radiación UVdurante 3 meses, a los que se irradió con una fuentede UVB + UVA (290-390 nm) o con una fuente de UVApura (320-400 nm), utilizando tres tipos distintos defotoprotectores. Dos de ellos tenían idéntico valor deprotección frente a UVB (SPF 60), pero distinto valorde protección frente a UVA (PPD). El tercer fotopro-tector utilizado tenía un valor bajo tanto de SPFcomo de PPD. Los tres tipos distintos de fotoprotecto-res se aplicaron a razón de 2 mg/cm2 cada uno sobreunas áreas concretas de la espalda, 15 minutos antesde ser expuestos a radiación UV. Una vez acabado elexperimento, los investigadores recogieron muestrassuperficiales de la piel expuesta mediante tape-strip-ping y se cuantificaron los niveles de ácido urocánico.

Los niveles de producción de cis-ácido urocánicovariaron ampliamente en función del fotoprotector uti-lizado. Así, quedó demostrado que los protectores sola-res con mayor factor de protección frente a UVA eranmás eficaces en prevenir la isomerización del ácido uro-cánico. Ésta diferencia también se constató entre los dosproductos de idéntico SPF pero distinto PPD.

En otro trabajo efectuado en colaboración con eldoctor Thomas Luger el equipo del doctor Rogierevaluó la expresión de IL-10, citocina relacionada conla inmunosupresión. Este estudio les permitió com-probar que tras la exposición a radiación UV existeproducción in vivo de citocinas inmunosupresorascomo IL-10, hecho que puede ser evitado mediante lautilización adecuada de un fotoprotector de amplioespectro frente a UVB/UVA.

Por último, el doctor Rogier mostró los resultados deotro estudio diseñado para verificar la capacidad invivo del fotoprotector de prevenir la inmunosupresiónfotoinducida. A voluntarios sanos se les aplicó unpatch-test compuesto de distintos antígenos (difteria,tétanos y estreptococo, entre otros), frente a los que elsistema inmunitario de cada individuo puede respon-der en forma de eritema e induración. Tras un períodode lavado de una semana los voluntarios fueron irra-diados de forma unilateral con radiación UV, previautilización, de un fotoprotector. Diez días después, sevolvieron a aplicar los patch-test sobre las mismasáreas y tras 24 h se midió de nuevo el diámetro deinduración en los antígenos reactivos. Dos tipos distin-tos de fotoprotectores de idéntico SPF fueron utiliza-dos en este estudio, uno de amplio espectro contra


139

UVB/UVA, y otro únicamente activo contra UVB. Elfotoprotector de amplio espectro fue capaz de preve-nir la inmunosupresión fotoinducida tanto en el áreairradiada como en el área distal no irradiada, obser-vándose reacciones de hipersensibilidad tardía equi-parables a los individuos control. El fotoprotector úni-camente activo frente a UVB obtuvo resultadosequiparables a los observados en las áreas irradiadassin fotoprotector, con inmunosupresión tanto a nivellocal como en las áreas testadas alejadas.

“Este estudio demuestra claramente el papel de laradiación UVA en la inmunosupresión inducida por laradiación UV y constata que tan sólo un fotoprotectorde amplio espectro, activo frente a UVA, es capaz deprevenir dicha inmunosupresión reafirmando, una vezmás, que el valor de SPF de una crema fotoprotectorano es indicativo del nivel de protección frente a UVA”,aseguró el doctor Rogier para finalizar.

Mesoplex, fotoprotector eficaz de amplio espectrofrente a UVB y UVA

Una vez establecida la importancia de utilizar unfotoprotector eficiente de amplio espectro frente alas radiaciones UVB y UVA, el doctor Martin Josso

presentó en su exposición el último avance en lainvestigación en este campo: Mexoplex®.

El objetivo principal de L’Oreal al desarrollar estenuevo protector fue incrementar la protección frentea UVA intentando a la vez disminuir la cantidad defiltros UV. Para lograrlo, en primer lugar, los investi-gadores de L’Oreal realizaron un estudio in Vitromediante el que valoraron el SPF y el UVA PF. Alaumentar la concentración de Mexoryl SX, capaz debloquear UVA de longitud de onda corta, lógicamen-te observaron un incremento en el UVA PF. Cuandoañadieron el filtro Tinosorb S al Mexoryl SX, la efica-cia aumentó, lo cual también es lógico. Pero entoncesobservaron

un incremento mucho más rápido de lo esperadoen la eficacia global del fotoprotector, tanto en SPFcomo en UVA PF, al emplear una concentración fijadel 3% de Tinosorb S y obtener pequeños aumentosen la concentración de Mexoryl SX.Tan sólo añadirTinosorb S amplificó el potencial del Mexoryl SX ypermitió ganar hasta 10 puntos de UVA PF (PPD). Estehecho también pudo constatarse en posteriores estu-dios realizados in vivo, diseñados con el objetivo dedescubrir la forma óptima de combinar ambos acti-vos para conseguir el máximo sinergismo sin aumen-tar la concentración global de filtros UV.

La utilización de un fotoprotector eficaz es fundamental para prevenir la aparición de cánceres cutáneos. Los expertos participantes en el simposio de La Roche Possay “Fotoprotección en relación con la prevención de cánceres cutáneos”,

celebrado en el marco del Congreso Mundial de Cáncer de Piel, abordaron cómo actúan los fotoprotectores en la prevención de los tumores, las consecuencias biológicas y clínicas de la exposición solar y presentaron

el último avance en fotoprotección, Mexoplex®.

Mexoplex® dobla la protecciónfrente a UVB

Mexoplex® dobla la protecciónfrente a UVA

Sinergia de Mexoplex®: eficacia in vivo

Eficacia comparada de las tres formulaciones con la misma cantidad de filtros UV


El equipo encabezado por el doctor Josso dirigiótambién sus esfuerzos a resolver el problema defoto-estabilidad del filtro Parsol 1789 (avobenzo-na), el único filtro conocido activo frente a UVA demayor longitud de onda.

“Hace unos años, en l’Oreal descubrimos que eraposible foto-estabilizar este filtro añadiendo otro fil-tro UV, el octocrileno, capaz de absorber el exceso deenergía captado por la avobenzona al ser expuesta ala luz y responsable de su inactivación. Y esto es loque hemos estado haciendo durante muchos años.Pero, recientemente, nos planteamos si podía existirotra forma de foto-estabilizar el Parsol 1789 sin tenerque añadir otro filtro UV”, explicó el experto.

Tras un nuevo estudio y la colaboración con unlaboratorio asociado al CNRS francés descubrieronel intermediario clave que debían estabilizar sinnecesidad de añadir otro filtro UV al que transferirel exceso de energía acumulado. Así, comprobaronque tras una hora de exposición solar, tan solo que-daba entre el 20 y el 30% del Parsol 1789 no estabi-lizado inicialmente aplicado. Al añadir el Mexo-plex, estas cifras aumentaron hasta superar el 90%.

La nueva formula, conocida como Fluide ExtremeXL 50+, resultó así de la combinación del efectosinérgico observado y del descubrimiento de unnuevo foto-estabilizador para el Parsol 1789.

Para valorar la efectividad del nuevo protectorsolar in vivo, los investigadores realizaron un estu-dio mediante el que verificar su efecto en la pre-vención de la erupción polimorfa lumínica (EPL),una fotodermatosis muy sensible a la radiaciónUVA. Se comparó el nuevo Fluide Extreme con otrofotoprotector comercial. 10 pacientes con historiaprevia de EPL fueron irradiaron con UVA de granlongitud de onda. En las áreas sin fotoprotección,todos mostraron signos de EPL, 8 de ellos de formamoderada y 2 de ellos de forma grave. En las áreasdónde se aplicó el fotoprotector comercial, trespacientes mostraron signos de EPL. En cambio, conFluide Extreme sólo hubo un caso de EPL.

Finalmente, fue realizada una prueba de usodurante los meses de comienzo del verano, cuando lagente es más sensible al EPL, en Sudáfrica, entre 41pacientes con antecedentes de EPL y fototipos I, II yIII, a los que se aplicó el nuevo fotoprotector dosveces al día durante 15 días, sin modificar sus hábitosde exposición solar. Se les indicó que comunicarancualquier erupción cutánea y al final del estudio fue-ron evaluados por un dermatólogo. De los 41 pacien-tes incluidos, tan sólo uno aquejó eritema, probable-mente fue debido a una aplicación incorrecta.

“En suma, con esta nueva tecnología se ha conse-guido diseñar una nueva gama de protectores sola-res con alta protección frente a UVA, reduciendo lacantidad de filtros UV y con una eficacia globalexcelente”, concluyó el doctor Josso.

140



Medicina

Cutánea®


Volumen 38, Número 4 Julio - Agosto 2010SumarioEditorial 141

Educación Médica 143

Continuada

Casos Clínicos 152

157

Casos Breves 161


Simposio

165

167

170

172

Dermatología Psiquiátrica: presente y futuroA. Guerra Tapia

Utilidad clínica de los anticuerpos en las enfermedades autoinmunes del tejido conectivoE. Darwich, C. Herrero

Enfermedad de Still del adulto: presentación de cuatro casosC. Serra-Guillén, E. Gimeno Carpio, M. Velasco Pastor, O. Sanmartín Jiménez,F. Millán Parrilla, V. Pont Sanjuan, R. Carmena Ramón, E. Quecedo Estébanez

Amiloidose sistémica associada a mieloma múltiploA. João, P. Serrano, E. Bártolo, A. Neves, F. Menezes Brandão

Reacciones vasculonecróticas en la lepra. Descripción de dos casos de fenómeno de LucioL. Lezcano, B. di Martino, G. Galeano, A. Aldama, M. Rodríguez, O. Knopfelmacher,L. Bolla

Foliculitis decalvans: respuesta al tratamiento con clindamicina oral y rifampicina tópicaG. Márquez Balbás, MA Sola Casas, L. Galvany Rossell, E. Dilmé Carreras,Q. Sola Ortigosa, P. Umber Millet

Simposio La Roche Posay: Fotoprotección y prevención del cáncer cutáneo

• Protectores solares y prevención de cáncer cutáneoG. Murphy

• Expresión génica de la fotoprotecciónF. Bernerd

• UVA y fotoinmunosupresión: nuestra experienciaA. Rougier

• Avances en fotoprotecciónM. Josso



Medicina

Cutánea®


Volume 38, Issue 4 July - August 2010ContentsEditorial 141

Continuing 143

Medical Education

Case Reports 152

157

Short Reports 161

Letters 164to the editor

Symposium

165

167

170

172

Psychiatric dermatology. Today and tomorrowA. Guerra Tapia

Clinical utility of antibodies in autoimmune connective tissue diseasesE. Darwich, C. Herrero

Adult onset Still’s disease: presentation of four casesC. Serra-Guillén, E. Gimeno Carpio, M. Velasco Pastor, O. Sanmartín Jiménez,F. Millán Parrilla, V. Pont Sanjuan, R. Carmena Ramón, E. Quecedo Estébanez

Systemic amyloidosis multiple myeloma-associatedA. João, P. Serrano, E. Bártolo, A. Neves, F. Menezes Brandão

Vasculonecrotic reactions in leprosy. Two cases of Lucio’sphenomenonL. Lezcano, B. di Martino, G. Galeano, A. Aldama, M. Rodríguez, O. Knopfelmacher,L. Bolla

Folliculitis decalvans: successful treatment with oral clindamycinand topical rifampicinG. Márquez Balbás, MA Sola Casas, L. Galvany Rossell, E. Dilmé Carreras,Q. Sola Ortigosa, P. Umber Millet

Symposium La Roche Posay: Photoprotection in relation with skin cancer prevention

• Sunscreens and skin cancer preventionG. Murphy

• Gene expression of photoprotectionF. Bernerd

• UVA and photoimmunosuppression: our experienceA. Rougier

• Advances in photo-protectionM. Josso


Editorial Localizador

10-015

Dermatología Psiquiátrica: presente y futuroPsychiatric dermatology. Today and tomorrow

Es por la piel secreta, secretamente abierta,invisiblemente entreabierta,

por donde el calor tibio propaga su voz, su afán dulce;por donde mi voz penetra hasta tus venas tibias,

para rodar por ellas en tu escondida sangre.

VICENTE ALEIXANDRE

Premio Nobel de Literatura en 1977

Los experimentos psicológicos tuvieron su auge a lo largo del siglo XX. Muchos de ellos demostraron, a menudo sin pre-tenderlo, la significativa relación existente entre la mente y la piel. Harry Harlow[1] por ejemplo, señaló que los monos aisla-dos de su madre y del resto de congéneres, aunque estuviesen bien alimentados y correctamente asistidos, entraban en unestado bradipsíquíco que les llevaba muy cerca de la muerte. Las soluciones ensayadas para corregir este funesto curso culmi-naron en dos hechos concretos e imprescindibles: mantener al mono durante media hora cada día en compañía de otrossemejantes, y facilitarle el contacto de su piel con un muñeco de cualquier forma y color, pero que tuviese calor. Ambas cosaseran necesarias para conseguir el bienestar mental del sujeto de la prueba. Y ¿qué es ese contacto con algo caliente, sino elcontacto con “otra” piel?

Estos y otros hechos, ya históricos en el seno de la ciencia, han llevado al interés creciente de la comunidad científica poreste parentesco aparentemente sorprendente entre la mente y la piel. Así lo demuestra la creación del Grupo de Dermatolo-gía Psiquiátrica (GEDP) integrado en el seno de la Academia Española de Dermatología y Venereología (AEDV), y que hatenido ya numerosos frutos. Son ejemplos de ellos, las reuniones anuales realizadas, mientras eran Coordinadores AntonioRodríguez Pichardo y María José Tribó Boixareu, en Madrid (2005, Aurora Guerra Tapia), Murcia (2006, Carmen BrufauRedondo), Zaragoza (2007, Servando Marrón), Tenerife (2008, Marta García Bustinduy), Valladolid (2009, Alberto Miranda) yPalma de Mallorca (2010, Joan Escalas Taberner), en las que el interésen asistencia y calidad de exposiciones de ponencias y comunicacioneslibres, han sido plenos. Además, dos libros[2, 3] y un curso internacio-nal[4] (Figura 1) entre otras actividades, han sido muestra palpable deltrabajo constante y progresivo de los miembros del GEDP.

El futuro se muestra favorable. El 22 y 23 de octubre del 2010,tendrá lugar el II Curso Internacional en Madrid (Aurora Guerra Tapia).Y más adelante, en el seno del Congreso Europeo de DermatologíaPsiquiátrica a celebrar en Zaragoza el próximo 2011 en el mes demarzo, el GEDP tendrá participación activa a través de algunos de susmiembros (Servando Marrón, Lucía Tomás Aragonés). Y aún es más,porque el año 2012, será Valencia (Juan José Vilata Corell) la sede de lasiguiente reunión nacional.

Nuestro interés se amplia con las relaciones internacionales, deforma fundamental, con el Capítulo de Dermatología y Psiquiatría delCILAD, que lideran Carmen Rodríguez Cerdeira (España) y Rafael IsaIsa (República Dominicana). Esta reciprocidad conseguirá aumentar elenriquecimiento mutuo, siempre necesario y deseable.

Toda la información referida se encuentra reflejada en la direcciónde Internet http://www.aedv.es/GrupoDermatologiaPsiquiatrica/.

Pero basta ya de autocomplacencia. La Dermatología Psiquiátricatiene la fuerza suficiente para no necesitar mayores halagos. La evolu-


Figura 1. Aspectos del desarrollo del I Curso Internacional deDermatología Psiquiátrica.


ción de los conocimientos ha llevado al convencimiento de que todas las patologías psiquiátricas son fruto de una infeliz con-junción de factores biológicos sobre los que el entorno psicosocial, actúa. Incluso, la vigente clasificación de los trastornosmentales (DSM-IV-TR) de la American Psychiatric Association, apoyada con la Clasificación Internacional de EnfermedadesEuropea (CIE-10) y americana (CIE-9-MC), comienza a reconsiderar estos factores biológicos de forma imprescindible para elfuturo capítulo de las depresiones.

Existen antecedentes de esta tendencia que considera el papel de los neurotransmisores, citocinas y hormonas que seunen a receptores específicos originando una intrincada serie de eventos moleculares configurando el sistema Psiconeuroen-docrinoinmune. Este concepto y la ciencia correspondiente —Psiconeuroendocrinoinmunología— nacen a primeros del sigloXX consolidándose en la década de los sesenta y confirmándose en la actualidad[5, 6].

La piel, se convierte en éste contexto en receptor y emisor de señales que traen y llevan patologías cutáneas tan variadascomo el delirio de parasitosis y las dermatitis facticias en el primer caso, o la psoriasis y la dermatitis atópica en el segundoentre otras muchas.

Es obvio por tanto, que en el tratamiento de las enfermedades de la mente y la piel se deben conjugar todos los mediosposibles: las terapéuticas específicas cutáneas, los psicofármacos y la psicoterapia. Los dermatólogos necesitamos conoci-mientos suficientes para atender a los pacientes que acuden a consultas de Dermatología con patología que se relaciona deuna u otra forma con la mente —calidad de vida, repercusión psicológica, influencia del estrés en la patogenia de la dermato-sis— de una forma holística para que la relación médico-enfermo se acerque al método idóneo para cada enfermo[7].

La Dermatología Psiquiátrica se convierte en la protagonista indispensable si queremos conseguir estos objetivos.Estamos en el camino adecuado. Continuaremos.

Aurora Guerra TapiaCoordinadora del Grupo de Dermatología Psiquiátrica

de la Academia Española de Dermatología y Venereología.www.auroraguerra.com


1. Slater L. Cuerdos entre locos. Grandes experi-mentos psicológicos del siglo XX. EditorialAlba, 2006.

2. Guerra-Tapia A. Dermatología psiquiátrica. Dela mente a la piel. De la piel a la mente. Entre lamente y la piel. (3 volúmenes) Editorial GlosaSL. ISBN: 978-84-7429-426-2. Barcelona2009.

3. Escalas J, Guerra-Tapia A, Rodríguez-CerdeiraC. Tratamiento con Psicofármacos de los tras-tornos psicodermatológicos. ISBN: 978-84-692-3665-9. Ed. Taller Editorial CEGE 2009.

4. Primer Curso Internacional de DermatologíaPsiquiátrica. Directora: Aurora Guerra.Madrid, 16 y 17 octubre 2009 (www.aurora-guerra.com).

5. Honeyman J. Psiquis, inmunidad y piel. MásDermatol 2008; 6: 2-3. (www.masdematolo-gia.com).

6. Locala JA. Current concepts in psychoderma-tology. Curr Psychiatry Rep 2009; 11: 211-8.

7. Schubert C, Schüssler G. Psychoneuroimmu-nology: An update. Z Psychosom Med Psycho-ther 2009; 55: 1-2.

Bibliografía


Educación Médica ContinuadaSección esponsorizada por Galderma S. A.

Localizador

10-001


Utilidad clínica de los anticuerpos en las enfermedades autoinmunesdel tejido conectivoClinical utility of antibodies in autoimmune connective tissue diseases

Esteve Darwich, Carmen HerreroServicio de Dermatología. Hospital Clínic. Universitat de Barcelona. IDIBAPSA. España.

Correspondencia:Esteve DarwichServicio de Dermatología. Hospital Clínic de BarcelonaC/ Villarroel, 17008036 Barcelona, EspañaTel.¨(+34) 93 2275400Fax: (+34) 93 2275438e-mail: [email protected]

ResumenLos laboratorios de inmunología clínica tienen un papel fundamental en el proceso diagnóstico de las enfermedades autoinmunes del tejido conecti-vo. Algunos autoanticuerpos se consideran específicos de una determinada entidad y se utilizan como marcadores de la misma. Además, algunos deestos autoanticuerpos estan asociados con síndromes clínicos específicos o subgrupos de la enfermedad, siendo útiles en la evaluación del compromi-so orgánico y en la predicción de su pronóstico. En este artículo se realiza una revisión de la utilidad clínica de los autoanticuerpos descritos en lasenfermedades autoinmunes que tienen con frecuencia repercusión cutánea.

(E. Darwich, C. Herrero. Utilidad clínica de los anticuerpos en las enfermedades autoinmunes del tejido conectivo. Med Cutan Iber Lat Am 2010;38(4):143-151)

Palabras clave: Autoanticuerpos, lupus eritematoso sistémico, esclerosis sistémica, esclerodermia, dermatomiositis.

Summary

Clinical immunology laboratories have an essential role in diagnosing autoimmune connective tissue diseases. Certain autoantibodies are consideredspecific for particular diagnoses and have been used as disease markers. Moreover, some of these autoantibodies are associated with specific clinicalsymptoms or subsets of disease and are useful in monitoring the involvement of certain organs and predicting outcome. In this article we review theclinical utility of autoantibodies described in autoimmune diseases that have often an impact on the skin.

Key words: Autoantibodies, systemic lupus erythematosus, systemic sclerosis, scleroderma, dermatomyositis.

Una de las características de las afecciones autoinmunessistémicas es la presencia de autoanticuerpos contra proteí-nas filogenéticamente muy bien conservadas de localizaciónintracelular (nucleoplasma, citoplasma, matriz nuclear,nucléolo). La mayoría de autoanticuerpos van dirigidos con-tra componentes nucleares. En general, estas proteínas anti-génicas desempeñan funciones biológicamente esencialesen las células eucariotas.

Los ANA son inmunoglobulinas que se unen a epítoposde ADN y/o ARN unidos o no a proteínas. La IFI sobre células

Hep2 es una técnica de detección sensible, que ademáspermite la visualización de los patrones (homogéneo, motea-do, periférico y nucleolar), dando una orientación del perfilde autoanticuerpos del paciente (Tabla 1). La especificidadde los ANA es, sin embargo, escasa ya que pueden encon-trarse en familiares asintomáticos de pacientes con enfer-medades autoinmunes, en un 13% de población sana, por-centaje que aumenta con la edad (hasta en un 75% deancianos sin enfermedad aparente) o en infecciones cróni-cas. Si los ANA son positivos a títulos significativamente ele-

Abreviaciones: ANA: anticuerpos antinucleares; IFI: inmunofluorescencia indirecta; ELISA: Enzyme-Linked InmmunoSorbent Assay; CLIFT: Crithidia liciliae immunofluorescen-ce test; EliA: Enzyme linked immunoassay; SPADE: solution phase anti-dsDNA ELISA; LES: lupus eritematoso sistémico; LECS: lupus eritematoso cutáneo subagudo; SS: Síndromede Sjögren; AR: artritis reumatoide; DM: dermatomiositis; MII: miopatía inflamatoria idiopática; ES: esclerosis sistémica; ESd: esclerosis sistémica con esclerodermia difusa; ESl:esclerosis sistémica con esclerodermia limitada; EMTC: enfermedad mixta del tejido conectivo; RNP: ribonucleoproteína.

1. UTILIDAD CLINICA:2. Melanoma subungueal 16/09/10 7:42 Página 143

vados hay que proceder a investigar su especificidad utili-zando las técnicas de laboratorio oportunas (ELISA, CLIFT,EliA test, SPADE).

La utilidad de estas determinaciones es debida a quealgunos de estos autoanticuerpos específicos se han asocia-do a enfermedades concretas y se utilizan como marcadoresde su diagnóstico (anti ADN nativo y anti-Sm en LES; antiSCL-70 en ESd; anticentrómero en ESl; antisintetasa en DM

con neumonitis; anti-histonas en LES inducido por fárma-cos; anti Ro en LECS y SS).

Lupus eritematosoEn el LE la demostración de la presencia de anticuerposconstituye un paso esencial en la confirmación del diagnósti-co. El conocimiento del tipo de anticuerpos puede ser útilpara discriminar subgrupos de pacientes que difieren en elpronóstico y en la respuesta al tratamiento. Los ANA tienenelevada sensibilidad y, aunque no son específicos de laenfermedad, su negatividad permite dudar del diagnósti-co[1]. Es importante conocer la especificidad de los ANA, yaque cada uno de ellos puede tener cierto significado clínico(Tabla 2) [2, 3]. El LES es la enfermedad asociada a mayornúmero de autoanticuerpos.

Anticuerpos anti-ADNEl ADN fue la primera diana antigénica que se descubrió enlos pacientes con ANA[4]. El ADN es escasamente inmuno-génico por lo que se comporta como antígeno cuando estáunido a proteínas (complejos nucleoproteicos de la cromati-na, la mayoría proceden de moléculas que se liberan en lascélulas sometidas a apoptosis).


Esteve Darwich y Carmen Herrero. Utilidad clínica de los anticuerpos en las enfermedades autoinmunes del tejido conectivo

Patrón de inmunofluorescencia Autoanticuerpos asociados

Homogéneo Anti-ADN ds y ssAnti-histonas

Moteado Anti-SmAnti U1-RNP

Anti Ro, anti-LaPCNA

Anti-KuAnti-Scl-70

Anti-centrómeroAnti-Jo-1

Nucleolar Anti-ARN polimerasa I

Periférico Anti-ADN ds

Tabla 1. Especialidad de los patrones de inmunofluorescencia

Autoanticuerpo Comentario

Anti-ADN nativo (ds) 48-69% LES, nefropatía, actividad

Anti-ADN desnaturalizado (ss) 70% LES, AR, LES inducido por fármacos, infecciones

Anti-Histonas 70% LES inducido por fármacos, AR, actividad

Anti-SM 30% LES —criterio diagnóstico (ARA 1982)—

Anti-U1RNP 30% LES, 20% ES, 100% EMTC, Raynaud

Anti-U2RNP 15% EMTC, 15% escleromiositis

Anti-Ro (60, 52 kD) 30% LES, 70-80% LECS, 30% SS, LE neonatal

Anti-La (48kD) 15% LES, 70% LECS, 10% S Sjögren, LE neonatal

Anti-RNP ribosomal (anti-P) 5-10% LES, psicosis lúpica en 56-90%

Anti-RNP heterogéneo (44, 32 kD) 65% LES con anti-U1RNP, 100% EMTC

Anti-Ku (70-80 kD) 19% LES, 39% escleropolimiositis

Anti-PCNA/RPA* 5% LES, muy específicos

Anti-C1q 17-46% LES activo y nefritis

Anti-nucleosoma Correlación con actividad (nefritis). No presentes en LE cutáneo

Anti-cromatina Correlación con actividad (nefritis). No presentes en LE cutáneo

Anti-ARN helicasa A Presentes en fases iniciales de LES, se negativizan en fases tardías

Anti-aPL** 30% LES, trombosis, abortos, hemólisis, valvulopatía

Anti-colágeno VII LES ampolloso

*PCNA: antígeno nuclear de proliferación celular. RPA proteína de aplicación A; **aPL: anticuerpos antifosfolípido.

Tabla 2. Anticuerpos en el LES


Según la técnica utilizada se distinguen dos tipos de anti-ADN: los dirigidos contra el ADN de doble cadena —ADNds onativo— y los dirigidos contra el ADN de cadena simple —ADNss o desnaturalizado—. Es importante su distinción yaque los primeros se detectan casi exclusivamente en pacien-tes con LES, mientras que los segundos pueden encontrarsetambién en otras enfermedades autoinmunes o en el LESinducido por fármacos. La patogenicidad no depende sola-mente del isotipo de inmuoglobulina (posiblemente la IgG esla más patógena), sino también de los diversos idiotipos(determinantes antigénicos) de cada inmunoglobulina[5].Posiblemente algunos idiotipos son más patógenos que otros,pero las técnicas actuales no permiten su distinción. El impac-to diagnóstico de los anticuerpos anti-ADN en el LES dependede la técnica usada para su determinación. La técnica deELISA es la más sensible y la más utilizada, pero es poco espe-cífica en relación con la capacidad lesiva de las inmunoglobu-linas (Tabla 3)[6]. La determinación de anti-ADN por la técni-ca de CLIFT sobre el kinetoplasto (mitocondria gigantecompuesta casi exclusivamente por ADNds) del hemoflagela-do Crithidia luciliae se correlaciona mucho mejor con la activi-dad lesiva de la enfermedad (Tabla 4)[6].

Sin embargo, no siempre existe asociación entre los anti-cuerpos anti-ADN y la actividad de la enfermedad (nefritislúpica). Recientemente se han descrito nuevos anticuerposmás sensibles que los anti-ADN nativo como indicadores de laactividad de la enfermedad y la presencia de daño renal. Éstosson los anti-nucleosoma, anti-cromatina y anti-C1q[7, 8].

Anticuerpos antihistonasLas histonas son proteínas básicas que organizan el ADNcromosómico y lo compactan. Los anticuerpos antihistonasse presentan con mayor frecuencia en el LES inducido porfármacos. Tienen valor clínico por la capacidad de discrimi-nar un LES idiopático de un LES por fármacos. Normalmenteen el LES inducido por fármacos se encuentra además elanti-DNA ss, no el nativo, por lo que la valoración de los dosparámetros conjuntamente es de gran utilidad.

En los últimos años se ha destacado la importancia de losanticuerpos anti-histonas (anti-H, anti-H1 y anti-H3) comomarcadores específicos en el LES idiopático, y como posiblemarcador de afectación neuropsiquiátrica[9]. Además, dentrode los anticuerpos antihistonas encontramos los anti-nucleoso-ma y anti-cromatina, presentes en > 50% de los pacientes conLES y cuya utilidad ha sido previamente comentada[10].

Anticuerpos contra antígenos nuclearesextraíbles (ENA)Son moléculas solubles por lo que son fácilmente extraíblesdel núcleo mediante soluciones isotónicas De hecho se hanidentificado más de 20 grupos antigénicos extraíbles de losque, en el LES, tienen importancia los grupos antigénicosSm/RNP y los Ro/SSA y LA/SSB. Las partículas de RNPestán compuestas por ARN unido a una o varias proteínas.La ARN polimerasa es la enzima que interviene en la trans-cripción de ADN en ARN mensajero. Existen tres tipos I, II yIII. Las partículas de RNP más abundantes en el núcleo sonun grupo de pequeños productos de la ARN polimerasa II,ricos en uracilo denominados UsnRNA (uridin small nuclearRNA), que están asociadas al grupo antigénico RNP/Sm.Títulos altos de anti U1-RNP se asocian a EMTC, pero no sonespecíficos ya que se pueden encontrar también en otrasenfermedades, como LES y ES[11]. El anti-Sm es un anti-cuerpo anti-RNP detectado por primera vez en un pacienteque se llamaba Smith, de ahí su nombre, que se encuentraen un 30% de pacientes con LES, con elevada especifici-dad, por lo que su presencia se incluye como criterio diag-nóstico de LES. La mayoría de pacientes con anti-Sm pre-sentan también otros anti-RNP, pero no ocurre así a la



Análisis anti-ADN Sensibilidad Especificidad Valor predictivo positivo para LES

ELISA ADN cadena simple 82 63 42

ELISA ADN doble cadena 70 73 50

Inmunoensayo (EliA) 44 78 53

IF Crithidia luciliae (CLIFT) 41 99 94

Tabla 4. Características intrínsecas y valor predictivo para el diagnóstico de LES de las distintas técnicas de laboratorio (modificado de Haugbroy cols.[6])

ADN nativo ELISA CLIFTDiagnóstico (n.º)

N.º Positivos (%) N.º Positivos (%)

SLE (39) 31 (79) 16 (41)

Síndrome de Sjögren 4 (16) 1 (4)

AR (17) 5 (29) 0

Otras Enf. Autoinmunes (9) 2 (22) 0

Controles sanos (59) 28 (31) 0

Tabla 3. Comparativa enre la técnica de ELISA y CLIFT para la detec-ción de anticuerpos anti-ADNds en varias enfermedadesautoinmunes (modificado de Haugbro y cols.[6])


inversa. Clínicamente, los pacientes con este autoanticuerpopresentaron una mayor frecuencia de artritis, afectaciónrenal, rash malar, vasculitis y niveles bajos de C3 en un estu-dio realizado en China[12].

El grupo antigénico Ro/SSA y La/SSB está asociado a otrogrupo de moléculas RNP, que se localizan en el núcleo y tam-bién en el citoplasma. Los anticuerpos anti-Ro se dirigen fren-te a proteínas de 60 y de 52 kD y los anticuerpos anti-La frentea una proteína de 48 kD. A finales de los años 1970 se demos-tró la identidad de estos anticuerpos como los que se habíandescrito previamente en el síndrome de Rowell (anti-SjT) ySSA y SSB en el SS. Habitualmente se encuentran ambostipos de anticuerpos en el mismo paciente, y son marcadoresde subtipos concretos de lupus como: LES del anciano; LESasociado a deficiencias hereditarias del complemento; LECS,con marcada fotosensibilidad (Figura 1); LECS inducido porfármacos y lupus neonatal. El paralelismo entre las lesionescutáneas del lupus neonatal y la persistencia de anticuerposmaternos en el suero del lactante afecto representa una evi-dencia del papel patogenético de estos anticuerpos[13]. Sinambargo, estos anticuerpos no son específicos y se encuen-tran con elevada prevalencia en el SS y en otras enfermedadesdel tejido conectivo como la EMTC, la ES y la MII.

En general no se ha encontrado asociación entre la con-centración de anticuerpos anti-ENA y la actividad de laenfermedad en el LES, por lo que no se recomienda realizardeterminaciones periódicas[14].

Anticuerpos anti-KuEl antígeno Ku es un heterodímero de dos elementos de 70 y80 kD, relacionado con el complejo de transcripción. Se hadetectado en LES, SS y AR, pero se relaciona sobre todo con

síndromes de solapamiento que presentan enfermedad pul-monar intersticial, miositis, artritis, Raynaud y síndromeseco. Aparecen junto con otros anticuerpos en el LES y en elSS, pero se encuentran aisladamente en la ES y en la poli-miositis[15]. Se ha descrito una neuropatía transitoria denervios craneales en pacientes con anticuerpos anti-Ku[16].

Anticuerpos anti-colágeno VIIAnticuerpos dirigidos contra la membrana basal epidérmica.Por microscopía electrónica se demuestra que se fijan pordebajo de la lámina densa, en las fibrillas de anclaje. Porinmunoblot y ELISA se ha comprobado que se dirigen frente auna proteína dérmica de 290 kD que corresponde a la cadenaalfa del colágeno VII. Estos anticuerpos se encuentran en laepidermólisis ampollosa adquirida y en el LES ampolloso, pro-ceso poco frecuente, que se concentra mayormente en indivi-duos de raza negra. Se trata de pacientes con LES que pre-sentan una erupción ampollosa generalizada, que sueleresponder bien a tratamiento con sulfona[17].

EsclerodermiaEn la ES se encuentran anticuerpos antinucleares en un90% de los casos aproximadamente. 18 Según el patrón defluorescencia en el núcleo se puede inferir la especificidadde los mismos: nucleolar granular (Topoisomerasa-I), nucle-olar homogéneo (PM/Scl), moteado puntiforme en cromati-na en metafase (anticentrómero), etc.[19].

Existen dos grandes subgrupos de esclerodermia sisté-mica, la difusa (ESd) y la limitada (ESl). Los anticuerposespecíficos antitopoisomerasa I (anti-Scl-70) y anticentró-mero son marcadores de estas dos formas de escleroder-mia, ESd y ESl respectivamente (Figura 2). Estos anticuer-



Figura 1. Lesiones anulares policíclicas de bordes necróticos enárea fotoexpuesta, características de LECS.

Figura 2. Esclerodactilia con úlceras isquémicas dolorosas.




pos son excluyentes, no se encuentran nunca los dos en elmismo paciente. No se producen cambios de especificidadde estos anticuerpos, comportándose como marcadoresbiológicos y mostrando, además, una franca correlación concaracterísticas clínicas bien definidas y con el pronóstico dela enfermedad[20].

Además de los anticuerpos anti-centrómero, en la Esl,podemos encontrar de forma menos frecuente otros anti-cuerpos como: anti-U2 RNP, anti-Th/To y otros más propiosde síndromes de solapamiento como: anti-U1 RNP —aso-ciado a EMTC—, anti-Pm/Scl —asociado a polimiositis— yanti-Ku —relacionado con LES y polimiositis—[21]. Por otrolado, en la forma difusa podemos encontrar los siguientesautoanticuerpos: anti-ARN polimerasa I y III, anti-U3RNP/fibrilarina y anti-NOR 90.

Estos anticuerpos ayudan a definir mejor el tipo y grave-dad de afección sistémica (afectación inflamatoria pulmo-nar, vasculopatía pulmonar y/o renal) otorgándoles un valorpronóstico. En un amplio estudio realizado por Steen seencontraron los siguientes porcentajes de supervivencia a10 años del diagnóstico: en la Esl, 88% en pacientes conanti-U1 RNP, 75% para los anti-centrómero, 72% para anti-PmScl y 65% para anti-Th/To; en la Esd, 64% para anti-topoisomerasa I, 61% para anti-U3 RNP, y 75% para anti-ARN polimerasa III[22].

En la Tabla 5 se resumen las principales característicasde cada anticuerpo[23-25].

Finalmente, se han descrito una serie de anticuerposen la ES que pueden tener valor patogénico y, por tanto,un gran interés en el campo de la investigación, pero quede momento son de escasa aplicación clínica. Entre ellostenemos los anti-células endoteliales (inducen la apopto-

sis de las células endoteliales), anti-fibrilina —anti-FBN1— (pueden colaborar con el Scl-70 en amplificar la cas-cada fibrogénica activando los fibroblastos), anti-metalo-proteinasas —anti-MMP 1 y 3— (previenen la degrada-ción de proteinas de la matriz extracelular), y anti-factorde crecimiento derivado de las plaquetas y de su receptor—anti-PDGFR— (son un marcador de daño endotelial yestimulan a los fibroblastos)[19].

DermatomiositisMás del 90% de los casos de DM presentan ANA, aunque lamayoría no son detectables con la técnica de inmunofluores-cencia convencional y se requieren de técnicas más sensi-bles como la inmunoprecipitación. Se distinguen los anti-cuerpos específicos de miositis que se encuentran en un50% de los pacientes con MII (dermato/polimiositis) y losanticuerpos asociados a miositis que se observan en cua-dros de solapamiento entre MII y otras enfermedadesautoinmunes, sobre todo, esclerodermia (anti-U1 RNP, anti-U3 RNP (fibrilarina), anti-Pm-Scl, anti-Ro52 y anti-Ku)[26].Entre los primeros son importantes los anticuerpos antisinte-tasa para los ARN de transferencia y los anticuerpos anti-Mi-2. Ambos tipos de anticuerpos son muy específicos, peropoco sensibles. Recientemente se han identificado nuevosanticuerpos en la dermatomiositis amiopática (anti-CADM-140) y en la dermatomiositis asociada a cáncer (anti-p155/140), hecho de gran importancia porque hasta ahorano se conocían anticuerpos asociados a estas formas deenfermedad.

De nuevo, la determinación de estos anticuerpos permi-te definir síndromes clínico-serológicos concretos que nos


Antitopoisomerasa I/anti Scl-70 25% ESd, fibrosis pulmonar

Anticentrómero 55-98% ESl, hipertensión pulmonar, necrosis digital

Anti-U1RNP 20% esclerodermias, solapamiento (EMTC)

Anti-U2RNP 15% escleromiositis

Anti-Ku 40% escleromiositis

Anti-PM-Scl 8% escleromiositis

Anti-ARN-polimerasa I 4% ESd con grave afectación pulmonar y renal

Antifibrilarina (anti-U3-RNP) 8% Esd, hipertensión pulmonar

Anti-NOR-90 2% esclerodermia, predominio Esd con fibrosis pulmonar

Anti-p53 40-78% ES, más en ESI, asociado a formas leves (correlaciónnegativa con la gravedad cutánea y pulmonar)

Anti-Th/To ESl, marcador de hipertensión pulmonar

Anti-Ro Asociación a síndrome seco

Tabla 5. Anticuerpos en la esclerodermia


aportan información relevante para el manejo y pronósticode los pacientes (Tabla 6)[27, 28].

Los anticuerpos antisintetasa se dirigen contra las amino-acyl-tARN sintetasas que catalizan la unión de cada uno de losaminoácidos con su correspondiente ARN de transferencia, enel proceso de síntesis de proteínas. Son los anticuerpos másfrecuentes en los pacientes con MII y se encuentran, sobretodo, en los pacientes con polimiositis. Se conocían 6 anticuer-pos antisintetasa distintos, pero en los últimos dos años se handescrito dos nuevos anticuerpos, anti-fenilalanina-tARN sinte-tasa (anti-Zo) y anti-tirosina-tARN-sintetasa (anti-YRS oHa)[29, 30]. Estos anticuerpos son generalmente excluyentesy sólo se encuentra uno de ellos en cada paciente.

Los anticuerpos antisintetasa son marcadores de neu-mopatía intersticial asociada a miositis. Esta neumopatía seencuentra en el 95% de los casos con anticuerpos antisinte-tasa y sólo en el 40% de los casos sin anticuerpos. La mayo-ría de pacientes presentan además síndrome de Raynaud,artritis, fiebre y unas lesiones cutáneas distintas de la DMclásica, las “manos de mecánico” (Figura 3). Este conjuntode síntomas se conoce como síndrome antisintetasa.

Los anticuerpos anti-Jo-1 son los más frecuentes, ya quese identifican en el 20% de los pacientes con miositis. El restode anticuerpos se encuentran en menos de un 5% de los casosy algunos de ellos se han identificado hasta ahora en un solopaciente. Son marcadores de enfermedad pulmonar intersti-cial, y deben solicitarse en pacientes con patología pulmonar

primaria, sin otros signos y síntomas[31]. La positivad de estosanticuerpos predice el posterior desarrollo de miositis[32]. Laevolución de la neumopatía intersticial parece ser distinta enlos pacientes con o sin anticuerpos, aunque el pronóstico finales semejante en ambos grupos. Los pacientes con anticuerposantisintetasa responden mejor al tratamiento con corticoidesen las fases iniciales, pero las recidivas son constantes, por loque el pronóstico a largo plazo es similar al de los pacientes sinanticuerpos. Estos anticuerpos son excepcionales en la formasjuveniles de MII[33].

Los anticuerpos anti-SRP (signal recognition particle) seencuentran entre un 5-10% de pacientes con MII[34]. Son




Anti-aminoacyl-tRNA sintetasa: síndrome antisintetasa: miositis, neumonitis intersticial, artritis, fiebre, Raynaudy manos de mecánico

Anti-histidil-tRNA (anti-Jo-1) 20% MII (60-80% de síndrome antisintetasa)

Anti-treonil-tRNA (anti-PL-7) 3% MII

Anti-alanil-tRNA (anti-PL-12) 3% MII (neumonitis intersticial)

Anti-isoleucil-tRNA (anti-OJ) 2% polimiositis (neumonitis intersticial)

Anti-glicil-tRNA (anti-EJ) 2% dermatomiositis

Anti-asparraginil-tRNA (anti-KS) 2% MII (neumonitis intersticial)

Anti-fenilalanil-tRNA (anti-Zo) 1% MII

Anti-tirosil-tRNA (anti-Ha) 1% MII

Anti-SRP (signal recognition particle) 5% DM con miopatía aguda grave

Anti-MI-2 9% MII, muy específicos de dm (20%), clínica cutánea típica, bajo riesgo deafectación pulmonar y buena respuesta al tratamiento

Anti-CDAM-140 50% dermatomiositis amiopática; neumonitis intersticial rápidamente progresiva

Anti-p155/140 70% dermatomiositis con cáncer; 23% DM juvenil; indicador de afectacióncutánea grave

Anti-p140 (Mj) 20% MII juvenil (sobre todo DM); indicador de afectación cutánea (calcinosis)

Anti-SAE 5% DM con clínica inicial amiopática.

Tabla 6. Anticuerpos específicos de miositis

Figura 3. Manos de mecánico. Hiperqueratosis palmar enpaciente con síndrome antisintetasa.


marcadores de una enfermedad de evolución grave, ya quela miositis es de aparición aguda y progresiva y la respuestaal tratamiento con corticoides es escasa. La disfagia es fre-cuente, aunque parecen tener una menor frecuencia deneumonitis intersticial. La biopsia muscular muestra unamiositis necrotizante con alteraciones en los capilares delendomisio, pero con escaso componente inflamatorio, loque la distingue de la miositis inflamatoria clásica[35].

Los anticuerpos anti-Mi-2, aunque se identifican en unescaso número de pacientes (9%), son muy específicos dela DM clásica en adultos y en niños (presentes en el 20% delas DM), con lesiones cutáneas típicas. La afección pulmo-nar es escasa en estos pacientes y, en general, presentanbuena respuesta al tratamiento[36].

Los anti-CADM-140 fueron descritos por Sato[37] en 8 de15 (53%) pacientes con DM amiopática. Cinco de los 13pacientes presentaban enfermedad pulmonar intersticial deevolución aguda, y los anticuerpos estaban presentes en cua-tro de ellos. El antígeno diana de estos anticuerpos ha sidorecientemente caracterizado como la proteina citoplasmáticaMDA5, involucrada en la respuesta inmune innata contrainfecciones víricas[38]. Estos anticuerpos se considerancomo un nuevo marcador serológico específico de un subgru-po de miositis con neumopatía intersticial aguda, aunque sólose ha encontrado en pacientes japoneses.

Los anticuerpos anti-p155/140 han sido recientementeidentificados por Targoff en pacientes con DM pero no enLES ni en otras enfermedades autoinmunes, por lo que se

consideran específicos de DM[39]. La clínica es clásica,pero con lesiones cutáneas típicas más prominentes, mayorpresencia de eritema flagelado, y ausencia de enfermedadpulmonar intersticial. Lo más destacado es que en el grupode pacientes con estos anticuerpos la frecuencia de neopla-sia asociada fue mucho mayor (71%) que en los pacientessin estos anticuerpos (11%). Por este motivo puede ser unmarcador útil para identificar a los pacientes con neoplasia ocon riesgo de neoplasia[40].

Betteridge demostró recientemente un nuevo anticuer-po, denominado anti-SAE, en 2 pacientes con DM que no seencontró en otras enfermedades autoinmunes ni en contro-les sanos, considerándose específico de DM. La diana deeste nuevo anticuerpo fue identificada como small ubiquitin-like modifier 1 (SUMO-1) activating enzyme A subunit andSUMO-1 activating enzyme B subunit. Ambos pacientesmostraron un fenotipo similar, presentándose inicialmentecomo una DM amiopática que evolucionó hacia una miositisfranca en los siguientes meses, junto con una clínica cutá-nea grave, disfagia y neumonitis intersticial[41].

También se han hecho avances serológicos en el grupo deDM juvenil, con la identificación del anti-p155/140 y de unanticuerpo distinto a los anteriormente descritos, el anti-p140(anti-MJ) dirigido contra un factor de transcripción nuclear —NXP-2—, que se encuentran colectivamente en más del 40%de los niños con DM. La presencia de estos anticuerpos parecedefinir un subgrupo de DM juvenil con mayor afectación cutá-nea (ulceración, edema y calcinosis)[42, 43].



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Cuestionario de autoevaluación

1. ¿Cuál de las siguientes afirmaciones es falsa?: a) Títulos elevados de anticuerpos antinucleares pueden detectarse

en el lupus eritematoso sistémico. b) Títulos elevados de anticuerpos antinucleares pueden detectarse

en la esclerosis sistémica. c) Títulos elevados de anticuerpos antinucleares son diagnósticos de

enfermedad autoinmune. d) Títulos bajos de anticuerpos antinucleares deben hacernos dudar

del diagnóstico de lupus eritematoso sistémico. e) Títulos bajos de anticuerpos antinucleares es un hallazgo común

en sujetos sanos.

2. ¿Cuál de las siguientes combinaciones de autoanticuerpos es máspropia del lupus inducido por fármacos?:

a) Anti-ADNss y anti-histonas. b) Anti-ADNds y anti-Ro52. c) Anti-ADNds y anti-histonas. d) Anti-ADNss y anti-Ro52. e) Anti-histonas y anti-Ro52.

3. ¿Cuál de los siguientes se considera específico de LES?: a) Anti-Ku. b) Anti- ADNds. c) Anti-colágeno VII. d) Anti-PCNA. e) Anti-U1RNP.

4. ¿Cuál de los siguientes anticuerpos se detecta de forma constanteen la enfermedad mixta del tejido conectivo?:

a) Anti- Pm/Scl. b) Anti-U1RNP. c) Anti-U2RNP. d) Anti-SRP. e) Anti-Ku.

5. ¿Cuál de los siguientes anticuerpos se relaciona con la actididad dela enfermedad en el LES?:

a) Anti- DNAds. b) Anti- cromatina. sss


c) Anti- C1q. d) Anti- nucleosoma. e) Todas las anteriores.

6. ¿Cuál de las siguientes técnicas de laboratorio presenta un mayorvalor predictivo positivo para el diagnóstico de LES?:

a) IFI. b) ELISA ADNds en fase sólida. c) ELISA ADNds en fase líquida. d) CLIFT. e) EliA.

7. ¿Cuál de los siguientes anticuerpos se encuentra mayormente en la Esd?: a) Anti-centrómero. b) Anti-ARN polimerasa III. c) Anti-U1RNP. d) Anti-Ku. e) Anti-Th/To.

8. La presencia del autoanticuerpo anti-fibrilarina en un paciente conesclerodermia es indicador de:

a) Buen pronóstico. b) Afectación cutánea limitada. c) Ausencia de afectación pulmonar. d) Glomerulonefritis necrotizante. e) Grave compromiso orgánico.

9. La presencia del autoanticuerpo anti-Th/To es marcador de: a) LES con fotosensibilidad grave. b) ESl con hipertensión pulmonar. c) ESl con afectación renovascular. d) ESd con fibrosis pulmonar. e) LES con Raynaud.

10. ¿Cuál de los siguientes auto-anticuerpos marca un peor pronósticovital en la esclerosis sistémica?:

a) Anti-U3-RNP. b) Anti-U1-RNP. c) Anti-U2-RNP. d) Anti-ARN polimerasa III. e) Anti-topoisomerasa I.

11. Los anticuerpos anti-Ro van dirigidos frente a 2 proteinas; una de 52kD y la otra de:

a) 60 kD. b) 80 kD. c) 70 kD. d) 48 kD. e) 290 kD.

12. Los anticuerpos anti-centrómero se relacionan con una mayor afec-tación:

a) del parénquima pulmonar. b) del parénquima renal. c) del endotelio vascular. d) de todas las anteriores. e) de ninguna de las anteriores.

13. Los anticuerpos antisintetasa van dirigidos contra proteínas: a) del núcleo. b) del nucleolo.

c) del citoplasma. d) del citoesqueleto. e) de la matriz extracelular.

14. El síndrome antisintetasa se caracteriza por una serie de signos clí-nicos, excepto:

a) Fenómeno de Raynaud. b) Artritis. c) Neumonitis intersticial. d) Vasculitis. e) Manos de mecánico.

15. ¿Cuál de los siguientes anticuerpos anti-tRNA sintetasa predominaen los pacientes con síndrome antisintetasa?:

a) Anti-Jo 1. b) Anti-PL-7. c) Anti-PL-12. d) Anti-KS. e) Anti-OJ.

16. ¿Cuál de los siguientes anticuerpos se ha asociado a una miositisnecrotizante aguda?:

a) Anti-SRP. b) Anti-Mi-2. c) Anti-SAE. d) Anti-p155/140. e) Anti-Ro.

17. ¿Cuál de los siguientes anticuerpos se ha asociado a una mayor gra-vedad de la afectación cutánea en los pacientes con DM juvenil?:

a) Anti-Mi-2. b) Anti-SAE. c) Anti-p155/140. d) Anti-p140 (Mj). e) La c y la d son correctas.

18. ¿Cuál de los siguientes anticuerpos se ha descrito asociado de formasignificativa a la DM con cáncer?:

a) Anti-p140. b) Anti-CDAM-140. c) Anti-p155/140. d) Anti-SAE. e) Anti-Zo.

19. Los anticuerpos anti-CDAM-140 parecen definir un subgrupo depacientes con DM que se caracterizan clínicamente por:

a) DM juvenil asociada a cáncer. b) DM amiopática con afectación pulmonar progresiva. c) DM amiopática con pobre respuesta al tratamiento. d) DM con miositis grave. e) DM con lesiones cutáneas necróticas.

20. ¿Cuál de los siguientes anticuerpos hace probable la evolución deuna DM amiopática a una forma con afectación muscular y visce-ral grave?:

a) Anti-SRP. b) Anti-SAE. c) Anti-p140 (Mj). d) Anti-PL-7. e) Anti-Mi-2.



Respuestas del cuestionario: Aparecerán en esta página en el número 6 de 2010.

Respuestas del cuestionario del número 2 de 2010: 1ace, 2bcd, 3acd, 4todos, 5ab, 6acd, 7bcd, 8acd, 9bde, 10ade, 11acd, 12e, 13d, 14c,15be, 16a, 17e, 18c, 19ade, 20d



Casos ClínicosLocalizador

06-020

Enfermedad de Still del adulto: presentaciónde cuatro casosAdult onset Still’s disease: presentation of four cases

C. Serra-Guillén*, E. Gimeno Carpio**, M. Velasco Pastor**, O. Sanmartín Jiménez*, F. Millán Parrilla**, V. Pont Sanjuán**,R. Carmena Ramón**, E. Quecedo Estébanez**

*Servicio de Dermatología. Instituto Valenciano de Oncología. Valencia. España. **Servicio de Dermatología. Hospital Arnau de Vilanova. Valencia. España.

Correspondencia:Carlos Serra-GuillénServicio de DermatologíaInstituto Valenciano de OncologíaC/ Profesor Beltrán Baguena, 846009 ValenciaTeléfono: 961114014.Fax: 961114343e-mail: [email protected]

ResumenLa enfermedad de Still del adulto es una enfermedad sistémica, poco frecuente, de etiología desconocida y que suele afectar a adultos jóvenes. Secaracteriza por la asociación de artralgias, fiebre alta en picos y un exantema característico. Las lesiones cutáneas están formadas por máculas eritema-tosas de color salmón, de aspecto urticariforme y que se distribuyen principalmente en el tronco y la raíz de extremidades. Estas lesiones son asintomá-ticas y aparecen en forma de erupción característicamente transitoria, de aparición vespertina y resolución posterior fugaz, siguiendo un curso para-lelo al de la fiebre. Desde el punto de vista histológico se caracteriza por un infiltrado inflamatorio dérmico perivascular compuesto principalmente delinfocitos y con presencia de neutrófilos. El factor reumatoide y los anticuerpos antinucleares son negativos y en el hemograma se observa leucocitosiscon neutrofilia. Otros posibles hallazgos en la enfermedad de Still del adulto son úlceras de garganta, linfadenopatías, esplenomagalia o disfunciónhepática entre otras.Presentamos los casos de cuatro mujeres con enfermedad de Still del adulto y describimos sus lesiones cutáneas, afectación sistémica, característicashistológicas y su evolución.

(C. Serra-Guillén, E. Gimeno Carpio, M. Velasco Pastor, O. Sanmartín Jiménez, F. Millán Parrilla, V. Pont Sanjuán, R. Carmena Ramón, E. Quecedo Estébanez. Enfermedad de Stilldel adulto: presentación de cuatro casos. Med Cutan Iber Lat Am 2010;38(4):152-156)

Palabras clave: Enfermedad de Still del adulto.

SummaryAdult onset Still’s disease (AOSD) is a rare systemic illness of unknown aetiology and which usually affects young adults. It is characterised by arthral-gia, high peaking temperatures and a characteristic exanthema. Cutaneous lesions are salmon coloured erythematous urticariform macula foundmainly on the trunk and extremities. These lesions are symptom free and appear as typically transitory evening eruptions with posterior fleeting resolu-tion and follow a parallel course to the high temperature. Histologically, they show a perivascular inflammatory dermic infiltrate with lymphocitic pre-dominance and containing some neutrophils. Rheumatoid factors and antinuclear antibodies are negative and leucocytosis with neutrophilia is seenon blood analysis. Other possible findings in AOSD are sore throat, lymphoadenopathies, splenomegalia or liver dysfunction, among others.AOSD in 4 females is presented describing cutaneous lesions, systemic involvement, histological results and evolution.

Key words: Adult onset Still´s disease.

1. Enfermedad Still:1. Síndrome trófico 16/09/10 7:45 Página 152

En 1971, Bywaters describió 14 pacientes adultos con unaclínica muy semejante a la variante sistémica de la artritiscrónica juvenil, o enfermedad de Still[1]. Posteriormente, en1992, Yamaguchi y colaboradores propusieron unos crite-rios diagnósticos para la enfermedad de Still del adulto,donde se incluyen fiebre alta, artralgias, rash cutáneo y leu-cocitosis[2]. Desde el punto de vista dermatológico estaenfermedad tiene su interés en el exantema característicoque se desarrolla y que muchas ocasiones orienta el diag-nóstico. Las lesiones cutáneas aparecen preferentementepor la tarde y evolucionan fugazmente y siguiendo un cursoparalelo al de la fiebre[3].

Presentamos cuatro casos de enfermedad de Still deladulto de cuatro mujeres con lesiones cutáneas característi-cas, afectación sistémica, los hallazgos dermatológicos y suevolución.

Casos clínicos

Caso 1Mujer de 52 años, cuyos antecedentes personales más des-tacables eran Diabetes Mellitus, hipertensión arterial y obe-sidad en tratamiento con Glibenclamida e Indapamida.Acude a Urgencias por un cuadro febril de 12 días de evolu-ción, sin sintomatología acompañante ni foco infecciosoaparente. La fiebre era de predominio vespertino y llegaba a40ºC. Coincidiendo con la elevación de la fiebre, por la tarde,le aparecía una erupción cutánea en el tronco y raíz de losmiembros, pruriginosa, y que desaparecía a la mañanasiguiente y volvía a aparecer por la tarde siguiendo un cursoparalelo al de la fiebre. Además, la paciente se quejaba dedolores articulares generalizados de una semana de evolu-ción, mas acentuados en las rodillas. Fue ingresada y recibiótratamiento antibiótico con una cefalosporina de tercerageneración y antitérmicos. Se solicitó una analítica de sangredonde los valores hallazgos mas destacables eran lossiguientes: Leucocitos: 16.500 (84% de neutrófilos), VSG:84, proteina C reactiva: 210 y Ferritina > 1.000 ng/ml. El fac-tor reumatoide, los anticuerpos antinucleares y los ASLOfueron negativos. La serología para VHB, Salmonela Thyphi yParathyphi, Brucela y VIH fueron negativas. La inspecciónde las lesiones cutáneas mostró un rash formado por pápu-las eritematosas, rosadas, confluyentes, localizadas entronco principalmente y en la raíz de miembros. Se tomó unabiopsia de una lesión donde se pudo observar, bajo una epi-dermis respetada, un infiltrado en la dermis superficial depredominio perivascular formado por linfocitos principal-mente y algunos eosinófilos. La paciente fue diagnosticadade Enfermedad de Still del adulto y comenzó tratamiento con

30 mg/día de prednisona con pauta descendente con muybuena respuesta. Posteriormente sufrió varios brotes de laenfermedad necesitando tratamiento con prednisona masazatioprina (100 mg/día) para obtener mejoría clínica.

Caso 2Mujer de 27 años sin antecedentes personales de interés quepresentaba desde hacía tres meses un cuadro de fiebre depredominio vespertino, junto con poliartralgias y mialgias. Enocasiones, coincidiendo con la aparición de la fiebre le apare-cía una erupción cutánea generalizada, mas acentuada por lanoche y con desaparición fugaz a la mañana siguiente.

En uno de los brotes la paciente acudió a urgencias y a laexploración se pudo observar múltiples pápulas y placasconfluyentes, eritematosas, de aspecto habonoso, rosadas ylocalizadas sobre todo en la cara y parte superior del tronco(Figuras 1, 2 y 3). Se pudieron palpar varias adenopatías de


C. Serra-Guillén et al. Enfermedad de Still del adulto: presentación de cuatro casos

Figura 1. Erupción cutánea en cara y tronco.

Figura 2. Erupción cutánea en espalda.


menos de 1 cm en la región cervical. El abdomen era blandoy depresible sin masas ni organomegalias.

En la analítica los hallazgos mas llamativos fueron, leu-cocitos 18.700 con 15.500 neutrófilos, 3.890.000 hematíesy un hematocrito del 33.8%, VSG 53, Proteína C reactiva 18,Ferritina 286 ng/ml.

La serología para VHA, VHB, VHC, CMV, VEB, Brucela,Salmonela Typhi y Paratyphi, Borreliosis, y Fiebre Q fuenegativa. Los anticuerpos antinucleares y el factor reuma-toide fueron negativos.

Posteriormente se le practicó una biopsia cutánea dondese observó un discreto infiltrado inflamatorio perivascular, enla dermis superficial compuesto predominantemente por lin-focitos, y con presencia de neutrófilos.

Con el cuadro de artralgias, fiebre y erupción cutáneacaracterística se diagnosticó a la paciente de Enfermedad deStill del adulto y se comenzó con tratamiento con Prednisonaa dosis de 1 mg/kg de peso/día con buena respuesta. Lapaciente necesitó tratamiento con corticoides orales mas de6 meses porque al intentar retirarlos tanto las poliartralgiascomo el exantema reaparececían, de tal modo que desarro-lló un síndrome de Cushíng con cuello de búfalo, cara deluna llena y estrías de distensión, así como una acné cortisó-nico, por lo que se decidió realizar tratamiento con Metotre-xate a dosis de 15 mg semanales con buena respuesta.

Caso 3Mujer de 62 años, sin antecedentes personales de interés,que acudió a urgencias por presentar dolores articulares enmanos, rodillas y codos, junto con fiebre de 39ºC de 4 díasde evolución. La fiebre se iniciaba por la tarde y coincidiendocon la aparición de la misma, la paciente desarrollaba una

erupción cutánea, localizada en tronco y miembros que ledesaparecía de madrugada y se reiniciaba con la apariciónde la fiebre por la tarde. La paciente fue ingresada y se iniciótratamiento con antiinflamatorios no esteroideos con mejo-ría, sobre todo de las lesiones cutáneas. La analítica mostró,un hemograma normal, VSG 69, PCR 87, LDH 705, ferritina384, enzimas hepáticos normales, factor reumatoide y anti-cuerpos antinucleares negativos, serología para, Brucela,Salmonela Typhi y Paratyphi, y Borreliosis, negativa. VHCnegativo. Analítica de orina normal. Radiografía de manos,lumbar y cervical sin hallazgos patológicos.

Cuando exploramos a la paciente, las lesiones teníantres días de evolución y parecían residuales. Consistían enmáculas puntiformes coalescentes de color rosado, violá-ceo. Se le practicó una biopsia donde se pudo observar unaepidermis con discreta hiperqueratosis ortoqueratósica y enla dermis un infiltrado inflamatorio de predominio perivascu-lar, formado sobre todo por linfocitos y algunos polimorfonu-cleares neutrófilos (Figura 4). También existía edema en ladermis con extravasación de hematíes.

Se llegó al diagnóstico de Enfermedad de Still del adultoy se inició tratamiento con prednisona oral con buena res-puesta. La paciente sufrió brotes similares al descritodurante 8 años con buena respuesta a los corticoides. Tras 4años de seguimiento la paciente no ha tenido mas brotes.

Caso 4Una mujer de 45 años, sin antecedentes personales de inte-rés presentaba un cuadro de tres meses de evolución for-mado por dolores articulares, fiebre y lesiones cutáneas.Presentaba inflamación y dolor en las articulaciones de lasmanos, las muñecas y los tobillos, así como rigidez matutina



Figura 3. Detalle de la erupción formada por múltiples pápulasy placas eritematosas.

Figura 4. Detalle del infiltrado inflamatorio formado principal-mente de linfocitos y con presencia de neutrófilos.


en dichas articulaciones. La paciente refería fiebre de 39ºCde predominio vespertino y coincidiendo con la aparición dela misma desarrollaba un exantema localizado en el tronco yfundamentalmente en los muslos formado por máculas eri-tematosas de forma circular y de 3-5 cm tamaño (Figura 5).La analítica practicada mostró una discreta anemia conhemoglobina de 11 mg/dl, 18.000 leucocitos con 80% deneutrófilos, VSG 79, GOT 87 y GPT 99. Los ANA y el factorreumatoide fueron negativos.

Una biopsia de una lesión cutánea mostró un moderadoinfiltrado inflamatorio perivascular con predominio de polimor-fonucleares neutrófilos. Con el diagnóstico de Enfermedad deStill del adulto se comenzó tratamiento con prednisona a dosisde 1 mg/kg de peso/día con pauta descendente con resoluciónde la clínica. Posteriormente la paciente sufrió brotes similaresal descrito con buena respuesta a los corticoides orales.

ComentarioLa enfermedad de Still del adulto (ESA) es una rara enferme-dad sistémica, que afecta habitualmente a individuos jóve-nes, con predominio del sexo femenino. Su incidencia apro-ximada es de 0,22 a 0,34 casos por 100.000 habitantes yaño. Aunque se han implicado a varios agentes infecciososcomo desencadenantes de la enfermedad, la etiología de laESA sigue siendo incierta[3].

En cuanto a las características clínicas, la fiebre, que seencuentra en todos los pacientes, es el signo principal. Sueleser superior a 39ºC y tener un patrón en picos, con aparicióna última hora de la tarde y resolución a las pocas horas. Porlo tanto, la ESA debería formar parte del diagnóstico diferen-cial de la fiebre de origen desconocido.

El hallazgo distintivo de la ESA es la erupción cutáneaevanescente que se observa en más del 80% de los

pacientes. Suele localizarse en el tronco y raíz de miem-bros y estar formada por máculas o pápulas de pocos milí-metros, de aspecto habonoso y color salmón. Suele serasintomática y presentar el fenómeno de Koebner. Deforma característica sigue un curso paralelo al de la fiebre,con aparición vespertina y desaparición fugaz a la mañanasiguiente, aunque en ocasiones este puede permanecerestable durante días[4-6]. También se han descrito otraslesiones cutáneas en la ESA como placas de aspectoliquenoide, lesiones eccematosas, urticaria o pigmenta-ción lineal[7].

La afectación articular, se manifiesta en forma deartralgias o artritis, aparece en casi todos los pacientes,aunque no necesariamente desde el principio de la enfer-medad. Las articulaciones mas afectadas son las rodillas ylos codos[3].

Otros hallazgos clínicos menos frecuentes en la ESAson mialgias, úlceras de garganta, pérdida de peso, hepa-tomegalia, esplenomegalia, linfadenopatías, pleuritis,pericarditis, miocarditis, encefalitis o dolor abdominal,entre otros[3, 8].

Para el diagnóstico de la ESA, Yamaguchi y colabora-dores establecieron unos criterios diagnósticos en 1992,con una sensibilidad del 93,5%. Se requieren por lomenos cinco criterios, incluyendo, al menos, dos de losmayores[3, 7] (Tabla 1).

Las alteraciones analíticas más destacables son anemiapor enfermedad crónica, leucocitosis con neutrofilia, eleva-ción de transaminasas, trobocitosis y aumento de reactantesde fase aguda. En este sentido cabe destacar el papel de laferritina sérica en el la ESA, puesto que diferentes autoresafirman que una elevación importante de sus valores (nor-mal < 180-300 ng/ml) tendría especial valor diagnóstico, y adiferencia de la hiperferritinemia de otros procesos inflama-torios, en la ESA, el porcentaje de ferritina glicosilada estádisminuido. Además los valores de ferritina podrían servircomo marcador de la actividad de la enfermedad[3, 9, 10].



Figura 5. Erupción cutánea en piernas.

Criterios mayores Criterios menores

– Fiebre < a 39º C – Úlceras orales– Artralgias < 2 semanas – Linfadenopatía reciente o– Erupción cutánea típica esplenomegalia demostrada– Leucositosis (< 10.000 mm3 por palpación o ecografía

con neutrofilia) abdominal– Disfunción hepatíca (elevación

de transaminasas)– Factor reumatoide y anticuerpos

antinucleares negativos

Tabla 1. Criterios diagnósticos de Yamaguchi para la enfermedad deStill del adulto


En cuanto a la histología, el hallazgo más frecuente en laerupción cutánea típica, es un infiltrado inflamatorio en ladermis superior, perivascular, formado principalmente delinfocitos y conteniendo neutrófilos[11].

La enfermedad puede ser crónica o cursar en forma debrotes de intensidad y frecuencia variables, y suele teneruna duración media de 10 años. El pronóstico está relacio-nado con la intensidad de la afectación articular, puesto

que si ésta es crónica puede desarrollarse destrucción arti-cular y anquilosis.

Para el tratamiento, los antiinflamatorios no esteroideos sue-len ser insuficientes, necesitándose en la mayoría de pacientesel empleo de corticoides sistémico, incluso de inmunosupreso-res como metotrexato, ciclofosfamida o ciclosporina, para con-trolar la enfermedad. Recientemente se han utilizado tratamien-tos biológicos anti-TNF con buenos resultados[12-14].



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Bibliografía



Amiloidose sistémica associada a mielomamúltiploSystemic amyloidosis multiple myeloma-associated

A. João*, P. Serrano*, E. Bártolo*, A. Neves**, F. Menezes Brandão*Serviços de *Dermatología e **Hematologia do Hospital Garcia de Orta. Almada. Portugal.

Correspondência:Alexandre JoãoServiço de DermatologiaHospital Garcia de OrtaAv. Prof. Torrado da Silva2801-951 Almada, PortugalTel.: +351 21 2949294 ext. 2141Fax: +351 21 295 70 04e-mail: [email protected]

ResumenA amiloidose AL é uma doença que resulta da deposição tecidual de cadeias leves de imunoglobulinas, ocorrendo em 15% dos doentes com mielomamúltiplo. As manifestações mucocutâneas frequentemente antecedem o aparecimento de outros sintomas de gamapatia monoclonal, possibilitandoum diagnóstico mais precoce.Descrevemos o caso de um doente de 71 anos que recorreu à consulta por lesões cutâneas nas pálpebras, sulcos retroauriculares e dorso, cuja biópsiarevelou depósitos amilóides. A investigação subsequente identificou a existência de mieloma múltiplo.

(A. João, P. Serrano, E. Bártolo, A. Neves, F. Menezes Brandão. Amiloidose sistémica associada a mieloma múltiplo. Med Cutan Iber Lat Am 2010;38(4):157-160)

Palavras chave: Amiloidose sistémica, manifestações cutâneas, mieloma.

SummaryAL amyloidosis results from tissue deposition of immunoglobulin light chains, occurring in 15% of patients with multiple myeloma. Mucocutaneouslesions are often the first manifestations, helping in earlier recognition of monoclonal gamapathy.We present the case of a 71-year-old man who presented with cutaneous lesions on the eyelids, retroauricular folds and upper back, which proved tobe due to amyloid deposition. Further investigation revealed multiple myeloma.

Key words: Systemic amyloidosis, cutaneous manifestations, multiple myeloma.

As amiloidoses representam um grupo heterogéneo dedoenças caracterizadas por depósitos extracelulares de pro-teínas fibrilhares, os quais demonstram birrefringênciaverde característica à luz polarizada, quando corados pelovermelho do Congo[1]. Classificam-se em sistémicas oulocalizadas de acordo com a distribuição dos depósitos ami-lóides e subdividem-se em diferentes subtipos, atendendo àproteína fibrilhar envolvida (Quadro I)[2, 3].

A amiloidose sistémica associada a discrasias plasmoci-tárias, caracteriza-se por depósitos, em diferentes órgãos,de material amilóide, com origem nas cadeias leves das imu-noglobulinas (proteína amilóide L)[1, 2]. Este tipo de amiloi-dose que também se denomina de amiloidose AL, surge em

cerca de 15% dos doentes com mieloma múltiplo[4]. Asmanifestações mucocutâneas são frequentes e nalgunscasos podem anteceder o aparecimento de outros sintomasde discrasia plasmocitária, possibilitando diagnóstico maisprecoce da mesma[2-5].

Caso clínicoDescrevemos o caso clínico de um doente de 71 anos deidade, do sexo masculino, que recorreu à consulta de Derma-tologia por lesões alaranjadas nas pálpebras, pregas retroauri-culares e dorso, com cerca de 2 anos de evolução. Para alémdas lesões cutâneas referia astenia e cansaço para médios


06-037

2. Amiloidose:1. Síndrome trófico 16/09/10 7:45 Página 157


A. João et al. Amiloidose sistémica associada a mieloma múltiplo

esforços, com 10 meses de duração e agravamento recente.Observavam-se placas eritemato-alaranjadas nas pálpebrassuperiores e inferiores de ambos os olhos, nos sulcos retroau-riculares e na região escapular esquerda (Figuras 1, 2). O res-tante exame objectivo não revelou alterações.

Realizou-se avaliação analítica da qual se destaca ele-vação da velocidade de sedimentação eritrocitária (30mm/1ª hora), hipergamaglobulinémia (2,29 g/dL), compico monoclonal no espectro das gamaglobulinas e eleva-ção da imunoglobulina G (IgG) (3.107 mg/dL). A imunoe-lectroforese da urina não revelou alterações e a proteína deBence Jones foi negativa.

A biópsia cutânea da lesão do dorso revelou massasamorfas eosinofílicas, com fendas, a preencher a derme,correspondendo a depósitos amilóides (Figura 3).

O mielograma revelou elevação dos plasmocitos(11,3%), com distribuição irregular e dismorfias, e a biópsiaóssea confirmou o diagnóstico de mieloma múltiplo, reve-lando infiltração de plasmocitos atípicos, CD138 positivos,cadeias kapa (κ) positivas e cadeias lambda (λ) negativas.

O doente foi encaminhado para consulta de Hematologia,onde foi repetida imunoelectroforese do sangue que revelouelevação das cadeias leves κ (1.030 mg/dL). Realizou radio-grafia do esqueleto que excluiu presença de lesões líticas.

Com o diagnóstico de mieloma múltiplo IgG/cadeias κ,associado a amiloidose sistémica, iniciou quimioterapia comidarubicina e dexametasona, tendo cumprido um total de 4ciclos. Posteriormente, por má tolerância a esta terapêutica,efectuou 6 ciclos de melfalan e prednisolona, mantendodesde então apenas vigilância.Figura 1. Pápulas de coloração alaranjada nas pálpebras.

Figura 2. Lesões no sulco retroauricular esquerdo.

Tipo clínico Proteína amilóide Substância precursora

Amiloidoses Sistémicas– Amiloidoses associadas às cadeias leves das imunoglobulinas AL Cadeias leves das imunoglobulinas

- Amiloidose primária sistémica (discrasia oculta)- Amiloidose associada a mieloma múltiplo

– Amiloidose associada a doenças crónicas activas AA Proteína amilóide A sérica(amiloidose secundária ou reactiva sistémica)

– Amiloidoses associadas a síndromas hereditários- Polineuropatia amiloidótica familiar Prealbumina- Febre mediterrânica familiar AA Proteína amilóide A sérica- Sindroma de Muclke-Wells AA Proteína amilóide A sérica

Amiloidoses Localizadas Cutâneas– Primárias

- Nodular (plasmocitoma extramedular) AL Cadeias leves das imunoglobulinas- Amiloidose macular e líquen amilóide Queratina degenerada? Filamentos de queratina?

– Secundárias (depósitos microscópicos secundários a diversas Queratina degenerada? Filamentos de queratina? lesões cutâneas)

Quadro 1. Classificação das amiloidoses com expressão cutânea




O doente manteve as lesões iniciais, as quais ocasional-mente adquirem uma tonalidade mais purpúrica. Verificou-se o aparecimento, ao fim de 3-4 meses, de macroglossia ede novas lesões no couro cabeludo, embora não haja evi-dência de envolvimento de outros órgãos. Actualmente,após um período de seguimento de 18 meses, há aparenteestabilização do mieloma (normalização da IgG e cadeiasleves κ), embora se verifique elevação das cadeias λ livres.

ComentárioA amiloidose AL ocorre em cerca de 15% dos doentes commieloma múltiplo[3, 4]. As cadeias leves λ são mais frequen-temente envolvidas, em particular as do subtipo λVI, o quesugere que se associem a um potencial amiloidogénico maiselevado[3, 6].

A amiloidose AL surge habitualmente em idosos ou doen-tes de meia idade, (média de 65 anos), havendo uma discretapredominância do sexo masculino[7]. Os sintomas iniciais sãofrequentemente inespecíficos, pelo que o diagnóstico de ami-loidose se estabelece habitualmente quando já há sintomas deórgão[8]. Classicamente, os doentes na altura do diagnósticotêm sintomas de síndroma dos canal cárpico, macroglossia,lesões mucocutâneas, hepatomegalia e edema.

Os órgãos mais frequentemente atingidos ao longo daevolução da doença são o rim (com proteinúria e síndromanefrótico) e o coração (com insuficiência cardíaca conges-tiva, rapidamente progressiva).

As manifestações mucocutâneas ocorrem em cerca de40% dos casos e como ocorreu no nosso doente, podem surgirantes do diagnóstico de discrasia plasmocitária, alertando paraa sua presença[2-5]. A macroglossia é uma manifestaçãocomum caracterizando-se por aumento de tamanho e consis-

tência da língua, na qual se observam frequentemente indenta-ções imprimidas pelos dentes [2, 3]. Na pele observam-se,com frequência, manchas purpúricas que atingem sobretudoas pregas, tais como pálpebras, sulcos nasogenianos, regiãocervical, axilas, umbigo e área ano-genital. Estas lesões surgemde forma expontânea ou após pequenos esforços e resultam dedeposição de substância amilóide na parede dos vasos, a qualcondiciona fragilidade vascular[2, 3]. As lesões cutâneas maiscaracterísticas são pápulas, nódulos e placas, de superfícielisa, brilhantes, não dolorosas, localizadas habitualmente empregas de flexão (pálpebras, região retroauricular, região cervi-cal, etc.), mas também em áreas centrais da face, lábios, línguaou mucosa bucal. Podem ser de côr da pele, âmbar ou amare-ladas, adquirindo ocasionalmente, como no caso do nossodoente, aparência hemorrágica[2]. Outras manifestações cutâ-neas menos frequentes podem ser lesões verrucosas genitais,lesões bolhosas, infiltração cutânea esclerodermiforme daface, mãos e pés, distrofia ungueal ou lesões cutis laxa-like[2].

O diagnóstico de amiloidose é confirmado num doentecom suspeita clínica pela biópsia de um tecido ou órgão afec-tado, que no caso de não estar acessível poderá ser substituídapela biópsia de gordura subcutânea abdominal[3].

A investigação inicial de um doente com amiloidose,sobretudo quando se manifesta por lesões cutâneas, deveráincluir a pesquisa de discrasia plasmocitária, uma vez que otipo mais comum deste grupo de doenças e o que mais seassocia a envolvimento cutâneo é a amiloidose AL. A imu-noelectroforese do sangue ou da urina identifica imunoglo-bulinas ou cadeias leves monoclonais em 90% dos doentescom amiloidose AL. Nos restantes a identificação da gama-patia será apenas possível através de biópsia óssea oumesmo estudos de rearranjo genético[3].

O tratamento da amiloidose AL consiste no tratamentoda discrasia plasmocitária subjacente, associado a controlodos sintomas relacionados com o envolvimento de órgão,não existindo terapêuticas dirigidas aos depósitos já estabe-lecidos nos tecidos.

O regime de quimioterapia mais utilizado consiste emciclos mensais de melfalan e prednisolona “per os”[9]. Estátambém descrita a utilização de melfalan em altas dosescom transplante de medula óssea, abordagem limitada pelasua toxicidade, particularmente em doentes idosos e commau estado geral[10].

A amiloidose AL é classicamente descrita com uma doençade mau prognóstico, com uma sobrevida média de 1 a 2anos[8]. O prognóstico depende da extensão dos depósitos,sendo particularmente severo quando há doença multissisté-mica com envolvimento cardíaco[3]. No entanto, mesmo nes-tes doentes, a quimioterapia pode permitir sobrevidas pronga-das, caso resulte em remissão da gamapatia subjacente[11].

Figura 3. Depósitos de substância amilóide a preencher aderme (hematoxilina e eosina; X 40).




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Reacciones vasculonecróticas en la lepra.Descripción de dos casos de fenómenode LucioVasculonecrotic reactions in leprosy. Two cases of Lucio’s phenomenon

L. Lezcano*, B. Di Martino**, G. Galeano*, A. Aldama*, M. Rodríguez*, O. Knopfelmacher*, L. Bolla**Dermatólogo. **Dermatopatólogo. Cátedra de Dermatología. Hospital de Clínicas. Facultad de Ciencias Médicas de la Universidad Nacional. Asunción. Paraguay.

Correspondencia:Beatriz di MartinoDermatopatologíaParaguari 1033 casi Teniente Fariña1325 Asunción, ParaguayTeléfono: 595 21 446 991e-mail: [email protected]

ResumenEl Fenómeno de Lucio (FL), probablemente mediado por inmunocomplejos, se caracteriza por una reacción cutánea necrosante grave que ocurre enpacientes portadores de Lepra no nodular[1]. La literatura revisada muestra inadecuado uso de esta definición. Muchos autores identifican comoFenómeno de Lucio las reacciones vasculonecróticas que ocurren en formas distintas a la Lepra difusa[2, 9]. Presentamos dos casos clínicos de pacien-tes con formas difusas de Enfermedad de Hansen que desarrollaron fenómenos vasculonecróticos.

(L. Lezcano, B. Di Martino, G. Galeano, A. Aldama, M. Rodríguez, O. Knopfelmacher, L. Bolla. Reacciones vasculonecróticas en la lepra. Descripción de dos casos de fenómeno deLucio. Med Cutan Iber Lat Am 2010;38(4):161-163)

Palabras clave: Fenómeno de Lucio, enfermedad de Hansen, reacciones vasculonecróticas.

SummaryThe Lucio’s phenomenon (LP), probably mediated by immune complexes, is a severe necrotizing skin reaction that occurs mainly in patients with non-nodular lepromatous leprosy. The literature review shows that there is an inadequate use of this definition. Several authors identify as LP the vascu-lonecrotic reactions that occur in other forms than the diffuse leprosy. We present two cases of patients with Hansen’s disease, who developed vascu-lonecrotic reactions.

Key words: Lucio’s phenomenon, Hansen’s disease, vasculonecrotic reactions.

El Fenómeno de Lucio (FL) fue descrito por Lucio y Alvaradoen 1852 en México, y recibió esa denominación en 1948 porLatapi y Zamora[3]. La descripción original de estos autoressobre el FL incluía el cuadro necrotizante presente enpacientes con la forma pura y primitiva de la Lepra difusaque nunca evoluciona a placas, pápulas y nódulos.

El Fenómeno de Lucio es mas común en pacientes queno recibieron tratamiento o en aquellos que lo recibieron demanera inadecuada, y se manifiesta clínicamente comomáculas purpúricas que progresan a lesiones ulcerosassuperficiales, poligonales o anguladas, con sensación que-mante, en un paciente sin fiebre, sin síntomas generales nidaño visceral. El cuadro dura no más de 15 días. El FL puede

ser reemplazado en el curso de la evolución de la enferme-dad por el Eritema Nodoso (ENL) que se diferencia de él porúlceras más extensas, con necrosis profunda, dolorosas, enun paciente con fiebre y alteración del estado general en elcual sus lesiones se resolverán, a deferencia del FL, enforma lenta[4].

Casos clínicos

Caso 1Paciente de sexo masculino, de 55 años de edad, que con-sulta por úlceras en miembros inferiores de 1 año de evolu-

Casos breves Localizador

08-033

1. Reacciones:1. Síndrome trófico 16/09/10 7:46 Página 161

ción, de aparición espontánea, que aumentan progresiva-mente en número y tamaño. Hace 15 días aparecen nuevasúlceras en miembros superiores. Realizó tratamiento conciprofloxacina 500 mg/día por 1 semana por infección deltracto urinario inferior. Refiere congestión nasal de variosaños de evolución.

Al examen físico presenta múltiples úlceras de fondonecrótico, límites netos, bordes irregulares, forma y tamañovariables, la mayor de 8 cms. de diámetro y la menor de 2cms. de diámetro, en miembros inferiores, superiores ypabellón auricular izquierdo que asientan sobre piel deaspecto suculento. Fascie infiltrada (leonina), raleamientode 1/3 distal de cola de cejas, lóbulos de orejas en badajo decampana. Sensibilidades táctiles, térmicas y dolorosas aboli-das en miembros superiores e inferiores. Se palpa nerviocubital derecho. Baciloscopia: +++

Caso 2Paciente de sexo masculino de 49 años de edad, que con-sulta por máculas purpúricas en miembros superiores einferiores, múltiples de aparición espontánea, asintomáticasde 12 días de evolución. Desde hace 6 meses refiere pares-tesia y debilidad muscular en miembros inferiores. Refierecongestión nasal y epistaxis ocasionales.

Al examen físico presenta múltiples máculas purpúricasde forma estrellada, de 1,5 a 4 cm de diámetros, de bordesirregulares y limites netos, localizadas en miembros superio-res e inferiores. Telangiectasias en tórax y espalda. Infiltra-ción difusa de cara y alopecia de cola de cejas. Sensiblidad

térmica abolida en territorio peroneo y cubital bilateral. Baci-loscopia: +++

El examen histopatológico de las biopsias practicadas enestos pacientes, revela necrosis isquémica de la epidermis,vasculitis aguda leucocitclástica de vasos de la dermissuperficial y media, y en ambos casos un infiltrado inflama-torio crónico con macrófagos espumosos. La coloración deZiehl Neelsen para la búsqueda de bacilos ácido alcoholresistentes (BAAR) fue negativa en el primer caso, observán-dose no obstante, citoplasma basófilo granulado en losmacrófagos[8]. El segundo caso demostró positividad parabacilos (+++).

ComentarioEl Fenómeno de Lucio (FL) es una reacción vasculonecró-tica que ocurre solo en pacientes con forma difusa de Lepra.Esto sostuvo Latapy en 1948 advirtiendo del uso inapropiadodel término por algunos autores, que lo usan para cualquierforma de reacción vasculonecrótica en pacientes con otrasformas de lepra multibacilar[5, 9].

Las características del fenómeno de Lucio incluyen[2, 6]:1) Ocurre solo en forma difusa de la Lepra sin presencia deplacas o nódulos; 2) Ocurre en individuos sin tratamiento ocon tratamiento insatisfactorio; 3) Se presenta con máculasrojizas que ser ulceran en forma superficial, formando lesio-nes triangulares, poligonales o anguladas con sensaciónquemante; 4) Paciente afebril sin síntomas generales, nidaño visceral; 5) Resolución rápida con el tratamiento habi-tual para la Lepra, dejando una cicatriz atrófica; y 6) Histopa-tología con cambios vasculares críticos (proliferación endo-telial, obliteración luminar y trombosis de vasos de mediano


L. Lezcano et al. Reacciones vasculonecróticas en la lepra. Descripción de dos casos de fenómeno de Lucio

Figura 1. Caso Clínico Nº 1.- Múltiples úlceras de fondo necró-tico, límites netos, bordes irregulares, forma y tamaño varia-bles, en dorso de pie izquierdo de aspecto suculento con desca-mación, las menores de 2 cm y una localizada en cuarto espaciointerdigital de 4,5 cm. Se observan también máculas purpúricasestrelladas de varios tamaños.

Figura 2. Caso Clínico Nº 2.- Máculas purpúricas de formaestrellada, de 1,5 a 4 cm de diámetros, de bordes irregulares ylimites netos, localizadas en miembros inferiores.



L. Lezcano et al. Reacciones vasculonecróticas en la lepra. Descripción de dos casos de fenómeno de Lucio

calibre de dermis y subcutáneo que llevan a la isquemia epi-dérmica).

Los pacientes con FL pueden desarrollar las reaccionesvasculonecróticas asociadas al ENL en el curso de la enfer-medad, que se diferenciaran del FL por ser más extensas,con profunda necrosis, dolor y alteración del estado generaldel paciente. La resolución en estos casos será lenta y el tra-

tamiento multibacilar por si solo no producirá la remisión delas lesiones, requiriéndose en estos últimos casos terapéuti-cas adicionales (talidomida, corticoides)[7].

Un aspecto a ser tenido en cuenta en el primer caso es laausencia de bacilos a pesar de que la búsqueda del mismose hizo exhaustivamente. El paciente había recibido trata-miento antibiótico con ciprofloxacina. Los hallazgos histoló-gicos nos ilustran que incluso ante la ausencia de bacilos, lapresencia de células de Virchow y la vasculitis necrotizanteson importantes claves en el diagnóstico de FL, que debehacerse siempre bajo correlación clínico-patológica.

En Paraguay se han reportado menos de una decena decasos de FL[9, 10].

ConclusiónEl FL como parte de los estados reaccionales de la Lepratiene muy baja frecuencia. Estos dos casos son los primerosdescritos en nuestro servicio en los últimos 5 años. Hacemosénfasis en la gran utilidad que nos brinda la biopsia cutánea,ya que la denominación “Fenómeno de Lucio” solo debe serempleada bajo correlación anatomo-clínica y con criteriosclínicos estrictos. Para finalizar destacamos la importanciade caracterizar adecuadamente este fenómeno y diferen-ciarlo de las reacciones vasculonecroticas del ENL debido alas implicancias terapéuticas.

Figura 3. Histopatología.- Necrosis isquémica de la epidermis yvasculitis aguda leucocitclástica de vasos de la dermis superfi-cial. La búsqueda de bacilos fue positiva.

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Bibliografía


Med Cutan Iber Lat Am 2010;38(4):164164

Foliculitis decalvans:respuesta al tratamiento con clindamicina oral y rifampicina tópica

Bajo el término de foliculitis decalvans seengloban varios síndromes que consistenen una foliculitis crónica del cuero cabellu-do, que tras varios episodios conlleva auna alopecia cicatricial.La causa es desco-nocida. Se postula una probable predispo-sición genética. También se ha comproba-do que en la mayoría de los pacientes loscultivos de las pústulas son positivos paraStaphylococcus Aureus[1]. Otra de lashipótesis etiológicas es una respuestaanormal del huésped a StaphylococcusAureus, lo que conlleva a una infeccióncrónica por este microorganismo debidoa la incapacidad para eliminarlo.

Desde que fue descrito, por primeravez en 1888, ha constituido un desafíoterapéutico[2]. Se han descrito numero-sos casos tratados de forma muy diversa:depilación, radioterapia superficial, zincoral, antibióticos tópicos y sistémicos,dapsona, antifúngicos[2-5]. La mayorparte de los casos presentaba una mejoríaclínica coincidiendo con el tratamiento, yreapareciendo de nuevo las lesiones alpararlo. En 1999, Powell et al.[6, 7] publi-caron una serie de 18 pacientes con foli-culitis decalvans tratados con rifampici-na vía oral (300 mg dos veces al día) másclindamicina vía oral (300 mg dos vecesal día) durante diez semanas, obtenien-do excelentes resultados. La rifampicinaes un antibiótico de amplio espectro,pero usada en monoterapia suelen apa-recer resistencias[7]. Combinándola conclindamicina se evita la probable apari-ción de resistencias y presentan unpoder bactericida mayor que otras com-binaciones de antibióticos.

Presentamos un caso de un varón de35 años, que presentaban una placa dealopecia cicatricial parietal de 10 meses deevolución. No tenía alergias medicamento-sas conocidas, y como únicos anteceden-tes de interés presentaba una hipertensiónarterial que trataba con enalapril.

En la exploración física se apreciabauna placa de alopecia cicatricial, con eri-tema alrededor. Presentaba gran núme-ro de escamas y costras, y alguna pústu-la aislada. Además se apreciaba unahiperqueratosis folicular periférica, pre-dominantemente en el área parieto occi-pital.

El análisis de rutina mostró normali-dad de todos los parámetros (hemograma,glucosa, función hepato-renal), salvo unadiscreta eosinofilia. El cultivo bacterioló-gico fue positivo para StaphylococcusAureus. El cultivo micológico, así como latinción de PAS y de GRAM, fueron nega-tivos. La histología reveló abscesos foli-culares con un denso infiltrado perifoli-cular, compuesto predominantementepor neutrófilos, y presencia de algúneosinófilo y célula plasmática.

Ante el diagnóstico de una foliculitisdecalvans, se inició tratamiento oral conrifampicina (150 mg/12 horas) y clinda-micina (150 mg/12 horas). A las 48horas de iniciada dicha pauta, el pacien-te suspendió por su cuenta la rifampicinaoral por intolerancia gastrointestinal. Sedecidió ensayar una nueva pauta tera-péutica con rifampicina tópica (en vialespara uso iv, 100 mg/5 ml) y clindamicinavía oral. Se prolongó el tratamiento 2semanas, observando una mejoría clínicaevidente. Se cambió a una pauta de man-tenimiento con clindamicina tópica (1 vezal día) y rifampicina tópica (1 vez al día).Actualmente el paciente se encuentraestable y no ha presentado nuevas lesio-nes en los últimos 15 meses.

Hasta el momento, la pauta antibióti-ca más efectiva para el tratamiento yremisión de la foliculitis decalvans con-sistía en la administración de clindamici-na y rifampicina vía oral durante 10semanas. Los efectos adversos de larifampicina oral son frecuentes, sobreto-do síntomas gastrointestinales y cefalea.Considerando que esta enfermedad pre-senta un curso crónico y recurrente, laadministración tópica resulta una buenaalternativa terapéutica para el tratamien-to y mantenimiento de estos pacientes.

A pesar de ser ampliamente prescri-ta en dermatología, las reacciones alérgi-cas de contacto son infrecuentes con larifampicina tópica. Éstas se pueden pre-

sentar en forma de eczema agudo (erite-ma, ampollas, prurito) y empeoramientode las lesiones previas, o urticaria decontacto.

Dado que este caso constituye el pri-mero descrito en la literatura con trata-miento con rifampicina tópica y clindami-cina vía oral (para obtener la remisión) otópica (para el mantenimiento), creemosque sería necesario ampliar nuestra expe-riencia a un mayor número de pacientes.

G. Márquez Balbas*, MA Sola Casas*,L. Galvany Rossell*, E. Dilmé Carreras**,Q. Sola Ortigosa**, P. Umbert Millet***

* Médico adjunto. **R4. ***Jefe de Servicio.Servicio de Dermatología.

Hospital Universitario Sagrat Cor.Barcelona. España.

Correspondencia:Gemma Márquez BalbásMédico adjunto del Servicio de Dermatologíadel hospital Universitario Sagrat Cor.C/ Viladomat, 28808029 Barcelonae-mail: [email protected]

Bibliografía1. Karakuzu A, Erdem T, Aktas A, Atasoy M and

Gulec AI. A case of folliculitis decalvansinvolving the beard, face and nape. J Derma-tol 2001; 28: 329-31.

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7. Powell J, Dawber RPR. Successuful treatmentregime for folliculitis decalvans despite uncer-tainly of all aetiological factors. Br J Dermatol2001; 144: 428-9.

Cartas al Director

Localizador

09-016

1. FOLICULITIS DECALVANS:01. XANTOMAS 16/09/10 7:47 Página 164


Simposio

Protectores solares y prevención del cáncercutáneoSunscreens and skin cancer prevention

Gillian MurphyIrlanda

La principal cuestión que nos planteamos cuando se afron-ta este tema es si es posible prevenir el cáncer de pielmediante la utilización de protectores solares. Existen,además, cuestiones secundarias, como si es posible pre-venir mediante fotoprotectores la aparición de nuevas que-ratosis actínicas, si es posible prevenir la recurrencia decánceres cutáneos, o bien si es posible prevenir la apari-ción de otros tipos de cáncer cutáneo en aquellos pacien-tes que ya han sido diagnosticados de alguna de estaspatologías.

Como es bien sabido, las queratosis actínicas son lesio-nes inflamatorias de aspecto escamoso que aparecen enpiel foto-expuesta, que traducen la existencia de cambiosdisplásicos a nivel epidérmico y que muchos autores consi-deran, en la actualidad, que se trata de una forma incipientede neoplasia cutánea. La aparición de estas lesiones traducela existencia de un daño acumulativo en el ADN inducidopor radiación UV suficientemente importante como parasobrepasar su capacidad fisiológica de auto-reparación,suponiendo uno de los principales factores de riesgo paradesarrollar un cáncer de piel.

En la práctica dermatológica es frecuente ver pacien-tes con importante daño actínico afectos de carcinomaespinocelular, en los que es fácil identificar, en la mismaárea foto-expuesta, donde ha sido diagnosticado el tumor,otras lesiones actínicas en distintos estadios evolutivos.Este hecho ha sido denominado cancerización de campoy se ve exclusivamente en zonas foto-expuestas. La verda-dera importancia de estas zonas con múltiples queratosisactínicas radica en el riesgo de desarrollar un carcinomaespinocelular.

En la literatura podemos leer multitud de datos intere-santes acerca de las queratosis actínicas. Sabemos que, enel hemisferio norte, hasta el 25% de los adultos tiene almenos una queratosis actínica. Este porcentaje se disparaen países como Australia, en los que se llega al 60% de losadultos. Un estudio prospectivo estimó que el riesgo de pro-gresión de una queratosis actínica hacia carcinoma espino-celular invasivo era de 1 por cada 1000 al año.

Los cánceres de piel no melanoma suponen un impor-tante problema de salud hoy en día. En un país pequeñocomo Irlanda, se diagnostican unos 6.000 al año; en EstadosUnidos esta cifra se eleva hasta 1.000.000 al año. La latituddonde uno habita es un factor de riesgo importante a teneren cuenta para el desarrollo de cáncer cutáneo. Irlanda estámás al Norte en comparación con los Estados Unidos, quese encuentran unos 20º más al Sur. La latitud y el fototipocutáneo son los principales determinantes de la susceptibili-dad para cáncer de piel.

Teniendo en cuenta que no podemos modificar los fac-tores genéticos subyacentes, ¿podemos intervenir confotoprotectores? Un primer estudio en 1993 demostró quela utilización habitual de protectores solares era capaz deevitar la aparición de queratosis actínicas de forma estadís-ticamente significativa. Otro estudio posterior realizado en53 pacientes de alto riesgo también demostró que inclusoen dicho subgrupo la fotoprotección era útil. Posteriormen-te se han hecho estudios con un mayor número de pacien-tes. Edelgreen y colaboradores diseñaron un estudio en elque 1.600 adultos fueron aleatoriamente asignados a apli-carse o no protector solar (FPS 16) de forma diaria en laszonas corporales habitualmente foto-expuestas en cadacaso. Al cabo de 2 años de seguimiento, el grupo tratadocon protector solar tenía una incidencia de queratosis actí-nicas un 24% menor que el grupo control. Al cabo de 4,5años, cuando concluyó el estudio, el grupo tratado presen-taba una incidencia de carcinoma espinocelular un 40%menor que el grupo sin fotoprotección. En el mismo estu-dio la suplementación con betacarotenos no mostró efectoalguno. Pero, ¿qué pasó una vez concluido el estudio? Losinvestigadores volvieron a recoger datos al cabo de 8 añosy demostraron que dicha reducción del 40% en la inciden-cia de carcinoma espinocelular cutáneo se mantenía enaquellos que habían utilizado fotoprotección diaria mien-tras duró el estudio. Se observó también una reducción del25% en la incidencia de carcinoma basocelular a favor delgrupo tratado, aunque en esta ocasión los datos no alcan-zaron significación estadística.

Simposio La Roche PosayCongreso Mundial sobre Cáncer de la Piel. Madrid, 9 de abril de 2010

1. SIMPOSIO 1:2. Melanoma subungueal 16/09/10 7:47 Página 165


G. Murphy. Protectores solares y prevención de cáncer cutáneo

Con estos resultados, resulta lógico pensar que la utiliza-ción de protectores solares también es capaz de reducir losdaños inducidos por la radiación UV en el ADN celular. Unestudio publicado en 2002 demostró que reducían la pro-ducción de dímeros de timina, la mutación foto-inducidaque se cree clave en la inducción de cambios en la regula-ción génica que producen cáncer cutáneo.

Los protectores solares, por lo tanto, son útiles en la pre-vención de queratosis actínicas y carcinomas cutáneos espi-nocelulares, además de prevenir lesiones fotoinducidas enel ADN. Pero, ¿por qué no disponemos de datos estadística-mente significativos en el caso de los carcinomas basocelu-lares y los melanomas? Una de las explicaciones a estehecho puede ser la utilización habitualmente incorrecta quese hace de los protectores solares. Un estudio determinóque la cantidad media aplicada de protector solar en ungrupo estudiado era de 0,7mg/cm2, mucho menos de lo quese considera óptimo.

Otro estudio realizado en un subgrupo de pacientes conelevada fotosensibilidad utilizó espectroscopia de fluores-cencia para estimar la cantidad de fotoprotector aplicada. Alinicio del estudio, algunos pacientes se aplicaban cantida-des inferiores a los 0,1mg/cm2. En la cara, los niveles medioseran de 0,33mg/cm2, cifra que se elevó hasta los 1,5mg/cm2

después de recibir instrucciones de cómo aplicar correcta-mente el protector solar. La educación de los pacientes acer-ca de cómo aplicar correctamente estos productos es funda-mental para lograr que sean verdaderamente eficaces.

Sabemos que los carcinomas espinocelulares y los lénti-gos malignos se relacionan con la dosis acumulada de radia-ción UV, pero la aparición de carcinomas basocelulares no

parece estar tan relacionada con la dosis acumulada, sinomás bien con las quemaduras solares intermitentes duranteel primer tercio de la vida. Igualmente, un gran número demelanomas malignos se iniciarán durante las primeras dosdécadas de la vida.

Estos datos son muy importantes, a parte de los factoresde susceptibilidad anteriormente comentados. Hay multitudde otros factores a tener en cuenta, como por ejemplo ladieta. Hay datos que señalan que el consumo de tabaco yalcohol se asocia con el daño actínico, aunque de una formadispar: el tabaco parece empeorarlo y, se lo crean o no, elalcohol parece prevenirlo en cierta medida. El consumo depescado graso también parece beneficioso en ese sentido.Los polifenoles del vino tinto pueden tener cierto efectobeneficioso, aunque hay que ser cuidadosos en no mezclarcorrelación con causalidad. Como vemos, el estilo de vida yla alimentación desempeñan un papel importante.

Pero volviendo a las cuestiones que nos planteábamosal principio, ahora podemos afirmar que, en efecto, pode-mos prevenir la aparición de queratosis actínicas, inclusoen aquellos pacientes que ya tienen; también es posibleprevenir el carcinoma espinocelular, tanto en aquellos queaún no lo padecen (mediante la prevención de queratosisactínicas) como en aquellos que lo han padecido. Por des-gracia, aún no disponemos de datos concluyentes que per-mitan extender estas afirmaciones al carcinoma basocelu-lar y al melanoma maligno. Aun así, los protectores solareshan mejorado espectacularmente desde que se realizaronlos estudios que hemos mencionado, motivo por el queestoy convencida de que a nuestros pacientes les aguardaun futuro prometedor en este sentido.



Simposio

Expresión génica de la fotoprotecciónGene expression of photo-protection

Françoise BernerdFrancia

Las consecuencias biológicas y clínicas de la exposiciónsolar pueden ir desde efectos a corto plazo, como una que-madura solar, hasta consecuencias a largo plazo como elfotoenvejecimiento o la aparición de cánceres cutáneos.

Más allá de estas manifestaciones clínicas, hay lesionesbiológicas localizadas tanto en la epidermis como en la der-mis. La elastosis solar en el contexto del fotoenvejecimientocutáneo es un buen ejemplo en este sentido, observándoseuna desestructuración completa de la matriz dérmica. Esbien conocido que tanto la radiación UVA como la UVB soncapaces de provocar lesiones a nivel dermoepidérmico.

La radiación solar UV está principalmente compuestapor longitudes de onda del espectro UVA. En el peor de loscasos, la radiación UVB puede llegar a representar tan soloun 5% del total de radiación ultravioleta solar en compara-ción con el 90-95% correspondiente a UVA. Debido a su lon-gitud de onda, la radiación UVA tiene una elevada capacidadde penetración en la piel, con especial afinidad por el com-partimento dérmico. Cabe destacar que, a diferencia de laradiación UVB, fácilmente bloqueada por las nubes o loscristales, la radiación UVA siempre está presente , indepen-dientemente de las condiciones climáticas.

La radiación UVA tiene efectos negativos tanto a nivelbiológico como clínico, incluso a dosis inferiores a las erite-matógenas, lo que traduce la necesidad real de una fotopro-tección eficiente frente a ella. Además, el valor de SPF, quese basa en la reacción eritematosa, no refleja el grado deprotección frente a UVA. Para valorar los efectos biológicosde la radiación UVA y evaluar la eficiencia de la protecciónsolar con fotoprotectores, hemos ideado un modelo in vitro depiel humana. Brevemente, este modelo reconstruido de pielreconstruida humana se basa en un equivalente dérmico (for-mado por fibroblastos humanos y colágeno) sobre el que sesiembran queratinocitos y se cultivan en la interfase aire-líquido para hacer posible la diferenciación de estas célulasy la obtención de capas córneas. Este modelo permite valo-rar las propiedades de penetración de las dos principaleslongitudes de onda de la radiación solar UV y valorar susefectos a nivel biológico sobre los dos tipos celulares repre-sentados: queratinocitos y fibroblastos. Hemos demostrado

que se trata de un modelo válido para valorar los efectoscutáneos de la exposición a radiación ultravioleta. Por ejem-plo, hemos sido capaces de reproducir algunos efectos quese pueden observar in vivo asociados a quemaduras solares,como la formación de dímeros de pirimidina tipo ciclobuta-no, la aparición de sunburn cells en la epidermis o la acumu-lación de p53.

El mismo modelo también nos ha permitido visualizar laslesiones producidas por la radiación UVA a nivel dérmico,como la formación de radicales libres de oxígeno, fenómenoque tiene lugar tanto a nivel epidérmico como en los fibro-blastos dérmicos, hecho que demuestra la capacidad depenetración de la radiación UVA. De hecho, los fibroblastosse mostraron muy sensibles al estrés oxidativo y, dos díasdespués de ser expuestos a radiación UV, desaparecieronde la parte más superficial del equivalente dérmico de nues-tro modelo. Otro marcador bien conocido del estrés oxidativoes la inducción de ARNm de hemo-oxigenasa-1 en los fibro-blastos dérmicos, hecho que también se constató en nues-tro modelo, así como la producción de MMP1, un marcadorde daño actínico que también se ha relacionado con la apa-rición de cánceres cutáneos fotoinducidos.

Utilizando este sistema y los biomarcadores menciona-dos, pudimos evaluar la eficiencia de la aplicación tópica defotoprotectores en el equivalente a la superficie cutánea ennuestro modelo in vitro. Para ilustrar este hecho y demostrarque el valor de SPF refleja inadecuadamente el grado defotoprotección contra UVA, comparamos dos fotoprotectoresdistintos de idéntico SPF. Después de aplicar cada fotopro-tector en cuestión a idénticas dosis en nuestros modelos, seirradiaron éstos con radiación solar simulada. El fotoprotec-tor A demostró ser capaz de bloquear la penetración de laradiación UV tanto a nivel epidérmico como a nivel dérmico.A pesar de haber recibido la misma dosis de radiación, lamuestra donde se aplicó el fotoprotector B mostró daño anivel dérmico. Esto demuestra que el SPF por si solo es unmal indicador del grado de fotoprotección frente a UVA.

Para valorar los efectos de la radiación UV a nivel de laexpresión génica, sometimos a nuestro modelo in vitro aradiación UVA previa aplicación, en algunos casos, de foto-




F. Bernerd. Expresión génica de la fotoprotección

protector en su superficie. El fotoprotector utilizado en esteestudio fue Anthelios XL®, un producto equilibrado con unelevado valor tanto de SPF como de PPD, reflejando sucapacidad de absorber tanto UVA como UVB. La aplicaciónde fotoprotector demostró ser capaz de evitar la desapari-ción de los fibroblastos dérmicos más superficiales dos díasdespués de ser sometidos a radiación UVA. Para estudiar lamodulación en la expresión génica, se utilizaron muestrascontrol, muestras irradiadas sin fotoprotección y muestrasirradiadas previa aplicación del fotoprotector mencionado.Se obtuvieron muestras tisulares 8 horas después de laexposición a la radiación UVA, de donde se obtuvo el ARNtde los queratinocitos epidérmicos como de los fibroblastosdérmicos. Se analizó comparativamente la expresión génicacon series cuantitativas de PCR, estudiando 227 genes enlos fibroblastos dérmicos y 244 en los queratinocitos epidér-micos. Los genes seleccionados estaban relacionados con laespecificidad característica de cada tipo celular (comoMMPs o matriz extracelular en el caso de los fibroblastos, omarcadores de diferenciación epidérmica en los queratino-citos), además de otros en relación con el estrés oxidativo yla inflamación. Cuando se analizaron los perfiles de expre-sión génica global mediante un método matemático de agru-pación jerárquica, no existían diferencias significativas entrelos fibroblastos dérmicos de las muestras control (no irradia-das) y los de las muestras irradiadas previa aplicación defotoprotector, demostrando la gran eficiencia del fotoprotec-tor testado frente a UVA (Figura 1).

El siguiente paso fue estudiar la ratio existente en laexpresión génica, comparando primero las muestras irradia-das sin fotoprotector con las muestras control, y en segundolugar las muestras expuestas a UVA previa aplicación defotoprotector con las muestras control. La radiación UVAinduce cambios en la expresión génica en ambos tipos celu-lares estudiados, especialmente en los fibroblastos dérmi-

cos, hecho que demuestra su elevada capacidad de pene-tración cutánea y la gran susceptibilidad de este subtipocelular. En las muestras irradiadas sin fotoprotector seobservaron casos tanto de regulación al alza como a la bajade múltiples genes, en algunas ocasiones llegando a multi-plicar por 25 los niveles de expresión génica normales, comoen el caso de COX-2. En las muestras irradiadas previa foto-protección, los cambios en la expresión génica fueron nota-blemente menores en ambos tipos celulares. La gran dife-rencia existente en el número de genes modulados enambos casos demostró de nuevo la gran eficiencia del foto-protector.

Posteriormente, los genes se agruparon según su fun-cionalidad en varias familias. En el caso de los fibroblastosdérmicos, se evaluaron numerosos genes responsables dela producción de matriz extracelular. En el caso de los nume-rosos genes que codifican para distintos tipos de colágenoestudiados, se constató su importante regulación a la bajaen las muestras irradiadas sin fotoprotección, hecho queconcuerda con estudios preexistentes realizados en mode-los in vivo. La aplicación previa de fotoprotector demostró sercapaz de prevenir esta modulación a la baja. El mismo estu-dio objetivó que el aumento en la síntesis de MMP observa-do en las muestras irradiadas sin fotoprotector tambiénpodía prevenirse con la aplicación preexposición de protec-tor solar.

En el caso de los queratinocitos, se estudiaron distintosmarcadores de diferenciación epidérmica, cuya producciónampliamente modulada por la radiación UVA también podíaser prevenida con la aplicación adecuada de fotoprotecto-res. El mismo efecto preventivo se observó cuando se estu-diaron otros genes relacionados con el estrés oxidativo, lainflamación o la producción de citocinas, como es el caso dela hemo-oxigenasa 1 o la COX-2, cuya modulación al alza fueeficazmente evitada con la aplicación del fotoprotector.

Figura 1. Diseño experimental para estudiar las modulaciones de la expresión génica tras la exposición a UVA y la protección conseguida con la aplicación previa de un fotoprotector de amplio espectro mediante el empleo del modelo de piel reconstruida.

Formulación fotoprotectoraAnthelios XL®

UVA (320-400 nm)30 J/cm2

Aplicaciónde fotoprotector

Análisis de la expresión génicaSeries de Q-PCR = 400 genesQueratinocitos epidérmicos

Fibroblastos dérmicos

Modelo de pielreconstruida

± fotoprotector

ARNt

ARNt



F. Bernerd. Expresión génica de la fotoprotección

El último paso en nuestro estudio fue correlacionar losresultados observados en los niveles de expresión génicacon la producción de las proteínas correspondientes, queson las que finalmente llevan a cabo los efectos tangibles.Gracias a técnicas de ELISA, se pudo evaluar la producciónde proteínas como GM-CSF, TNF-a o MMP1. En todos loscasos, se demostró la correlación existente entre los nivelesde ARNm y la cantidad de proteína finalmente secretada yse comprobó de nuevo la capacidad del fotoprotector deprevenir dicho efecto, tanto a nivel de producción de ARNmcomo de proteínas.

Para concluir, se ha presentado que es posible demos-trar la eficiencia de la fotoprotección a nivel molecular, anali-zando la expresión génica. Este estudio aporta tanto unavisión global de los efectos beneficiosos de la fotoprotección,

como también el análisis individual de algunos genes deespecial interés. Se trata de un método cuantitativo de eleva-da sensibilidad que puede ser complementario a los análisisbioquímicos o histológicos habituales. Probablemente elresultado más interesante sea, como hemos señalado ante-riormente, que las muestras que recibieron fotoprotector nomostraron diferencias significativas respecto de las mues-tras no irradiadas. Demostramos también que la aplicaciónde fotoprotector fue capaz de reducir drásticamente elnúmero de genes modulados por la irradiación con UV y,posteriormente, este hecho se correlacionó razonablementecon una menor producción de las proteínas efectoras. Laaplicación de un fotoprotector de amplio espectro demostróser capaz de prevenir los efectos de la radiación UV más alláde lo que es externamente visible.



Simposio

UVA y fotoinmunosupresión: nuestraexperienciaUVA and photoimmunosuppression our experience

André RougierFrancia

En esta presentación nos centraremos en aportar ejem-plos sobre cómo los fotoprotectores son capaces de pre-venir la fotoinmunosupresión.

¿Cuáles son los principales efectos de la radiación UVsobre el sistema inmunológico? La radiación UV es capazde reducir los fenómenos de hipersensibilidad retardada yde contacto, aumentar la susceptibilidad a las infeccio-nes, abolir la reacción injerto contra huésped y promoverla aparición y crecimiento de cánceres cutáneos.

¿Cómo es capaz de provocar dicha inmunosupresiónla radiación UV? Mediante múltiples mecanismos, de loscuales sólo mencionaremos algunos a modo de ejemplo.En primer lugar, tanto la UVA como la UVB provocan unadisminución en el número de células de Langerhans einducen la modificación de algunas moléculas presentesen su superficie. La radiación UV induce la conversión delisómero trans del ácido urocánico en su isómero cis, deforma que existe una correlación lineal entre la dosis deradiación UVA recibida y dicho fenómeno de isomeriza-ción.

Se diseñó un estudio con voluntarios sanos de fototipoII que no habían estado expuestos a la radiación solar uotras fuentes de radiación UV desde hacía 3 meses, a losque se irradió con una fuente de UVB+UVA (290-390 nm)o con una fuente de UVA pura (320-400 nm), utilizandotres tipos distintos de fotoprotectores. Dos de ellos teníanidéntico valor de protección frente a UVB (SPF 60), perodistinto valor de protección frente a UVA (PPD). El tercerfotoprotector utilizado tenía un valor bajo tanto de SPFcomo de PPD. Los tres tipos distintos de fotoprotectoresse aplicaron a razón de 2 mg/cm2 cada uno sobre unasáreas concretas de la espalda, 15 minutos antes de serexpuestos a radiación UV. Una vez acabado el experimen-to, se recogieron muestras superficiales de la piel expues-ta mediante tape-stripping y se cuantificaron los nivelesde ácido urocánico.

Los niveles de producción de cis-ácido urocánicovariaron ampliamente en función del fotoprotector utiliza-do. Así, se demostró que los protectores solares con

mayor factor de protección frente a UVA eran más efica-ces en prevenir la isomerización del ácido urocánico. Éstadiferencia también se constató entre los dos productos deidéntico SPF pero distinto PPD.

En un estudio que hicimos con el Dr. Thomas Luger deMünster (Alemania), evaluamos la expresión de IL-10,una citocina que como saben está relacionada con lainmunosupresión. Se escogieron 8 voluntarios sanos querecibieron irradiación UVA+UVB en sus antebrazos, pre-via aplicación o no, según el caso, del fotoprotector Anthe-lios XL®. Un día después de la irradiación, se indujeronampollas por succión en dicha área y se obtuvo materialprocedente del techo de las mismas para determinar elnivel de expresión de IL-10 mediante técnicas de ELISA.Las muestras procedentes de pacientes irradiados sinfotoprotector mostraban un claro aumento en las concen-traciones de IL-10 respecto los controles no irradiados.Por el contrario, las muestras que habían sido tratadascon Anthelios XL® antes de ser irradiadas no mostrabandiferencias significativas en las concentraciones de IL-10respecto los controles no irradiados. Estos datos, que hansido publicados recientemente, prueban que tras la expo-sición a radiación UV existe producción in vivo de citoci-nas inmunosupresoras como IL-10 y que este hechopuede ser evitado mediante la utilización adecuada de unfotoprotector de amplio espectro frente a UVB/UVA.

La inmunosupresión también es capaz de modular laexpresión de ICAM-1, según los resultados publicadospor el grupo del Dr. John Krutmann de Dusseldorf (Ale-mania). Se obtuvieron muestras de piel de la región glú-tea de distintos voluntarios veinte minutos antes y 24horas después de recibir irradiación UV en dicha área,respectivamente. En cada uno de los voluntarios se habíaaplicado el fotoprotector Anthelios en un solo lado. En lasmuestras se cuantificó la expresión de ARNm de ICAM-1mediante rt-PCR. Las concentraciones de ICAM-1 se ele-varon notablemente en las muestras procedentes deáreas irradiadas sin fotoprotector, mientras que fueronindetectables en las muestras control y en las muestras




A. Rougier. UVA y fotoinmunosupresión: nuestra experiencia

irradiadas donde se aplicó Anthelios. Este fotoprotector,con SPF y PPD elevados, fue capaz de prevenir elaumento en la expresión de ARNm de ICAM-1 derivadode la exposición a radiación UV. Este estudio enfatiza,por lo tanto, la importancia y la utilidad de un fotoprotec-tor de amplio espectro en la prevención de la inmunosu-presión fotoinducida.

Para poner de manifiesto la capacidad in vivo del foto-protector de prevenir dicha inmunosupresión UV-media-da, diseñamos un estudio en el que se aplicó, en volunta-rios sanos, un patch-test compuesto de distintosantígenos (difteria, tétanos y estreptococo, entre otros),frente a los que el sistema inmunitario de cada individuoresponde, si es el caso, en forma de eritema e induración.Estos patch-test se aplicaron en dos áreas concretas de laespalda durante 24h, tras las cuales se midió el diámetrode induración con aquellos antígenos que habían resulta-do ser reactivos en cada caso. Tras un período de lavadode una semana, los voluntarios fueron irradiados deforma unilateral con radiación UV, previa utilización,según el caso, de un fotoprotector (se utilizaron fotopro-tectores con idéntico SPF y distinto PPD para valorar suefecto de forma comparativa). Diez días después, se vol-vieron a aplicar los patch-test sobre las mismas áreas ytras 24h se midió de nuevo el diámetro de induración enlos antígenos reactivos. Se compararon los diámetros de

induración antes y después de recibir radiación UV, tantoen el lado expuesto como en el no expuesto. La radiaciónUVA demostró ser capaz de alterar las reacciones dehipersensibilidad tardías de los patch-test tanto en laszonas directamente irradiadas como en áreas alejadas noirradiadas, demostrando su capacidad inmunosupresorano sólo a nivel local sino también a nivel sistémico.

En el estudio anterior se utilizaron dos tipos distintosde fotoprotectores de idéntico SPF, uno de amplio espec-tro contra UVB/UVA, y otro únicamente activo contraUVB. El fotoprotector de amplio espectro fue capaz deprevenir la inmunosupresión fotoinducida tanto en el áreairradiada como en el área distal no irradiada, observándo-se reacciones de hipersensibilidad tardía equiparables alos individuos control. El fotoprotector únicamente activofrente a UVB obtuvo resultados equiparables a los obser-vados en las áreas irradiadas sin fotoprotector, con inmu-nosupresión tanto a nivel local como en las áreas testadasalejadas.

Este estudio demuestra claramente el papel de laradiación UVA en la inmunosupresión inducida por laradiación UV, constata el hecho que tan sólo un fotopro-tector de amplio espectro, activo frente a UVA, es capazde prevenir dicha inmunosupresión y reafirma, una vezmás, que el valor de SPF de una crema fotoprotectora noes indicativo del nivel de protección frente a UVA.



Simposio

Avances en fotoprotecciónAdvances in photo-protection

Martin JossoFrancia

Se ha demostrado ampliamente la importancia de utilizar unfotoprotector eficiente de amplio espectro, activo frente aUVB y UVA. Nuestro objetivo es, de hecho, producir este tipode fotoprotector. A continuación, les presentaremos unnuevo avance en el campo de la investigación en fotoprotec-tores al que hemos llamado Mexoplex.

El reto de la investigación de l’Oreal en este campo hasido reforzar la fotoprotección frente a UVA mediante la utili-zación de la mínima cantidad de filtros UV, siempre garanti-zando su óptima seguridad. ¿Cómo se ha conseguido?

De forma breve, hasta el día de hoy, el SPF alcanzadopor nuestros fotoprotectores dependía de la capacidad delMexoyl SX para bloquear UVA de longitud de onda corta ydel bloqueo de UVB+UVA por parte de Mexoryl XL, comple-mentado con Parsol 1789 (avobenzona) para bloquear laUVA de mayor longitud de onda. En este tipo de fotoprotec-tor, los dos subtipos de Mexoryl actúan sinérgicamente entreellos y se complementan con el Parsol 1789, aunque esteúltimo no es fotoestable por sí solo y requiere de la adyuvan-cia de otro filtro UV.

Nuestro objetivo era incrementar la protección frente aUVA intentando a la vez disminuir la cantidad de filtros UV, loque puede parecer algo sorprendente. A continuación, deta-llaremos como se consigue mediante el complejo Mexoplex.

Para estudiar el sinergismo anteriormente mencionado,realizamos un estudio in vitro donde valoramos el SPF y elUVA PF. Al aumentar la concentración de Mexoryl SX, lógica-mente se observó un incremento en el UVA PF. Cuando aña-dimos el filtro Tinosorb S al Mexoryl SX, la eficacia aumentó,lo cual también es lógico. Pero entonces observamos que auna concentración fija del 3% de Tinosorb S, pequeñosaumentos en la concentración de Mexoryl SX resultan en unincremento mucho más rápido de lo esperado en la eficaciaglobal del fotoprotector, tanto en SPF como en UVA PF. Elsimple hecho de añadir Tinosorb S amplificó el potencial delMexoryl SX y permitió ganar hasta 10 puntos de UVA PF(PPD).

Este hecho se constató también en posteriores estudiosrealizados in vivo, en los que investigamos cuál era la formaóptima de combinar ambos activos para conseguir el máxi-

mo sinergismo sin aumentar la concentración global de fil-tros UV. Así, las formulaciones testadas que contenían unacombinación de ambos fueron hasta el doble de eficaces (entérminos tanto de SPF como de PPD) respecto aquellas for-mulaciones monocomponente, aunque la concentraciónglobal de filtros UV fue idéntica. También demostramos quelos resultados obtenidos con la combinación de Mexoryl SX yTinosorb S no podían ser obtenidos mediante el simplehecho de aumentar la concentración de uno de los dos enun preparado monocomponente.

Por otro lado, era necesario solucionar el problema defoto-estabilidad del filtro Parsol 1789, también conocidocomo avobenzona, que es el único filtro conocido activofrente a UVA de mayor longitud de onda. Este principio acti-vo se degrada al ser expuesto a la luz. Hace unos años, enl’Oreal descubrimos que era posible foto-estabilizar este fil-tro añadiendo otro filtro UV, el octocrileno, capaz de absor-ber el exceso de energía captado por la avobenzona al serexpuesta a la luz y responsable de su inactivación. Y esto eslo que hemos estado haciendo durante muchos años. Pero,recientemente, nos planteamos si podía existir otra forma defoto-estabilizar el Parsol 1789 sin tener que añadir otro filtroUV.

En colaboración con un laboratorio asociado al CNRSfrancés, diseñamos un estudio en el que pudimos analizarcon mayor detalle cuáles son los distintos cambios sucesivosque sufre el Parsol 1789 al ser expuesto a la luz solar. Estonos permitió identificar exactamente cuál era el intermedia-rio clave que debíamos estabilizar sin necesidad de añadirotro filtro UV al que transferir el exceso de energía acumula-do. Y lo hicimos mediante un solvente orgánico que recubrey protege el Parsol. Pero teníamos que demostrar que fun-cionaba. Así que hicimos otro estudio en el que demostra-mos que tras una hora de exposición solar, tan solo quedabaentre el 20 y el 30% del Parsol 1789 no estabilizado inicial-mente aplicado. Cuando añadimos el Mexoplex, estas cifrasaumentaron hasta superar el 90%, lo que demuestra su efi-cacia.

La nueva formula, a la que conocemos como FluideExtreme XL 50+, resultó pues de la combinación del efecto




M. Josso. Avances en fotoprotección

sinérgico observado y del descubrimiento de un nuevo foto-estabilizador para el Parsol 1789. El nuevo protector solar fueampliamente testado, mostrando una foto-estabilidad óptima,ya que su amplio espectro frente a UV se mantiene suficiente-mente constante después de ser expuesto al sol tres o inclusohasta cinco horas. La protección tanto frente a UVA como aUVB es muy alta, combinándose ambos parámetros de formaequilibrada. Comparando esta nueva formulación con la pre-via sin Mexoplex, vemos que hemos conseguido mejor foto-protección con una menor cantidad de filtros UV.

Para valorar la efectividad del nuevo protector solar invivo, hicimos un estudio en el que observamos su efecto enla prevención de la erupción polimorfa lumínica (EPL), unafotodermatosis muy sensible a la radiación UVA. Se comparóel nuevo Fluide Extreme con otro fotoprotector comercial. Seescogieron 10 pacientes con historia previa de EPL y se irra-diaron con UVA de gran longitud de onda. En las áreas sinfotoprotección, todos mostraron signos de EPL, 8 de ellos de

forma moderada y 2 de ellos de forma grave. En las áreasdónde se aplicó el fotoprotector comercial, tres pacientesmostraron signos de EPL. En cambio, con Fluide Extremesólo hubo un caso de EPL.

Finalmente, hicimos una prueba de uso durante losmeses de comienzo del verano, cuando la gente es más sen-sible al EPL, en Sudáfrica, con 41 pacientes con anteceden-tes de EPL y fototipos I, II y III, a los que se aplicó el nuevofotoprotector dos veces al día durante 15 días, sin modificarsus hábitos de exposición solar. Se les indicó que comunica-ran cualquier erupción cutánea y al final del estudio fueronevaluados por un dermatólogo. De los 41 pacientes inclui-dos, tan sólo uno aquejó eritema, que probablemente fuedebido a una aplicación incorrecta.

A modo de resumen, con esta nueva tecnología se haconseguido diseñar una nueva gama de protectores solarescon alta protección frente a UVA, reduciendo la cantidad defiltros UV y con una eficacia global excelente.

Figura 1. Sinergia de Mexoplex®: eficacia in vivo. Eficacia comparada de las tres formulaciones con la misma cantidad de filtros UV.

Mexoplex® dobla la protecciónfrente a UVB

Mexoplex® dobla la protecciónfrente a UVA

Sinergia de Mexoplex®: eficacia in vivo

Eficacia comparada de las tres formulaciones con la misma cantidad de filtros UV


NOTAS-

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medicina cutanea vol 38 nros 3/4 - 2010

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