inmunopatología de la piel
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Inmunopatología de la Piel:PsoriasisDermatitisPenfigoTRANSCRIPT
INMUNOPATOLOGÍA
DE LA PIEL
DE LA PIEL
2015
Madelein V. Claros Euscate
Diego A. Yanapa Cotrado
TACNA
2015
INMUNOLOGÍA E INMUNOPATOLOGÍA FACS-ESMH
INMUNOPATOLOGÍA DE LA PIEL I2015 1
RESUMEN:
Para que el fenómeno defensivo se lleve a cabo,
el organismo dispone de una serie de barreras
naturales de aislamiento, como son la piel y las
mucosas, y de un sistema especializado conocido
como sistema inmune. Este tiene la capacidad de
identificar y destruir todo lo extraño que invade a
nuestro organismo; y pone en juego los
mecanismos de resistencia innata y adaptativa,
que se activan cuando existen agresiones al
tejido. La inclusión de una descripción exhaustiva
de trastornos cutáneos que puedan ilustrar
conceptos inmunológicos en la piel excedería en
gran medida el ámbito del presente trabajo. En
lugar de ello, nos hemos centrado en
enfermedades cutáneas inmunitarias «clásicas»
que permitan comprender los conceptos básicos
de la inmunología de la piel.
INTRODUCCION
Al ser la principal estructura que separa el
organismo del entorno, el órgano cutáneo
desempeña numerosas funciones con el objeto de
mantener la homeostasis. El sistema inmunitario
está activo en la piel, vigilando a los agentes
patógenos y participando en la fisiología cutánea
normal. La piel es un órgano dinámico formado
por diferentes tipos celulares que desempeñan
diversos procesos biosintéticos e inmunológicos,
entre estos últimos se encuentran los mecanismos
de resistencia innata y adaptativa, que se activan
cuando existen agresiones al tejido. La inducción
de la respuesta inmunitaria adaptativa se realiza
por las células dendríticas (Langerhans) ubicadas
en la epidermis y encargadas de la captación, el
procesamiento y la presentación de los antígenos
a los linfocitos en los ganglios linfáticos locales.
Como resultado de este proceso, se sensibilizan
los linfocitos T, los cuales expresan la molécula
CLA, que les permite unirse a la selectina E de los
endotelios, penetrar hasta la epidermis y residir
como linfocito T de memoria para desencadenar
respuestas inflamatorias, una vez que son
activados por las células presentadoras de
antígeno. La desregulación de estos mecanismos
se asocia con enfermedades inflamatorias de la
piel como alergias, infecciones o cáncer. El hecho
de que muchos de los tratamientos
dermatológicos más importantes estén
relacionados con la modulación o la supresión del
sistema inmunitario pone de manifiesto la función
que éste ejerce en la piel. (1)
PIEL
Es el órgano más extenso del cuerpo, siendo el
16% del peso corporal; su continuidad representa
una eficaz barrera protectora frente a los agentes
infecciosos.
La piel consta de 3 capas:
La más superficial: epidermis
Las células predominantes son los
queratinocitos, migran lentamente desde la
capa basal hacia la capa superficial en un
ciclo de 60 días.
Las células especializadas son: células de
Langerhans ,melanocitos y células T
(TCD8+).
La media: dermis
Contiene vasos sanguíneos y linfáticos
La irrigación permite el rápido ingreso de los
mediadores humorales(Componentes del
sistema del complemento, las proteínas de
fase aguda, los anticuerpos IgG.
La profunda: hipodermis (2)
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En el estrato córneo las células sufren una muerte
programada, formando una barrera impermeable
de queratina y lípidos. (3)
LOS QUERATINOCITOS EN LA INMUNIDAD DE
LA PIEL
Al activarse liberan citosinas, quimiocinas y
péptidos antimicrobianos capaces de mediar el
reclutamiento y la activación de las poblaciones
leucocitarias.
Reconocimiento de PAMP por los RRP ( es la
principal via de activación): Dependen
centralmente de los TLR.
Reconocimiento de DAMP por los RRP:
Dependen de los NLR
Citocinas(acción proinflamatorias): IL-1,IL-
6,TNF-α e IL-18
Quimiocinas: CXCL1 y CXCL8 (reclutan
neutrófilos), CXCL9,CXCL10 y CXCL11
(Inducen el reclutamiento local de células T
efectoras).
Péptidos Antimicrobianos: β-defensinas y
Catelicidinas: Inducen alteraciones
irreversibles en las membranas de
bacterias,hongos y ciertos virus con envoltura.
LAS CÉLULAS DENDRITICAS EN LA
INMUNIDAD DE LA PIEL
Activan los linfocitos T vírgenes y orientan el curso
de la inmunidad adaptativa.
Las células dendríticas y las de Langerhans en la
dermis son células “inmaduras”, en la piel las CD
interactúan con los queratinocitos a través de
uniones estables mediadas por moléculas E-
cadherina. (2)
En la piel, las células de Langerhans se
encuentran en un estado prematuro, y es como si
se dedicaran a «inspeccionar» la epidermis por si
apareciera algún antígeno. Una vez que han
captado un antígeno, las células de Langerhans
experimentan un cambio fenotípico y expresan
moléculas que participan en la sensibilización de
los linfocitos T. (1)
LAS CELULAS T EN LA PIEL
La piel sana contiene mas de 2x células T
residentes. La mayoría de las células T que se
localizan en la piel sana son células T de
memoria, caracterizadas por la expresión de CLA
y el receptor CCR10. (2)
El 98% están en la dermis y el 2% tienen
localización epidermica (3)
Los linfocitos T de memoria/efectores se
caracterizan porque pueden recordar el sitio
anatómico que drenaba hacia el ganglio linfático
en el que tuvo lugar su activación. (1)
La migración de LT efectores a la piel depende
de:
Expresión del CLA (Antigeno Linfocitario
Cutáneo)
Expresión de CCR4 y CCR10 que se unen a
quimiquinas CCL17 y CCL27 respectivamente. (3)
ENFERMEDADES CUTANEAS QUE ILUSTRAN
CONCEPTOS INMUNOLÓGICOS
En las diversas patologías inflamatorias crónicas
de la piel (dermatitis alérgica de contacto,
dermatitis atópica y psoriasis) los queratinocitos
muestran una producción exagerada de citosinas
proinflamatorias.. (2)
DERMATITIS ATOPICA
Es el resultado de una compleja interacción entre
susceptibilidad genética, medio ambiente,
defectos en la barrera de la piel y alteraciones en
la respuesta inmune local y sistémica.
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La DA se caracteriza por ser una enfermedad
bifásica, con una etapa inicial en la que predomina
la respuesta LT helper tipo 2 (Th2) y una segunda
fase crónica, eczematosa, donde predomina una
respuesta Th1. (4)
Estas condiciones se caracterizan, por un
incremento en los niveles séricos de IgE total y
eosinofilia periférica.
a) DA extrínseca: existencia de una
sensibilización a alérgenos ambientales y cursa
con aumento de niveles de IgE sérica
b) DA intrínseca: No eiste tal sensibilización y
cursan con niveles normales de IgE. (4)
DERMATITIS POR CONTACTO ALERGICA
(DCA)
Existe una respuesta inmunitaria de tipo IV contra
un alérgeno presente en la piel, estos alérgenos
se deben unir a una proteína del huésped para
desencadenar una respuesta inmunitaria. Las
CPA de la piel procesan el antígeno y lo
presentan a linfocitos T indiferenciados.
Luego los linfocitos T específicos se expanden y
vuelven a la piel donde liberan citosinas
desencadenando procesos inflamatorios. (1)
DERMATITIS HERPETIFORME
Es una enfermedad ampollosa autoinmune que
aparece como expresión cutánea de la
intolerancia al gluten.
Se caracteriza por erupción papulovesicular
pruriginosa de predominio en superficies de
extensión y nalgas. El estudio inmunológico
demuestra la presencia de anticuerpos
específicos IgA antiendomisio y
antitransglutaminasa. El hallazgo de depósitos
granulares de IgA en la unión dermoepidérmica es
patognomónico de la dermatitis herpetiforme. (5)
Figura 1. Patogenia de la dermatitis
atópica: progresión según el tiempo de
evolución. En el esquema se observan las
principales citoquinas y subtipos celulares
involucrados y el cambio del perfil atópico
a uno de tipo inflamatorio con el
transcurso de la enfermedad. En la
primera etapa de la enfermedad el tipo
celular preponderante corresponde a los
linfocitos T helper tipo 2 y a la secreción
de citoquinas IL-4, 5, 13 lo que lleva a una
producción preferencial de IgE;
posteriormente en la etapa de cronicidad
de la enfermedad existe un infiltrado
celular de tipo inflamatorio con linfocitos T
helper tipo 1 y acumulación de
macrófagos y citoquinas proinflamatorias
como IL-12 e INF gamma.
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PSORIASIS:
La psoriasis es una enfermedad inflamatoria
crónica de la piel mediada por células T que
afecta a individuos con predisposición genética y
presenta varios subtipos clínicos. El alelo HLA-
Cw6 del sistema principal de histocompatibilidad
está relacionado con la presencia y severidad de
la enfermedad. Desde el punto de vista
fisiopatogénico, la psoriasis es una enfermedad
inmune de tipo Th1.
Se caracteriza por una hiperproliferación de los
queratinocitos, secundaria a la activación del
sistema inmune. La psoriasis es una condición
compleja que se produce como consecuencia de
la combinación de factores genéticos
predisponentes, mecanismos inmunológicos y
factores medioambientales desencadenantes.
Psoriasis como enfermedad autoinmune
Aunque las evidencias indican que la psoriasis es
una enfermedad autoinmune dependiente de las
células T y existen diferentes hipótesis para
explicar la generación de autoinmunidad, aún no
se ha definido bien el autoantígeno blanco.
Algunos estudios recientes sugieren que el
péptido endógeno antimicrobiano LL37 que se
expresa en los queratinocitos, de los que se libera
en respuesta a daño o infección, puede
combinarse con el ADN propio y activar las
células dendríticas plasmacitoides con la
subsiguiente producción de IFNα. Esto podría
explicar cómo el ADN propio puede estimular
autoinmunidad en la psoriasis.
El aumento de la expresión del LL37 parece ser
específico de la psoriasis, ya que no se observa
en la piel normal ni en otras enfermedades de la
piel ni en la piel libre de lesiones de los pacientes
con psoriasis.
Existen algunas evidencias que señalan a los
queratinocitos como el blanco directo de un grupo
de citocinas que pueden regular algunas de sus
propiedades biológicas y sus capacidades de
diferenciación y migración.
La infección de la garganta con estreptococo
hemolítico A es un detonante externo asociado
con psoriasis gutatta. Se plantea que las células
presentadoras de antígenos pueden ingerir
fragmentos de la pared bacteriana y hacerlos
recircular hacia la piel donde activan la respuesta
de células T y se producen lesiones psoriásicas.
Otra hipótesis que se ha invocado es la imitación
molecular, de acuerdo con la cual los clones de
células T generados originalmente en respuesta a
la faringitis estreptocóccica son
subsecuentemente reactivados en la piel por un
epítrope de reacción cruzada de los queratinocitos
epidérmicos hiperproliferativos. (6)
PENFICO VULGAR Y PENFIGO FOLIACEO:
El pénfigo vulgar y el pénfigo foliáceo son
enfermedades ampollosas autoinmunes mediadas
por autoanticuerpos dirigidos contra proteínas de
los desmosomas, las desmogleínas 1 y 3. No se
conocen con precisión los mecanismos de daño
pero la investigación actual indica que los
anticuerpos tienen un papel patogénico, inician
diferentes cascadas de señalización que provocan
la acantólisis y apoptosis de los queratinocitos.
TEORÍA DE LA COMPENSACIÓN DE LAS
DESMOGLEÍNAS
En el PF se producen autoanticuerpos dirigidos
contra la desmogleína 1 (Dsg-1), el fenómeno de
acantólisis representado por ampollas solo se
observa en la zona subcórnea debido a que la
cantidad de Dsg-3 no alcanza a compensar el
bloqueo funcional ocasionado por los
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autoanticuerpos; por otro lado, la cantidad de Dsg-
3 en las mucosas es suficiente para mantener la
adhesión por lo cual no se presentan lesiones
ampollosas en las mucosas de los pacientes con
PF. En la mayoría de los pacientes con PV se
encuentran autoanticuerpos contra Dsg-1 y Dsg-3,
ambas proteínas son bloqueadas y aparece la
acantólisis con ampollas tanto en la piel como en
las mucosas.
INMUNIDAD ADAPTATIVA:
Una evidencia importante del papel de los
linfocitos T (LT) en el PF y el PV. Se han descrito
dos diferencias importantes entre las personas
sanas y las enfermas: en primer lugar, la relación
de las respuestas tipo Th1 y Th2 es distinta. Los
individuos sanos con los alelos HLA de riesgo
presentan predominio de linfocitos Th1
autorreactivos. En los pacientes con PV, los LT
autorreactivos son principalmente Th2.
Los linfocitos Th1 favorecen predominantemente
una respuesta inmune celular y sus citocinas
estimulan la producción de IgG1 e IgG3; en
cambio, los linfocitos Th2 promueven una
respuesta inmune humoral y sus citocinas inducen
la síntesis de IgG4 e IgE.
ANTICUERPOS:
Los autoanticuerpos en PV son de tipo IgG y
policlonales, es decir, reconocen diferentes
epítopes antigénicos. Aun cuando se producen los
cuatro subtipos de IgG, el subtipo IgG4 es más
frecuente en pacientes con enfermedad de
aparición reciente y se encuentra también en
aquellos cuya enfermedad ha sido de larga
duración; en estos últimos se encuentra además
IgG1.
MECANISMOS DE ACANTÓLISIS:
Se han evaluado cuatro mecanismos:
Neutralización: Una de las hipótesis mejor
aceptadas es que los anticuerpos bloquean
directamente el sitio de adhesión de la molécula
causando pérdida de la función.
Activación del complemento: los anticuerpos de
tipo IgG tienen la capacidad de activar el
complemento. Debido a que en la epidermis de
pacientes con PV se pueden detectar depósitos
de C3. La evidencia experimental demostró que
esta puede ocurrir en ausencia de complemento.
Activación celular por receptores Fc (FcR): los
mismos estudios que demostraron formación de
acantólisis luego de la transferencia pasiva de
fragmentos de IgG revelaron que las células
inflamatorias activadas por los FcR no son
necesarias para la inducción de acantólisis.
Señalización dependiente de anticuerpos: tanto
los autoanticuerpos como otros factores
humorales presentes en el suero de pacientes
activan diferentes cascadas de señalización que
llevan a apoptosis de los queratinocitos y
desensamblaje del citoesqueleto responsables de
la acantólisis.
Las manifestaciones del desensamblaje del
citoesqueleto en los queratinocitos son la
retracción de filamentos intermedios de queratina
y la reorganización de la actina. Diferentes
eventos celulares se han relacionado con estos
fenómenos, entre ellos la alteración en el reciclaje
de los desmosomas, la disminución del depósito
celular de Dsg-3, la reorganización directa del
citoesqueleto y la redistribución de la
placoglobina. (7)
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BIBLIOGRAFÍA
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editor. Buenos Aires: Editorial Medica
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XXVIII(4).
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2011 Noviembre; XXIV(3).