INMUNOPATOLOGÍA DE LA HIPERSENSIBILIDAD

TIPO I

Margarita PazCurso de Inmunología

UMG 2011

Hipersensibilidad Tipo I

DEFINICIONProducción de IgE que se unen por Fc a células cebadas induciendo liberación de aminas vasoactivas (histamina)

COMPONENTESAg (alergeno)IgE homocitotrópicaCélulas cebadasAminas vasoactivas

Definiciones

Alergia: Enfermedad donde la respuesta inmune causan inflamación tisular y disfunción orgánica (hipersensibilidad y sensibilidad)

Atopía: Propensión heredada a responder inmunológicamente a alergenos naturales con la producción contínua de anticuerpos IgE.

El paciente atópico

Pruebas dérmicas positivas en 25-30%. Algunos sujetos positivos no presentan

síntomas, 10-15% desarrollan enfermedad. 70% de la población nunca se sensibiliza a

pesar de tener IgE. A mayor atopicidad más temprano

aparecen los síntomas. Si ambos padres son atópicos hay un

riesgo de 50%.

El paciente no atópico

Muchos pacientes alérgicos no son atópicos. La histopatología y la clínica son iguales. Etiología desconocida; prevalencia del 2-4% Enfermedades más importantes: Urticaria, pólipos

nasales y asma intrínseca. Triada ASA - intolerancia a ASA

- pólipos nasales- sinusitis hiperplásica- asma intrínseca- NO mediado por inmunoreacción

Inmunopatología de la Hipersensibilidad tipo I

Exposición al alergeno

Producción de IgE por linfocito B

Fijación por Fc a mastocitos

Reconocimiento antigénico por Fab

Degranulación y liberación de aminas vasoactivas

Aparecimiento de síntomas por efecto de las aminas vasoactivas

Desarrollo clínico de alergia

Alergias atópicas

Rinitis y asma alérgicas: más frecuentes Alergenos: partículas orgánicas en el aire

pólenesesporas de hongosrestos animales e insectosalimentos

Factores genéticos + geográficos + culturales Pólenes alergénicos: licopodios, coníferas,

palmas, sauces, arces, álamos, artemisas

1-100 μm

Principales alergénos

Basidiomicetos: Ganoderma

Mohos:AspergillusPenicilliumFusarium

Ascomicetos Ficomicetos:

Mucor sp.

Artrópodos: Ácaros del polvo caseroDermatophagoides

pteronyssinus Dermatophagoides farinae

Cucarachas Lepidópteros Jején verde Animales domésticos

perro, gato (caspa)

Alimentosalergénicosmariscoslechehuevocacahuatepescadonuecestrigocítricoschocolate

Alergenos ingeridos Resistentes al

proceso de digestión Resistentes a

preservantes Reacciones

gastrointestinales marcadas

Síntomas dérmicos + episodios de vómito o diarrea

Otros: Urticaria, eccema, shock sistémico

Otros alergenos

Mecanismo:Reacción del alergeno (antígeno) con la

IgE fijada sobre el mastocito.Degranulación del mastocito: Liberación

de agentes farmacológicamente activos.

Histamina y Serotonina LT y PG

Contracción del endotelio Mediadores inflamatorios

Contracción de cél. bronquiales Efectos tardíos

Edema

Broncoconstricción

Actividad de mediadores químicos

Patología alérgica respiratoria según localización

Rinitis Sinusitis Laringitis

Traqueitis Asma bronquial Bronquiolitis

HISTAMINA

Amina vasoactiva derivada de la histidina.

Estimula la secreción de pepsina y jugo gástrico.

Se acumula en gránulos de eosinófilos y mastocitos.

Interacciona con receptores (H1/H2/H3) generando actividades como mediador y como regulador.

N

HN

NH2

Síntomas alérgicos y receptores

Rec His

Tejido reactivo Constricción Dilatación Síntoma

H2 Vascular ¿ Shock

H1 Pulmonar ¿ Asma

Gastro-intestinal

¿ Vómito y Diarrea

Genito-urinario

¿ Micción involuntaria

Endotelio ¿ Edema

SEROTONINA(5-Hidroxitriptamina)

Amina vasoactiva derivada de la triptamina y el indol

Ampliamente distribuida en la naturaleza. Acumulada en plaquetas y mastocitos. Induce constricción vascular y muscular. Su administración parenteral produce aumento

de la presión arterial. Transformada por la monoaminooxidasa en

ácido 5-hidroxindolacético, excretado en la orina Su efecto no es antagonizado por

antihistamínicos

HN

HONH2

Mecanismos de reacciones de Hipersensibilidad tipo I

1. Producción de IgE células con rFcε

2. Receptor para Fcε

• Baja afinidad (linfocitos y eosinófilos)• Alta afinidad (mastocitos, cebadas,

basófilos)• Sitios para mastocitos: nariz, pulmón,

intestino, piel y vasos sanguíneos.3. Mastocitos "armados" con IgE alergeno-

específica causan unión cruzada de pares de moléculas de IgE.

4. Degranulación: Aminas vasoactivas HISTAMINA, SEROTONINA, HEPARINA

5. Síntesis y secreción de moléculas pro-inflamatorias: (PMN, eosinófilos)

IL-3. IL-5 y GMC-SF

Ciclooxigenasa Lipooxigenasa

Prostaglandina Leucotrienos

Amplificación del proceso inflamatorio

Efectos tardíos de la respuesta alérgica (3-24 hrs)

Metabolismo del ácido araquidónico

(membrana celular)

Mediadores de la reacción alérgica

Reacción de fase temprana (inmediata, anafilaxia)

Dilatación del músculo liso: arteriolas se dilatan por reacción con receptores H2 Aumenta el flujo sanguíneo (eritema)

Contracción del músculo liso: bronquios, tractos gastrointestinal y genitourinario Células endoteliales (edema) por

receptores H1

Mediadores de la reacción alérgica

Reacción de fase tardía (inflamatoria 6-12 h) Prostaglandina E: Potente dilatador bronquial Prostaglandina F: Potente constrictor Leucotrieno E4 (SRS-A): Vasoreacción tardía Leucotrieno B4: Quimiotáctico para células

inflamatorias agudas IL-5: Infiltración de eosinófilos IL-3 y GMC-SF

Efectos

Contracción bronquialAumento permeabilidad vascular

Aumento en la resistencia vascular (shock)

Aumento de secreción: gástrica

nasal lagrimal

Efectos patológicos

Infiltrados de PMNs

Infiltrados de MNs

Reacciones de la piel: Induración, eritema y

dolor

Reacciones en pulmón: deterioro prolongado

de las vías aéreas

Sensibilización a alergenos

Alergenos: Múltiples moléculas y distintas características

Respuesta: favorecida por ruta, dosis o presencia de agentes modificadores

Depende de madurez de linfocitos B productores de IgE después de la exposición al antígeno

Factores genéticos (HLA) o Infecciones tempranas ¿IgG o IgE? balance relativo de linfocinas

Th1 Th2IL-2 IL-4 / IL-13IFN-γ IL-5Linfotoxina IL-6

Linfocito B (IgG) Linfocito B (IgE/IgA)

Reacciones alérgicas

Clínica de la anafilaxia

ORGANO CARACTERISITCASPiel Eritema, prurito, eccema,

urticaria, angioedemaS. Respiratorio Obstrucción vías altas

BroncoconstricciónCardiovascular Shock hipotensivoS. Digestivo Vómito, náusea,

diarrea

Clínica y diagnóstico del asma

Condición que presenta estrechamiento de las vías respiratorias bajas

Manifiesta episodios de dificultad respiratoria después de exposición al alergeno.

Presenta grados variables de severidadataques leves hasta una

enfermedad inhabilitante severa con mal pronóstico.

Se diagnostica mediante una historia clínica cuidadosa.

Pruebas de capacidad respiratoria con una prueba de ejercicio.

Otras pruebas: del recuento de

eosinófilos en sangreeosinofilia en esputoniveles de IgErayos X de tóraxEKG y prueba del sudor

Diagnóstico

Pruebas dérmicasPiquete percutáneoPápula eritematosaReacción 15-20 minControl histamina + Control salina - Dermatografismo Liberación histamina

in vitro

Pruebas in vitroIgE específicaIgE total Prueba de Schultz Dale Músculo liso Contracción

Urticaria

Erupción generalizada de lesiones localizadas, elevadas, edematosas, eritematosas y pruriginosas.

Edema circunscrito a la dermis superficialMediado por liberación de histamina Activada por múltiples

vías estímulo físicoalergenos, alimentos, plantas, insectos, drogas

Eccema

Urticaria

Angioedema

Urticaria aguda y crónica

Lesión de aparecimiento brusco

Se presenta en casos aislados individuales en forma aguda

La forma crónica dura 4-6 semanas, dura > 1 año en 50% de pacientes

Angioedema

Equivalente profundo de la urticaria Fisiopatología similar a la de urticaria y

generalmente pueden presentarse ambas Es una gran inflamación con bordes difusos. Efecto del de la permeabilidad vascular y

formación de edema. Aparece en cualquier lugar de la piel y

mucosas Origen: alérgico, idiopático y hereditario. Es hereditario por la deficiencia funcional de

inhibidor de C1 estearasa

Diagnóstico por pruebas cutáneas

Prueba ID de alergeno diluido en la

dermis

Pinchazo de una gota de

extracto concentrado

Prueba intradérmica de alergenos en “parrilla”

para detectar la sensibilidad a múltiples

alergenos

Tratamiento

AntihistamínicosBloqueadores de

receptores HNo frenan la libe-

ración de histaminaCompiten con el

receptor en la célula blanco

Corticosteroides

Estabilizadores de mastocitos

Cromoglicato sódicoInhibe degranulación

y activaciónUso localPoco tiempo de

acción (6 horas) Inmunoterapia

Puntos de intervención terapéutica

Evitar alergeno

Inmunoterapia específica

Terapia anti-citocina

Terapia anti-IgE

Farmacoterapia de los mediadores liberados

INMUNOPATOLOGÍA DE LA HIPERSENSIBILIDAD TIPO

II

Margarita PazInmunologíaUMG - 2011

REACCIONES TIPO II

DEFINICIONAc dirigidos contra Ag en las propias células del individuo, pudiendo desencadenar acciones citotóxicas por K y C

COMPONENTESAg celularAc circulanteComplementoPMN/MØMetabolismo

MECANISMOS DE REACCION TIPO II

ACTIVACION PMN Sínd. Goodpasture (MBG/MBP) Glomerulonefritis Nefritis túbulo-intersticial Actividad lisosomalAc. BLOQUEADORES Anemia perniciosa (FI) Infertilidad (anti-esperma) MixedemaESTIMULACION CELULAR Enfermedad de Graves

CITOLISIS Anemia hemolítica

autoinmune (AHA) por Ac fríos

Miastenia gravis

OPSONIZACION AHA por Ac

calientes Trombocitopenia

ideopática

Mecanismos de daño en hipersensibilidad tipo II

Interacción PMN-Fc-C3FagocitosisDestrucción en

fagolisomasFagocitosis de células

sensibilizadas con AcFrustración de la

fagocitosisLiberación de

lisosomas causando daño

Quimiotaxis en hipersensibilidad tipo II

Estimulo quimiotáctico en celulas efectoras de hipersensibilidad

C5a actúa sobre PMN y MØ para inducir movimiento fuera de los vasos

ECF atrae eosinófilosLas fibrillas sirven de

guías para la migración

Anemias hemolíticas autoinmunes (AHA)

Por aloanticuerpos

Reacción hemolítica por transfusión (ABO, Rh, otros)

Enfermedad hemolítica del recién nacido

Anemia concomitante con aloinjertos

AH autoinmunes AHA por Ac calientes AHA idiopática AHA secundaria AHA por Ac fríos Síndrome Idiopático por

crioaglutininas Sind. Secundario por crioaglutini-

nas (Mycoplasma, mononucleosis) Hemoglobinuria paroxística noc-

turna (idiopática y secundaria).

Prueba de Coombs indirecta

Detecta Ac en los eritrocitos del paciente

Si hay Ac pueden ser aglutinados con Ac anti-Ig

En ausencia de Ac no hay aglutinación con anti-Ig

Enfermedad hemolítica del recién nacido

Anemias hemolíticas inmunes

AHA por fármacosAdsorción de

fármacosModificación de

membranaComplejos inmunes

Lista de fármacosAc. aminosalicílico

LevodopaAc. mefenámico MelfalánAntihistamínicos MetildopaCarbromalPenicilinaCefalotina PirimidónClorpromacina QuinidinaDipirona QuininaEstibofén RifampicinaFenacetina SulfonamidasHC clorados SulfonilureaInsulina Tetraciclinas

Hemólisis por drogas

1A Droga o metabolito adsorbido a la membrana

1B Complejo inmune droga-Ac es adsorbido a la membrana

2 Adsorción a membrana e inducción de pérdida de tolerancia estimulación de TH y producción de Ac contra eritrocitos

Reacciones hemolíticas

1 Reacción transfusional

2 Eritroblastosis fetalis

3 Anemia hemolítica autoalérgica

4 Reacción de transfusión reversa.

Terapia para AHA Inmunoglobulina intravenosa: Utilizada

principalmente en niños que responden mejor, como también aquellos pacientes con hepatomegalia inicial y con bajos niveles de hemoglobina.

Danazol: Que se utiliza mas en los casos refractarios de trombocitopenia inmune, también se ha utilizado en AHA. Se hacen combinaciones con prednisona y danazol, con excelentes respuestas.

Inmunosupresores: Mofetil-micofenolato. Anticuerpos monoclonales: Son utilizados

para el tratamiento de neoplasias linfoides de células B.

Citotoxicidad celular dependiente de anticuerpo (ADCC)

Ac sensibilizante de células blanco Células NK, T, MO dependientes de Ac

Mecanismo: Lisis de las células blanco (tumorales, microbianas, alogénicas) recubiertas de Ac, por células NK o aquellas con potencial citotóxico que tienen receptor Fc

Reacciones citotóxicas y citolíticas

Reacciones tisulares

Condiciones clínicas

ERITROCITOSHemólisis

ANEMIA HEMOLITICA

LEUCOCITOS Agranulocitosis

SUSCEPTIBILIDAD A LA INFECCION

PLAQUETAS Trombocitopenia

PURPURA

ENDOTELIOFragilidad vascular

PURPURA VASCULAR

Enfermedades inmunes por Inactivación/Activación

Enfermedad AntígenosDiabetes mellitus Insulina, receptor, islotesEnfermedad tiroidea Hipertiroidismo TSH Hipotiroidismo TriyodotironinaAnemia perniciosa Gastritis atrófica Células parietales Anemia megaloblástica Factor intrínsecoInfertilidad (inducida) GCH, estrógeno, prolactina, progesterona Anemia aplástica EritropoyetinaAsma crónica Receptor b-adrenérgicoMiastenia gravis Receptor de acetilcolinaMacroglobulinemia Diversos órganos y moléculasRechazo de trasplantes Eritrocitos, HLA, órganos

Clínica y tratamiento de miastenia gravis

Condición donde los músculos se vuelven cansados y débiles por un problema en la forma en que los nervios estimulan al músculo para contraerse.

Los músculos alrededor de los ojos se ven afectados primero, lo que causa caída del párpado y visión doble.

Afecta los músculos de cuello, cara, garganta y tórax, lo que dificulta tragar, hablar, masticar y respirar

Presenta debilidad de los brazos, piernas y músculos esqueléticos

El tratamiento tiende a ser efectivo: Piridostigmina (anticolinesterasa) y timectomía (si hay hiperplasia)

Inmunopatología de miastenia gravis

El impulso nervioso a través de una neurona produce fusión de vesículas de ACh

A través de la unión neuromuscular se combina con receptores se ACh

Los Ac contra el receptor bloquea la unión con ACh y la transmisión nerviosa

Inmunopatología de anemia perniciosa

Anemia hipercrómica macrocítica marcada por una disminución progresiva del número, aumento del tamaño y contenido de Hgb en los eritrocitos.

Se manifiesta con palidez, debilidad y disturbios gastrointestinales y nerviosos asociados con reducción de la habilidad para absorber vit B12 por la ausencia de factor intrínseco.

La causa es un proceso de autoinmunidad contra las células parietales gástricas y contra el factor intrínseco

Niveles de anormalidad en diabetes mellitus

Disminución de la producción de insulina (Ac islotes)

Ac contra insulinaAc contra receptores

de insulinaPérdida de

receptoresFalla celular para

res-ponder los receptores activados

Síndrome de Goodpasture

Enfermedad autoinmune rara en la que se producen Ac contra pulmones y riñones. Puede durar de pocas semanas a varios años.

Síntomas: Fatiga, náuseas, disnea, palidez. A medida que la condición avanza, pueden presentarse otros síntomas: tos con sangre y sensación de ardor al orinar.

Opacidades moteadas difusas, zonas de consolidación bilaterales diseminadas de modo uniforme en ambos campos pulmonares, confluyentes.

CITÓLISIS POR DESÓRDENES ENDÓCRINOS

Ac contra células endócrinas

Enf. de Graves, tiroiditis de Hashimoto, mixedema (hipotiroidismo primario): Tiroglobulina, micro-somas tiroideos

Enf. de Addison: Células suprarrenales

Insuficiencia gonadal: Productoras de esteroides

Gastritis tipo B: Productoras de gastrina

Ac contra receptores Resistencia a la insulina:

Bloqueadores insulina Miastenia gravis:

Bloqueadores de ACh y lisis por Complemento

Enfermedad de Graves, mixedema y exoftalmos:

Ac estimuladores de TSH Anemia perniciosa (gastritis A)

Bloqueadores de gastrina.

Ac contra hormonasReacción o resistencia a la

insulina: Ac bloqueadores

ADCC Tiroiditis de Hashimoto

Mixedema

Hipotiroidismo severo caracterizado por edema firme inelástico, piel y pelo secos, y pérdida del vigor físico y mental.

Tiroiditis de Hashimoto y atrófica Tiroiditis subclínica, posiblemente

estadios primarios de tiroiditis crónica, con tiroides suave o firme, de tamaño normal o ligeramente aumentado. Función tiroidea generalmente normal.

La tiroiditis de Hashimoto presenta bocio no doloroso de varios tamaños con consistencia hulosa y superficie irregular. La función tiroidea varía de normal a subclínica o bien un franco hipotiroidismo.

La tiroiditis atrófica es el estado final del hipotiroidismo autoinmune.

El consumo excesivo de yodo puede producir hipotiroidismo autoinmune.

Es poco común en niños, se presenta con retraso en el desarrollo, en la maduración facial o en la pubertad.

Tiroiditis de Hashimoto • Común en mujeres de mediana

edad• Formación de bocio e

hipotiroidismo• Anticuerpos contra tiroglobulina

(proteína yodada para depósito de hormona tiroidea)

• No hay anticuerpos antinucleares• Infiltración glandular de células

linfoides inflamatorias (mononucleares: linfocitos, fagocitos y plasmocitos)

• Folículos linfoides secundarios

Tiroiditis de Hashimoto

Tiroiditis LES

Inmunopatología del Síndrome de Sjögren

Daño inmunológico a las glándulas lacrimales y salivares que conduce a ojo y boca seca.

Infiltración y fibrosis de glándulas lacrimales por linfocitos T CD4 y B

Autoanticuerpos contra glándulas salivares.

Correlación con HLA-DR3 y HLA-DR4

Predisposición genética, virus e inmunoregulación

75% de pacientes con FR positivo

25% de pacientes células LE positivas

90% de pacientes con Ac SS-A (Ro) y SS-B (La).

Resecamiento de la mucosas con sangrado

Infiltrado pleomórfico linfoide (pseudolinfoma)

Riesgo aumentado de neoplasia linfoides