INFLAMATIA SI GLUCOCORTICOIZII

Dr. Magda NegruDr. Magda NegruUniversitatea de Medicină şi FarmacieCarol Davila , Clinica de Medicină Internă

şi Reumatologie a SpitaluluiClinic ,,Sf.Maria Bucureşti

Centrul de Cercetare în Patologia şiTratamentul Bolilor SistemiceReumatismale -RCRD

Inflamatia

Bolipulmonare

CancerBolicardiovasculare

Bolineurologice

Boliautoimune

Artrite

Diabet zaharattip II

AlzheimerInflamatia

Inflamatia

Reacţie a ţesuturilor vascularizate faţa de oagresiune (fizica,chimica, infectioasa)

3

Asigura o protecţie a organismului

Se incheie cu neutralizarea factorilor agresori sireparaţie tisulara

Agenti fizici (arsuri, radiatii, traumatisme)Agenti chimici (substante caustice)Agenti infectiosi

Cauzele inflamatiei

4

Agenti infectiosiAgenti imunologici (reactii de hipersensibilizare)

Inflamatia (dupa durata) :AcutaCronica

Inflamatia acuta

Durata scurta (maxim 2,3 zile)Vasodilataţie - exudat interstiţial siextravazare leucocitara (in special

5

extravazare leucocitara (in specialPMN)

Semnele clinice cardinale: edem,eritem, caldura, durere, impotenţafuncţionala.

Inflamaţia cronicǎ

Durata lunga (saptamani – luni)Cauze: infectii persistente, expunere prelungitala agenti toxici exogeni / endogeni (boli

6

agenti exogeni endogeni (autoimune)Infiltrare cu mononucleare distrugere sireparare tisulara (angiogeneza si fibroza).Caracter cronic autointretinut in bolile inflamatoriiarticulare (PR, LES)Ateroscleroza – proces inflamator cronic

Etapele inflamatiei

Etapa vasomotorieconcentrarea agentului agresor într-o

arie tisulară

Etapa celularăacumulare de celule la locul

inflamaţiei

7

Etapa vasomotorie

8

Etapa celulara

9

Etapa celulara -1

10Spre deosebire de eritrocite, neutrofilele nu sunt purtate de fluxulsangvin cu viteze mari, ele deplasandu-se printr-o miscare de“rolling”.

Aria de inflamatie

Etapa celulara -2

11

Selectinele P si E de pe suprafata celulelor endoteliale interactioneazacu proteinele inalt glicozilate (PSGL-1) de pe membrana neutrofilelorla niv. microvililor

Etapa celulara -3

12

La nivelul celulelor endoteliale inflamate selectina P vafi mai abundenta (prin up-regulation), fapt care va ducela scaderea vitezei de rolling a neutrofilelor.

Etapa celulara -4

13

In zonele de inflamatie celulele endoteliale secretamolecule de IL-8 care raman la periferia acestor celuleprin legarea de heparan sulfat.

Etapa celulara -5

14

Legarea IL-8 de receptorii chemokinici ai neutrofilelor duce lastimularea acestora si declanseaza o cascada intracelulara dereactii de semnalizare declansate de activarea proteinelor Gasociate receptorilor chemokinici.

Etapa celulara -6

15

Modificarile conformationale produse la nivelul receptorilor deintegrina permit formarea de legaturi cu afinitate mare cumoleculele ICAM de pe membrana celulelor endotelialeinflamate; astfel, neutrofilele adera ferm la suprafata acestora.

Etapa celulara -7

16

Semnalizarea prin intermediul integrinei si expunerea lachemokine determina reorganizarea citoscheletului urmatade o schimbare importanta a morfologiei neutrofilului.

Etapa celulara -8

17

Lamelipodiul sustinut de o retea de actina constituieportiunea din neutrofil care patrunde printre celuleleendoteliale.

Etapa celulara -9

Neutrofilele nu suntsingurele ce pot

18

singurele ce potmigra dincolo deendoteliu, limfocitelesi monociteleraspund si ele lainflamatia locala,migrand spretesuturi.

Factorii inflamatiei

A. Celule:-miocitul precapilar-celula endoteliala

B. Mediatori chimici:-plasmatici-celulari

19

-mastocitul-fibroblastul-trombocitul-PMN-macrofagul-eozinofilul,Lf,celula NK

Celule inflamatorii

1. Miocitul precapilar tonusulvascular

mediatori (PGI2, NO, TXA2,endotelina, AGII)

20

endotelina, AGII)

2. Celula endoteliala postcapilara:tonusul vascularmediatori (PG,NO)permeabilitatea vasculara mediatori

(PG, IL1, TNF γ histamina).infiltrarea celulara (adeziune si

transvazare)

Molecule de adeziune ale celulei endoteliale

a. Preformate –afisate pe suprafaţa

celulei endotelialemediatori (histamina,

21

mediatori (histamina,trombina, PAF)

b. Nou sintetizate –exprimate pe suprafaţacelulei endoteliale

mediatori (IL1, IFN )

Celule inflamatorii

3. Mastocitul perivascular:mediatori prin degranulare- sursa de histamina, PAF, LTC4

22

sursa de histamina, PAF, LTC4- sursa de proteoglicani faza de vindecare- sursa de TGF-β si FGF activarea fibroblastilor4. Fibroblastul

faza precoce a inflamaţiei (mediatori: IL1, IL6)procesul de vindecare (colagen, MMP)

Celule inflamatorii

5. Trombocitul- perpetuarea reactiei inflamatorii:- Histamina- Serotonina Constituenti granulari

(mediatori)

23

- PAF- PDGF si TGF- (proliferare celule musculare

netede, fibroblasti, sinteza colagen angiogeneza si reparare tisulara)

(mediatori)

Celule inflamatorii

PMN-uri -dupa 2-3hfagocitoza prin proteaze

Monocitele -dupa 24-48h,

24

migreaza in ţesuturimacrofage active:

-sursa de mediatori(fagocitoza)

-sursa de FGF, TGF-β,VEGF (reparatie tisulara)

Mediatorii chimici ai inflamatiei

De origine plasmatica (sistemul complementului,sistemul coagularii/fibrinolizei, kininele)De origine celulara :

25

De origine celulara :- Preformati (histamina, serotonina, NO, PAF,

derivatii acidului arahidonic)- nou sintetizati (citokinele)

Mediatorii chimici de origine plasmatica

Sistemul complementului intervine in inflamatieprin:

- Fragmentele C3a si C5a (chemotactice)

26

Fragmentele C3a si C5a (chemotactice)- Fragmentele C3b (opsonina)- Complexul de atac al membranei (C5-9)- Fragmentele C3a, C5a (anafilatoxine)

Infiltrat inflamator

Mediatorii chimici de origine plasmatica

Sistemul Kininelor

factorul XII Hageman activat

27

Prekalicreina plasmatica kalicreina

Kininogen Bradikinina

Roluri:- kalicreina (chemotactism pentru PMN si monocite,converteste plasminogenul in plasmina, amplificaautocatalitic fact.Hageman); neutralizata de C1-INH

Mediatori chimici de origine plasmatica

28

Mediatori chimici de origine celulara

1. Derivatii acidului arahidonicFosfolipide

membranare

29

Acidul arahidonic

glucocorticoizi

Endoperoxizi(PGH2, PG2)

PGI2 PGE2, PGF2,PGD2 TXa2

5 HPETE

LT(LTB4, LTC4, LTD4,LTE4

FosfolipazaA2

ciclooxigenaza

Aspirina,AINS

lipooxigenaza

izomerazaTromboxan

sintetaza

Mediatori chimici celulari

2.CitokineMesageri ai comunicării intercelulareProteine/Glicoproteine cu GM mică (8-50kDa)

30

(8 50kDa)Origini celulare multiple (Mo/Ma, T, CD, CE )Acţionează pe celula ţintă prin R specifici

Familii de citokine

Interleukine

Colony stimulating factors

IL1 , IL1 , IL2, IL3, IL4,IL5, IL6, IL7, IL8,IL9, Il10, Il11, IL12, IL13, IL14, IL15…IL23

G-CSF, GM-CSF, M-CSF, EPO

31

Interferoni

Chemokine

Factori de creştere

Citotoxine

IFN , IFN IFN ,

GRO , GRO , GRO , MIP1 , MIP1 ,MCP1, MCP2, MCP3, RANTES etc

TGF 1, TGF 2, TGF 1.2, TGF 3, TGF 5,EGF, TGF , PDGF

TNF , TNF

Citokine

32Efect pe celule ţintă

(autocrin, paracrin, endocrin)

Acţiune pleiotropică,redundantă, sinergică/antagonicăEfect pe celula ţintăautocrin, paracrin,endocrin.

Rolul citokinelor in inflamatie

33 REACTIE INFLAMATORIE

TNF

TNFα

34

MembranaCelulaendoteliala

Macrofag

Limfocit

Fibroblast

Celula epiteliala

AlteleMolecula pleiomorfaMolecula pleiomorfa

Efecte locale/sistemice ale TNF

35

Mediatori chimici de origine celulara

3.Oxid nitric- din arginina (NOS) -actiune bactericida,vasodilatator

4.Serotonina- vasoconstrictor, activator de PMN si celula

36

endoteliala5.Radicalii de oxigen- citotoxic, apoptoza celulara6.PAF – din fosfolipidele membranare- vasodilatatie,

cresterea aderentei leucocitare

Consecinţele inflamatiei

- vindecare- fibroza – celule implicate :

- macrofag (FGF,VEGF,TGF-β)

Mediatori

37

macrofag (FGF,VEGF,TGF β)

- fibroblast (colagen,MMP)- granulomul

Inflamatiecronica

angiogeneza

Imun (factori biologici)Mycobacterium tuberculosis

Tipuri de granulom

38

Corp strain (factori fizici)- Siliciu, material de sutura

Structura granulomului

-miez (macrofage si celuleepitelioide)

-coroana de limfocitefibroblasti si ţesut

39

-fibroblasti si ţesutconjunctiv

(granuloamele vechi)

Rolul TNF in inflamaţia cronică- formarea granulomului -

40

Limitarea infectieifara eradicare

Amgen, The Role of IL-1 and TNF- in Host Defense, 2000, p6

Efectele sistemice ale inflamaţiei

Febra, anorexie, scadere ponderala, hipotensiuneLeucocitoza

Neutrofilie (infecţii bacteriene)

41

Neutrofilie (infecţii bacteriene)Eozinofilie (infecţii parazitare)Limfocitoza (infecţii virale)

Reactanţi de faza acuta (VSH , CRP )

Mediatori proinflamatori

Terapia glucocorticoida

Glucocorticoizii sunt secretati din zonafasciculata a CSHormoni esentiali in homeostazia bazala si de

42

stresSubiect controversat: efect anti-inflamatorversus evecte adverse

Istoric

1929 HENCH1935 KENDALL – compusul E1936 REICHSTEIN – compusul F

43

1936 REICHSTEIN compusul F1944,1946 KENDALL, REICHSTEIN - sinteza1948 HENCH, KENDALL - 100 mg cortizon1950 KENDALL, REICHSTEIN, HENCH –premiul Nobel

Efect antiiflamator vs.efect advers

44Au in structura un nucleu pregnan (steroid C21)Structura modifica activitatea si influenteaza efectele adverse

REGLAREA SECREŢIEI DE CORTIZOL

Ax hipotalamo – hipofizo – suprarenalianCRH → ACTH → CS

Secreţie bazală: 10-20 mg/24h (5-25 μg/ml)

45

Secreţie bazală: 10 20 mg/24h (5 25 μg/ml)Ritm circadianSecreţie stimulată de frig, efort, fizic, infecţii,intervenţii chirurgicaleFeed-back negativTNF-α, IL-1, IL-6 → CRH

Mecanisme de actiune

Actiunea glucocorticoizilor se realizeaza prin doua tipuri dereceptori:

Tip1:receptori mineralocorticoizi in rinichi si SNCTip2:receptori glucocorticoizi (citoplasmatici)

46

Tip2:receptori glucocorticoizi (citoplasmatici)– in toate celulele, inclusiv Lf, Mo, Ne– mediaza actiunile anti-inflamatorii si metabolice- 3 domenii:

– C-terminal - steroid-binding (+ 2Hsp90)– DNA – binding– N-terminal

Mecanism de actiune

47

Mecanisme de actiune

Mec. genomice– R de tip 2 (izoforme α si β)

Mec. non-genomice– specifice

48

specifice-mediate prin R membranari selectivi-efectul apare in minute

– nespecifice-actiune directa pe membrana celulara-efectul apare in secunde-dozele mari de GC

! Puls-terapia cu metil prednisolon

Mecanism genomic

se exercita prin R citosolici de tip 2 (doze terapeutice)legarea GC → HSP disociaza de R→ complex R- GC →nucleu

49

IL1, TNFα

EFECTE ANTIINFLAMATORII

50 N ENGL J MED 353;16,0ct 20;2005

Efectul imunosupresor

Scade nr. si functia celulelor participante la r. imun– Nf: scade migrarea si apoptoza

creste eliberarea din MO → creste nr. circulantfagocitoza nu este afectata leucocitoza cu neutrofilie

51

fagocitoza nu este afectata leucocitoza cu neutrofilie– Mf: scade nr., traficul (scade migrarea), fagocitoza

inhiba mec. de prezentare a Ag catre Lf– Eo: scade nr. niv. Eo. Circulante (creste apoptoza)– Ba: scade eliberarea mediatorilor– Lf T: intrerupe colaborarea cu APC

scade nr. si migrarea → afectat RIC>RIU– Lf B: scade nr, nu influenteaza productia de anticorpi

Efectele metabolice

M. glucidic– creste glicemia si la doze mici de GC

-stimuleaza gluconeogeneza din proteine si lipide– induc rezistenta la insulina– DZ 2 necesita insulina pe durata adm GC

52

– DZ cortizonic este reversibil in luniM lipidic

– GC induc dislipidemie rapid-nivel seric crescut de Ct, LDLc, TGL

-tratament cu statineM proteic

– Creste catabolismul (atrofii musculare)Echilibrul ionic

– retentie de Na si apa– pierdere renala de K, alcaloza hipokaliemica– trat: regim desodat, aport K, diuretice antialdosteronice

Efectele metabolice

Influentata de:- tipul GC- doza- timp de injumatatire

53

- particularitati pacient

Durata deactiune

Dozaechivalenta-mg

Preparat

Scurta(T1/2 8-12h)

2520

CORTIZONHIDROCORTIZON

Medie(T1/2 12-36h)

54

PREDNISONMETILPREDNISOLON

Lunga(T1/2 36-72h)

0,75 DEXAMETAZONA

Efecteadverse

TipulGC

Efectemetabolice

MEDICAMENT Durataacţiunii

Putereaglucocortic.

Putereamineralocortic.

Dozaechivalentă

(mg)

Durată scurtăCORTIZOL(HIDROCORTIZON)CORTIZONDurată medie

8-12h

12 36h

1

0,8

1

0,8

20

25

54

Durată mediePREDNISONPREDNISOLONMETILPREDNISOLONDurată lungăDEXAMETAZONA

12-36h

36-72h

445

25-30

0,80,80,5

0

554

0,7

T ½ plasmaticCortizol: 90 minPrednison: 3-4 hPrednisolon şi metilprednisolon: 2 3 h

CONSIDERAŢII FARMACOLOGICECONSIDERAŢII FARMACOLOGICE

55

Prednisolon şi metilprednisolon: 2-3 hDexametazonă: 2-5 h.

Putere antiinflamatoareDurata activităţii biologice

Durată scurtă (8-12 h): cortizol şi cortizonDurată intermediară (12-36 h): prednison, prednisolon,

metilprednisolon, triamcinolonDurată lungă (36-72 h): dexametazonă, betametazonă

CONSENSUL PRIVIND DOZELECONVENTIONALE DE GC

Doza mica ≤7,5 mg prednison (sau doza echivalenta dinalt preparat)/zi

Doza medie: 7,5-30 mg prednison (sau doza echivalentadin alt preparat)/zi

Doza mare: >30 mg prednison (sau doza echivalenta din

56

Doza mare: >30 mg prednison (sau doza echivalenta dinalt preparat)/zi

Doza foarte mare > 100 mg prednison (sau dozaechivalenta din alt preparat)/zi

Pulse-terapie ≥ 250 mg prednison (sau doza echivalentadin alt preparat)/zi timp de 1 sau mai multe zile.

Buttgereitf et al. Ann Rheum Dis 2002, 61

EFICIENTA G.C IN P.R.

CELE MAI EFICIENTE SUBSTANTE ANTIFLOGISTICESI IMUNOSUPRESOARE CUNOSCUTEIN PR EXISTA O SECRETIE INADECVATA DECORTISOL (INSUFICIENTA ADRENALA RELATIVA)

57

CORTISOL (INSUFICIENTA ADRENALA RELATIVA)EFECT IMEDIAT: GC REDUC SEMNELE SISIMPTOMELE DE INFLAMATIE IN PREFECT TARDIV: REDUC PROGRESIA EROZIUNILORARTIC. (POATE PERSISTA SI DUPA INTRERUPEREACORTICOTERAPIEI!)

CHRONOTERAPIA in P.R.

Intre orele 6-8 a.m pare a nu fi timpul optim pentruoptimizarea efectelor GC exogeni

58

Timpul optim pentru optimizarea efectelor GC exogenieste intre orele 2-3 am

Chronoterapia cu doze mici de prednison cu eliberare modificata la cca.3h pentru modularea ritmului cronobiologic al inflamatiei(cu optimizarea profilului terapeutic si minimizarea reactiilor adverse)

INDICAŢIILE CORTICOTERAPIEIINTRAARTICULARE

PRARTROPATII MICROCRISTALINE (GUTĂ, PSEUDOGUTĂ)LES, BMTCARTRITE ACUTE POSTTRAUMATICEARTROZĂ

59

ARTROZĂSINOVITA GENUNCHIULUI IPSILATERAL DUPĂ PROTEZAREAŞOLDULUIALTE BOLI CU AFECTARE ARTICULARĂ (SA, SINDROMREITER, BOLI INFLAMATORII INTESTINALE, ARTRITAPSORIAZICĂ Ş.A.PERIARTRITA UMĂRULUI (CAPSULITA ADEZIVĂ, UMĂRULÎNGHEŢAT)SINDROMUL TIETZE

PREPARATE UTILIZATE ECHIVALENŢAPREDNISON

Betametazonă fosfat sodic şi acetat 6 mg/ml -(Celestone)

Diprophos – 2 mg betametazonă fosfatsodic

50mg

46,5mg

60

- 5 mg betametazonă dipropionat/mlMetilprednisolon acetat 20, 40, 80 mg/ml(Depo-Medrol)Triamcinolon acetonid 10 şi 40 mg/ml (Kenalog)Dexametazonă sodiu fosfat 4 mg/ml (Decadron)Dexametazonă acetat 8 mg/mlHidrocortizon acetat 25 mg/ml

25, 50, 100mg

12,5 şi 50mg

40mg80mg25mg

Efecte adverse cardiovasculare

hipertensiunea arteriala– retentia hidro-salina– inducerea responsivitatii vasculare anormale la agentii

61

inducerea responsivitatii vasculare anormale la agentiivasomotori

insuficienta cardiaca– retentia hidro-salina– remodelare cardiaca cu fibroza ventriculara

ateroscleroza rapida

Glucocorticoizii si ateroscleroza

Prevalenta aterosclerozei e ↑ in b. inflamatoriireumatologiceSursa lezarii endoteliale : cic, virusuri, toxine(homocisteina)Glucocorticoizii cresc f. de risc generali: HTA, DZ,

62

Glucocorticoizii cresc f. de risc generali: HTA, DZ,dislipidemieIn afara acestor mecanisme generale

ROL CONTROVERSAT↓

PROTECTIE ?sau

RISC SUPLIMENTAR ?

GC- protectie anti-aterosclerotica ?

efect anti-inflamator→reduce migrarea celulelorinf. la niv. endoteliului lezat →stabilizare placa deaterom

63

inhibarea proliferarii cel. endoteliale

inhibarea producerii unor specii active de oxigen

GC- ateroscleroza accelerata ?

in PR exista studii ce atesta rolul GC ininducerea aterosclerozei ca factor de riscindependent

64

GC in trat. de lunga durata cresc sinteza deendotelina

Controlul activitatii b. de baza, folosirea corecta a GC,statinele, ac.folic

Efecte adverse imunologice

Creşterea susceptibilităţii la infecţii bacteriene, virale,fungice, cu protozoareNeutrofilie, limfocitopenieRiscul e conditionat de durata adm. si doza folosita

65

- doza sub 10 mg/zi echiv. P si doza cumulativa sub700 mg echiv. P risc micControverse: efecte benefice !?

- TBC cu pericardita constrictiva- soc septic- SIDA cu pneumonie cu P. carinii

Efectul anti-inflamator mascheaza febra si semnele inflamatiei → dg.tardiv

Efecte adverse musculoscheletale

osteoporozaosteonecroza asepticamiopatia cortizonica

66

miopatia cortizonicaruptura de tendoaneatrofii musculareretard de crestere la copil

Osteoporoza

Mecanisme1. abs. intestinala si reabs. renala de Ca2. hiperparatiroidism sec. hipocalcemiei cu activare OC3. concentratia h. sexuali4. dezechilibru intre formarea si rezorbtia osoasa

Scaderea formarii osului

67

Scaderea formarii osului- proliferarea OB si sinteza de colagen I si osteocalcina

si apoptoza OB- sinteza de OPG si expresia RANKL pe OBCresterea rezorbtiei osoase-↑ nr. precursorilor OC-cuplare excesiva RANKL/RANK

*Primul an de tratament: rata cea mai mare de pierdere*Predomina fracturile vertebrale prin pierdere os trabecular

Tratament: de la inceput cu vit D, calciu, bisfosfonati

! 2,5 mg echiv. P

Miopatia cortizonica

suferinta nedureroasa a musculaturii centurilor ce aparedupa > 30 mg/zi echiv. Pmai frecventa dupa GC fluorinatimecanisme:

68

– catabolismul proteinelor musculare– hipopotasemia– alterarea metabolismului energetic muscular

biologic: enzime musculare normaletratament:

– Reducerea dozelor– Preparat nehalogenat– Calciu, vit D, vit E

Exista o forma clinica supra-acuta dupa puls-terapie !

Alte reactii adverse

GASTROINTESTINALEUlceraţii peptice, mascarea complicaţiilor intraabdominalePancreatită (rar)

69

DERMATOLOGICEEchimoze, acnee, vergeturi, hrsutism, fragilitate tegumentară

NEUROPSIHIATRICEIndispoziţie, labilitate emoţională, euforie, insomnie, depresie,psihoze

OFTALMOLOGICECataractă şi glaucom

SUPRESIA AXULUI HIPOTALAMO-HIPOFIZO-SUPRARENALIAN(desupresie prin corticoterapie alterna !)

EFECTE CARE POT FI PREVENITE

• INSUFIC. CARDIACA / RETENTIEHIDROSALINA

• DIABET

70

• HTA• OSTEOPOROZA• ULCER PEPTIC (SINERGIE CU AINS!)• PERTURBARI ALE SOMNULUI SI MEMORIEI• SUPRESIA AXULUI HT-HF-CS• MIOPATIA

EFECTE CARE NU POT FI PREVENITE

• ATEROSCLEROZA ACCELERATA• CATARACTA• OSTEONECROZA

71

OSTEONECROZA• INFECTII SEVERE• ECHIMOZE, ATROFIE CUTANATA• CRESTERE PONDERALA

In concluzie… consideratii clinice

Toţi pacienţii care iau > 30 mg prednison sau echivalent mai mult de3 luni vor avea reacţii adverse semnificative, spre deosebire de ceicare iau 7,5 mg.

72

Puls-terapia (250-1000 mg/zi echivalent P 3-5 zile consecutiv) arerol in tratamentul exacerbarilor din LES, vasculite, polimiozita, PR,trombocitopenia imuna.În cazul bolilor inflamatorii reumatice cu afectări viscerale severe,beneficiile utilizării GC depăşesc efectele adverse.Administrarea alterna a GC permite desupresia axului HT-HF siremiterea manifestarilor de Cushing iatrogen.Chronoterapia – solutie de optimizare a efectului GC in bolileinflamatorii.

Massey Davis, ,,Acute and Chronic Inflamation in Robbins‘BasicPathology, Sixth edition, cap.2, pag. 25-46.Robinson DR, ,,Review of Inflamation in Klippel JH, Dieppe PA(eds),Rheumathology, 2nd edition, London: Mosby, 1998, 9.1-10Arend WP, Atkinson JP, Mort JS, Oates JC, ,,Mediators of inflammation,Tisue Destruction and Repair in Klippel JH (ed.): Primer on the

Bibliografie

73

Tisue Destruction and Repair in Klippel JH (ed.): Primer on theRheumathic Diseases, 12th edition , Atlanta, Arthritis Foundation, 2001 ,pag.51-89.Popescu E D. , Ionescu R, Compendiu de reumatologie, Inflamatia,,Bucuresti 2001 ed. Tehnica, pag. 73-78.Chicanza IC, Panaiy GS 1998 The differential effects of hydrocortisone onin vitro lymphocyte proliferation, IL 2, IL4 production in corticosteroidsensitivity and resistant rheumatoid patients.European Journal of ClinicalInvestigation 23 845-850Smith, DF 1998 Steroid receptors and their ssociated proteins. Mol.Endocrinol.7:4-11Turk RHEN, Cidlowski JA, Antiinflamatory Action of Glucocorticoids- newmechanism for old drugs, N ENGL JMED OCT 2005 , 353;16Cutolo M.,Rheumatoid Arthritis Chronotherapy, European MusculoskeletalReview,2012;7(1):29-32

M1Slide 73

M1 Magda, 11/28/2012