Inflamatia si glucocorticoizii

Inflamatia se regaseste in patogenia bolilor cardiovasculare, neurologice, pulmonare, a diabetului zaharat, neoplasmelor si bolilor autoimune

Inflamatia = reacţie a ţesuturilor vascularizate faţa de o agresiune (fizica,chimica, infectioasa)

- asigura o protecţie a organismului - se incheie cu neutralizarea factorilor agresori si reparaţie tisulara

Cauzele inflamatiei - agenti fizici (arsuri, radiatii, traumatisme)- agenti chimici (substante caustice)- agenti infectiosi - agenti imunologici (reactii de hipersensibilizare)- inflamatia (dupa durata): acuta / cronica

Inflamatia acuta- durata scurta (maxim 2,3 zile)- vasodilataţie - exudat interstiţial si extravazare leucocitara (in special PMN) → semnele clinice cardinale: edem, eritem, caldura, durere, impotenţa funcţionala.

Inflamaţia cronicǎ- durata lunga (saptamani – luni) - cauze: infectii persistente, expunere prelungita la agenti toxici exogeni / endogeni (boli autoimune)- infiltrare cu mononucleare → distrugere si reparare tisulara (angiogeneza si fibroza).- caracter cronic autointretinut in bolile inflamatorii articulare (PR, LES) - ateroscleroza – proces inflamator cronic

Etapele inflamatiei- etapa vasomotorie → concentrarea agentului agresor într-o arie tisulară: vasoconstrictie/vasodilatatie- etapa celulară → acumulare de celule la locul inflamaţiei: migrare, fagocitoza

Etapa vasomotorie

Etapa celulara

Etapa celulara -1Spre deosebire de eritrocite, neutrofilele nu sunt purtate de fluxul sangvin cu viteze mari, ele deplasandu-se printr-o miscare de “rolling”.

Etapa celulara -2Selectinele P si E de pe suprafata celulelor endoteliale interactioneaza cu proteinele inalt glicozilate (PSGL-1) de pe membrana neutrofilelor la niv. microvililor

Etapa celulara -3La nivelul celulelor endoteliale inflamate selectina P va fi mai abundenta (prin up-regulation), fapt care va duce la scaderea vitezei de rolling a neutrofilelor.

Etapa celulara -4In zonele de inflamatie celulele endoteliale secreta molecule de IL-8 care raman la periferia acestor celule prin legarea de heparan sulfat.

Etapa celulara -5Legarea IL-8 de receptorii chemokinici ai neutrofilelor duce la stimularea acestora si declanseaza o cascada intracelulara de reactii de semnalizare declansate de activarea proteinelor G asociate receptorilor chemokinici.

Etapa celulara -6Modificarile conformationale produse la nivelul receptorilor de integrina permit formarea de legaturi cu afinitate mare cu moleculele ICAM de pe membrana celulelor endoteliale inflamate; astfel, neutrofilele adera ferm la suprafata acestora

Etapa celulara -7Semnalizarea prin intermediul integrinei si expunerea la chemokine determina reorganizarea citoscheletului urmata de o schimbare importanta a morfologiei neutrofilului.

Etapa celulara -8Lamelipodiul sustinut de o retea de actina constituie portiunea din neutrofil care patrunde printre celulele endoteliale.

Etapa celulara -9Neutrofilele nu sunt singurele ce pot migra dincolo de endoteliu, limfocitele si monocitele raspund si ele la inflamatia locala, migrand spre tesuturi.

Factorii inflamatieiA. Celule: miocitul precapilar, celula endoteliala, mastocitul, fibroblastul, trombocitul, PMN, macrofagul, eozinofilul, Lf, celula NKB. Mediatori chimici: plasmatici, celulari

1. Miocitul precapilar regleaza tonusul vascular precapilar sub influenta mediatorilor acelulari (PG vasodilatatoare: PGE2, PGD2, PGI2; NO; substante vasoconstrictoare : TXA2, endotelina, angiotensina).2. Celula endoteliala a venulei postcapilare (celula plata celula cilindrica care afiseaza molecule de adeziune spre vas Roluri :

- regleaza tonusul vascular sub infl. mediatorilor chimici acelulari (PG,NO) - regleaza permeabilitatea vasculara sub infl. PG citokine proinflamatorii (IL1 TNFα), histaminei (cresc permeabilitatea vasculara prin contractia celulelor endoteliale si deschiderea jonctiunilor intercelulare) - favorizeaza infiltrarea celulara cu cel circulante (etapa celulara) prin procese de adeziune si transvazare leucocitara (procese det de moleculele de adeziune de pe celulele implicate)

Molecule de adeziune ale celulei endotelialea. Preformate (p-selectina ) – eliberate din granulele intracitoplasmatice si “afisate” pe suprafata celulei endoteliale sub actiunea mediatorilor acelulari ( histamina, trombina, PAF)b. Nou sintetizate – exprimate pe suprafata celulei endoteliale sub influenta citokinelor (IL1, IFNg): E-selectina, VCAM- 1 , ICAM-1. Moleculele de adeziune isi sporesc aviditatea sub influenta citokinelor: astfel LFA1 prezent pe leucocite devine foarte avid pentru ICAM1 exprimat excedentar pe celulele endoteliale

3. Mastocitul perivascular: - elibereaza histamina prin degranulare ( determina contractia celulei endoteliale) - este sursa de LTC4, PGD2, PAF cu rol in cresterea permeabilitatii vasculare si in aderarea plachetara - contine proteaze (triptaza, carboxipeptidaza) care determina injuria tisulara - granulele contin proteoglicani (heparan si condroitin-sulfat) ce intervin in faza de vindecare - este sursa de TGF-β si FGF cu rol in activarea fibroblastilor.

4. Fibroblastul intervine in - fazele precoce ale inflamatiei prin sinteza de citokine IL1, IL6- procesul de vindecare (prin sinteza de colagen sintetizeaza matricea extracelulara, prin sinteza de MMP ajuta la remodelarea matricei extracelulare)

5. Trombocitul determina prin constituientii granulari perpetuarea reactiei inflamatorii:- histamina- ADP care activeaza un situs de legare pt fibrinogen (glicoproteina IIb/IIIa= bintegrina) - serotonina (vasoconstrictor si activator al Nf si CE)- factorul 4 plachetar activator al leucocitelor si PMN-urilor (intervine si in etapa celulara)- PDGF si TGF-b cu rol in proliferarea celulelor musculare netede si a fibroblastilor (in angiogeneza si reparare tisulara)

Celule din infiltratul inflamator sunt PMN, McF , eozinofile, limfocite (B, Tcitoxice ) , celule Nk

- PMN-urile apar dupa 2-3 ore, adera prin molecule de adeziune, sunt “atrase “ de IL8, C5a, LTb4; opsonizeaza; realizeaza fagocitoza prin proteaze - monocitele - adera dupa 24-48 h migreaza in tesuturi

- devin macrofage (celule Kupffer, celule microgliale, macrofage alveolare, histiocite) sunt activate sub infl. unor citokine, (IFNg)- produc mediatori, radicali de oxigen (distructie tisulara),VEGF (proliferare vasculara), FGF,PDGF (stimularea fibroblastilor) fibroza - macrofagul activat exprima la suprafata Ag de tip HLAII pentru LTh.

Mediatorii chimici ai inflamatiei- de origine plasmatica (sistemul complementului, sistemul coagularii/fibrinolizei, kininele) - de origine celulara: - preformati (histamina, serotonina, NO, PAF, derivatii acidului arahidonic)

- nou sintetizati (citokinele)1. Mediatorii chimici de origine plasmatica

Sistemul complementului intervine in inflamatie prin:-Fragmentele C3a si C5a (chemotactice pentru cel. fagocitare)-Fragmentele C3b si C4b (opsonine) -Complexul de atac al membranei (C5b6789) – in liza celulei infectate -Fragmentele C3a, C4a, C5a (anafilatoxine) elibereaza histamina din mastocite si bazofile cu vasodilatatie consecutiva

Roluri:- kalicreina (chemotactism pentru PMN si monocite, converteste plasminogenul in plasmina, amplifica autocatalitic fact.Hageman); neutralizata de C1-INH

Mediatori chimici de origine celulara1. Derivatii acidului arahidonic

2.Citokine- mesageri ai comunicării intercelulare- proteine/glicoproteine cu GM mică (8-50kDa)- origini celulare multiple (Mo/Ma, T, CD, CE )- acţionează pe celula ţintă prin R specifici

Familii de cytokineInterleukine IL1a, IL1b, IL2, IL3, IL4,IL5, IL6, IL7, IL8,

IL9, Il10, Il11, IL12, IL13, IL14, IL15…IL23Colony stimulating factors G-CSF, GM-CSF, M-CSF, EPOInterferon IFNa, IFNb, IFNg, Chemokine GROa, GROb, GROg, MIP1a, MIP1b, MCP1,

MCP2, MCP3, RANTES etcFactori de crestere TGFb1, TGFb2, TGFb1.2, TGFb3, TGFb5,

EGF, TGFa, PDGFCitokine TNFa, TNFb

Acţiune pleiotropică, redundantă, sinergică/ antagonică Efect pe celula ţintă autocrin, paracrin, endocrin.

Rolul citokinelor in inflamatie

TNFa → molecula pleiomorfa- efecte locale/sistemice ale TNFa

Mediatori chimici de origine celulara3.Oxid nitric- din arginina (NOS) -actiune bactericida, vasodilatator 4.Serotonina- vasoconstrictor, activator de PMN si celula endoteliala 5.Radicalii de oxigen- citotoxic, apoptoza celulara

6.PAF – din fosfolipidele membranare- vasodilatatie, cresterea aderentei leucocitare

Consecinţele inflamatiei

Tipuri de granulomImun (factori biologici)Mycobacterium tuberculosis

Corp strain (factori fizici)- Siliciu, material de sutura

Structura granulomului-miez (macrofage si celule epitelioide)-coroana de limfocite -fibroblasti si ţesut conjunctiv (granuloamele vechi)

Rolul TNFa in inflamaţia cronică - formarea granulomului

Efectele sistemice ale inflamaţiei- febra, anorexie, scadere ponderala, hipotensiune - leucocitoza - neutrofilie (infecţii bacteriene)

- eozinofilie (infecţii parazitare)- limfocitoza (infecţii virale)

- reactanţi de faza acuta (VSH&, CRP&) ← mediatori proinflamatori

Terapia glucocorticoida- glucocorticoizii sunt secretati din zona fasciculata a CS - hormoni esentiali in homeostazia bazala si de stres - subiect controversat: efect anti-inflamator versus evecte adverse- au in structura un nucleu pregnan (steroid C21)- structura modifica activitatea si influenteaza efectele adverse

Reglarea secreţiei de cortizol- ax hipotalamo – hipofizo – suprarenalian (CRH → ACTH → CS)- secreţie bazală: 10-20 mg/24h (5-25 μg/ml) - ritm circadian- secreţie stimulată de frig, efort, fizic, infecţii, intervenţii chirurgicale- feed-back negativ- TNF-α, IL-1, IL-6 → CRH

Mecanisme de actiune- actiunea glucocorticoizilor se realizeaza prin doua tipuri de receptori:

- tip1: receptori mineralocorticoizi in rinichi si SNC- tip2: receptori glucocorticoizi (citoplasmatici)

- in toate celulele, inclusiv Lf, Mo, Ne- mediaza actiunile anti-inflamatorii si metabolice - 3 domenii: C-terminal - steroid-binding (+ 2Hsp90), DNA – binding, N-terminal

Mec genomice: R de tip 2 (izoforme α si β)- se exercita prin R citosolici de tip 2 (doze terapeutice)- legarea GC → HSP disociaza de R→ complex R- GC → nucleu

Mec non-genomice: - specifice - mediate prin R membranari selectivi

- efectul apare in minute- nespecifice: - actiune directa pe membrana celulara

- efectul apare in secunde -dozele mari de GC

! Puls-terapia cu metil prednisolon

EFECTE ANTIINFLAMATORII

Efectul imunosupresor → scade nr. si functia celulelor participante la r. imun - Nf: - scade migrarea si apoptoza

- creste eliberarea din MO → creste nr. circulant - fagocitoza nu este afectata leucocitoza cu neutrofilie

- Mf: - scade nr., traficul (scade migrarea), fagocitoza - inhiba mec. de prezentare a Ag catre Lf

- Eo: scade nr. niv. Eo. Circulante (creste apoptoza)- Ba: scade eliberarea mediatorilor - Lf T: - intrerupe colaborarea cu APC

- scade nr. si migrarea → afectat RIC>RIU- Lf B: scade nr, nu influenteaza productia de anticorpi

Efectele metabolice- metabolism glucidic

- creste glicemia si la doze mici de GC: stimuleaza gluconeogeneza din proteine si lipide - induc rezistenta la insulina - DZ 2 necesita insulina pe durata adm GC- DZ cortizonic este reversibil in luni

- metabolism lipidic: GC induc dislipidemie rapid- nivel seric crescut de Ct, LDLc, TGL - tratament cu statine

- metabolism proteic: creste catabolismul (atrofii musculare)- echilibrul ionic

- retentie de Na si apa - pierdere renala de K, alcaloza hipokaliemica - trat: regim desodat, aport K, diuretice antialdosteronice

Influentata de: - tipul GC - doza - timp de injumatatire - particularitati pacient

Durata de actiune Doza echivalenta-mg Preparat

Scurta(T1/2 8-12h) 2520

CortizonHidrocortizon

Medie(T1/2 12-36h) 54

PrednisonMetil prednisolon

Lunga(T1/2 36-72h) 0,75 Dexametazona

Consideraţii farmacologice- T ½ plasmatic: Cortizol: 90 min, Prednison: 3-4 h, Prednisolon şi metilprednisolon: 2-3 h, Dexametazonă: 2-5 h.- putere antiinflamatoare- durata activităţii biologice

- durată scurtă (8-12 h): cortizol şi cortizon - durată intermediară (12-36 h): prednison, prednisolon, metilprednisolon, triamcinolon - durată lungă (36-72 h): dexametazonă, betametazonă

Consensul privind dozele conventionale de GC - doza mica ≤ 7,5 mg prednison (sau doza echivalenta din alt preparat)/zi - doza medie: 7,5-30 mg prednison (sau doza echivalenta din alt preparat)/zi - doza mare: >30 mg prednison (sau doza echivalenta din alt preparat)/zi - doza foarte mare > 100 mg prednison (sau doza echivalenta din alt preparat)/zi - pulse-terapie ≥ 250 mg prednison (sau doza echivalenta din alt preparat)/zi timp de 1 sau mai multe zile

Eficienta GC in PR- cele mai eficiente substante antiflogistice si imunosupresoare cunoscute- in PR exista o secretie inadecvata de cortisol (insuficienta adrenala relativa)- efect imediat: gc reduc semnele si simptomele de inflamatie in PR- efect tardiv: reduc progresia eroziunilor artic. (poate persista si dupa intreruperea corticoterapiei!)

Chronoterapia in PR

Indicaţiile corticoterapiei intraarticulare

Medicament Durata acţiunii

PutereaGC

Puterea MC

Doza echivalentă (mg)

Durată scurtă CORTIZOL(HIDROCORTIZON)CORTIZON Durată medie PREDNISONPREDNISOLONMETILPREDNISOLON Durată lungă DEXAMETAZONA

8-12h

12-36h

36-72h

1

0,8

445

25-30

1

0,8

0,80,80,5

0

20

25

554

0,7

- PR- artropatii microcristaline (guta, pseudoguta)- LES, BMTC- artrite acute post-traumatice- artroza - sinovita genunchiului ipsilateral după protezarea şoldului- alte boli cu afectare articulară (SA, sindrom Reiter, boli inflamatorii intestinale, artrita psoriazică ş.a.)- periartrita umărului (capsulita adezivă, umărul îngheţat)- sindromul Tietze

Efecte adverse cardiovasculare- hipertensiunea arteriala

- retentia hidro-salina - inducerea responsivitatii vasculare anormale la agentii vasomotori

- insuficienta cardiaca - retentia hidro-salina - remodelare cardiaca cu fibroza ventriculara

- ateroscleroza rapida

Glucocorticoizii si ateroscleroza- prevalenta aterosclerozei e ↑ in b. inflamatorii reumatologice - sursa lezarii endoteliale : cic, virusuri, toxine (homocisteina)- glucocorticoizii cresc f. de risc generali: HTA, DZ, dislipidemie - in afara acestor mecanisme generale: rol controversat → protectie ? sau risc suplimentar ?- GC- protectie anti-aterosclerotica ?

- efect anti-inflamator→reduce migrarea celulelor inf. la niv. endoteliului lezat →stabilizare placa de aterom - inhibarea proliferarii cel. endoteliale - inhibarea producerii unor specii active de oxigen

- GC- ateroscleroza accelerata ?- in PR exista studii ce atesta rolul GC in inducerea aterosclerozei ca factor de risc independent- GC in trat. de lunga durata cresc sinteza de endotelina

Controlul activitatii b. de baza, folosirea corecta a GC, statinele, ac.folic

Efecte adverse imunologice- creşterea susceptibilităţii la infecţii bacteriene, virale, fungice, cu protozoare- neutrofilie, limfocitopenie - riscul e conditionat de durata adm. si doza folosita - doza sub 10 mg/zi echiv. P si doza cumulativa sub 700 mg echiv. P → risc mic - controverse: efecte benefice !?

- TBC cu pericardita constrictiva - soc septic- SIDA cu pneumonie cu P. carinii

- efectul anti-inflamator mascheaza febra si semnele inflamatiei → dg. tardiv

Efecte adverse musculoscheletale- osteoporoza - osteonecroza aseptica - miopatia cortizonica - ruptura de tendoane - atrofii musculare - retard de crestere la copil

OsteoporozaMecanisme

1. abs. intestinala si reabs. renala de Ca2. hiperparatiroidism sec. hipocalcemiei cu activare OC3. concentratia h. sexuali 4. dezechilibru intre formarea si rezorbtia osoasa

Preparate utilizate Echivalenţa prednison

Betametazonă fosfat sodic şi acetat 6 mg/ml (Celestone) Diprophos - 2 mg betametazonă fosfat sodic - 5 mg betametazonă dipropionat/ml

Metilprednisolon acetat 20, 40, 80 mg/ml (Depo-Medrol)Triamcinolon acetonid 10 şi 40 mg/ml (Kenalog)Dexametazonă sodiu fosfat 4 mg/ml (Decadron)Dexametazonă acetat 8 mg/mlHidrocortizon acetat 25 mg/ml

50mg46,5mg25, 50, 100mg

12,5 şi 50mg

40mg

80mg25mg

Efecte care pot fi prevenite Efecte care nu pot fi prevenite• insufic. cardiaca / retentie hidrosalina• diabet• hta• osteoporoza• ulcer peptic (sinergie cu ains!)• perturbari ale somnului si memoriei• supresia axului ht-hf-cs• miopatia

• ateroscleroza accelerata• cataracta• osteonecroza• infectii severe• echimoze, atrofie cutanata• crestere ponderala

- scaderea formarii osului - proliferarea OB si sinteza de colagen I si osteocalcina si apoptoza OB- sinteza de OPG si expresia RANKL pe OB

- cresterea rezorbtiei osoase -↑ nr. precursorilor OC- cuplare excesiva RANKL/RANK

* primul an de tratament: rata cea mai mare de pierdere * predomina fracturile vertebrale prin pierdere os trabecular * tratament: de la inceput cu vit D, calciu, bisfosfonati (! 2,5 mg echiv. P)

Miopatia cortizonica- suferinta nedureroasa a musculaturii centurilor ce apare dupa > 30 mg/zi echiv. P- mai frecventa dupa GC fluorinati - mecanisme: - catabolismul proteinelor musculare

- hipopotasemia - alterarea metabolismului energetic muscular

- biologic: enzime musculare normale - tratament: - reducerea dozelor

- preparat nehalogenat - calciu, vit D, vit E

- exista o forma clinica supra-acuta dupa puls-terapie !

Alte reactii adverse- gastrointestinale: ulceraţii peptice, mascarea complicaţiilor intraabdominale, pancreatită (rar) - dermatologice: echimoze, acnee, vergeturi, hrsutism, fragilitate tegumentară - neuropsihiatrice: indispoziţie, labilitate emoţională, euforie, insomnie, depresie, psihoze- oftalmologice: cataractă şi glaucom - supresia axului hipotalamo-hipofizo-suprarenalian: (desupresie prin corticoterapie alterna !)

In concluzie… consideratii clinice- toţi pacienţii care iau > 30 mg prednison sau echivalent mai mult de 3 luni vor avea reacţii adverse semnificative, spre deosebire de cei care iau £ 7,5 mg. - puls-terapia (250-1000 mg/zi echivalent P 3-5 zile consecutiv) are rol in tratamentul exacerbarilor din LES, vasculite, polimiozita, PR, trombocitopenia imuna.- in cazul bolilor inflamatorii reumatice cu afectări viscerale severe, beneficiile utilizării GC depăşesc efectele adverse. - administrarea alterna a GC permite desupresia axului HT-HF si remiterea manifestarilor de Cushing iatrogen.- chronoterapia – solutie de optimizare a efectului GC in bolile inflamatorii.