INFLAMATIA

Diferenta intre leziune si inflamatie Leziunea poate apare: Si la o singura celula, org. monocel. (amoeba), sau in culturi celulare

Inflamatia este raspunsul la leziuni celulare care apar in TESUTURILE VASCULARIZATE ale ORGANISMELOR PLURICELULARE

Avantajele inflamatiei -- localiz. si izol. agres. tis. protejand tesutul sanatos vecin;-- neutraliz. si inactiv. subst. toxice produse de factori umorali si de enzime;-- distruge (limit.) cresterea rg. Infect.;-- prepara aria tisulara pt. vindecare si reparare eliminand tesuturile devitalizate si resturi celulare.

Dezavantajele inflamatiei-- durerea si edem dif.grd.incap.morf/fct.;-- rupturi de organe, hemoragii;-- tes.cicatriceal excesiv cu aderente, contractura, cheloid;-- form.de fistule: abdom., bronhopl.;-- propagare / distrug. tes. sanatos;-- dezv.de alte infl. gl-ita, artrita, rct alerg. mioc-ita, encefalita.

Componentele inflamatiei:Raspuns vascular

Raspuns celular

Raspuns umoral

Acut vs CronicAcutus (lat / ascutit) =aparitie brusca, durata scurta (ore sau zile), rest ad integr.Tipic mediata de gran. neutrofile (PMN)Cronic Chronos (gr/ timp)

Aparitia inflamatiei cronica nu poate fi determinata precis si este mediata tipic de macrofage, limfocite, plasmocite, implica fibroblasti, angioblaste

INFLAMATIA ACUTA

Inflamatia acuta: 3 elemente

hemodinamice: vasodilat. arteriolara

permeabilitatii vasculare

Trecerea leucocitelor din vase in tesuturi

EDEMOidema(gr)=umflaturaeste exces de fluid in tesuturi

-edem generalizat: Anasarca-in cavit. corpului prevazute cu seroase peritoneuascita cav.pleuralahidrotorax pericard--hidropericardApare prin transudare sau exudare

TRANSUDAT EXUDATCLAR TULBURELICHID, SEROS VASCOS,uneori . PURULENTGreutatea specifica 1.020Continut proteic 3 gm/dLDETRITUS NUMEROASE CELULAR NEUTROFILE

TRANSUDAT / EXUDAT

NORMAL: p.sg. la capatul capilar arterial >p. lich.interst. => plasma extravazeaza

p.sg. la capatul capilar venos < p lich.interst. => plasma intravazeazaaavv normal

EDEM----cauze 1

p.hidrostatica a sg. in vas : plasma ramane in tesut

aavv

EDEM----cauze 2p.coloidosmotica a prot. din sg. retine apa in vase proteinele (nu se mai produc, extravazeaza activ,etc.)=> Edem

normal

Edemul in inflamatia acuta = (exudat): 3 cauze 1 p. hidrostatica in microcirculatie: dilatatiei arteriolare cu un flux crescut de sange 2 permeabilitatea vaselor sub infl. mediat. inflam. care permit extravaz. proteinelor plasmatice si a plasmei3 p. oncotica plasm. dat exudat

extravazarea proteinelor plasmatice si a plasmei=> hemoconcentrare => staza a celulelor sangvine => p hidrostatica a sangelui in venule => intoarcerea fluidului din interstitiu in vas.

normal

Permeabilitatea vaselor 1 Formarea de spatii intre celulele endoteliale (GAP) initial, mai frecvent in venule, sub influenta HISTAMINEI si BRADIKININEIApoi a CITOKINELOR efect: retractia celulelor endoteliale cu m.b. denudata

Permeabilitatea vaselor 2. Lezarea directa a endoteliuluiSemn de severitateApare in ateriole, capilare, venuleDefectul se repara cu greutateSe permite extravazarea multor componenti plasmatici

Permeabilitatea vaselor 3. Leziune mediata de neutrofile (PMN)Aderarea PMN la epiteliuCreste permeabil. vaselor

(mai ales in venule pulmonare si in capil. glomerulare)

Permeabilitatea vaselor 4. Transcitoza : transportul de vezicule cu lichid prin citoplasma venulelorIndusa de VEGF / Vascular Endotelial Growth Factor

c Trecerea PMN din vas in tesut1 MarginatiaEndoteliul are gap-uri intercelulare, apare hemoconcentrarea=>Scade viteza fluxului sanguin=> PMN ies din centrul fluxului sanguin si ajung la marginea lui, intrand in contact cu celule endoteliale spatiate

2. Rolling PMN continua sa ruleze peste celulele endoteliale, activandu-se si unele si altele;Se stabilesc contacte slabe, mediate de molecule de pe suprafeta lor (SELECTINE)

Trecerea PMN din vas in tesut:

3. AdeziuneaACTIVAREA PROGRESIVA A PMN SI A CELULELOR ENDOTELIALEDuce la expresia unor molecule care sunt polipeptide de adeziune: INTEGRINEIntegrinele endoteliale se leaga de integrinele neutrofilului stabilind contacte ferme

Trecerea PMN din vas in tesut

4.TransmigrareaPMN atasate de cel. endot. prin integrine, emit pseudopode, se tarasc spre peretele venulei, ajung la spatiile interendoteliale, isi fac loc prin gapuri si trec in spatiul intercelular extravascular

Trecerea PMN din vas in tesut

Diferenta dintre SELECTINE si INTEGRINESELECTINE (proteine ale PMN, plachete, celule endoteliale); se leaga specific de carbohidrati (glicocalix).INTEGRINE (numai pe leucocite); se leaga de proteine de adeziune din familia imunoglobulinelor Ex ICAM-1, VCAM-1 si de matricea extracelulara Ex Laminina, Fibronectina

Activarea leucocitaraIndusa de fenomene de pe suprafata celuleiCare stimuleaza receptori din membranaEx:dupa legarea slaba de endoteliiSemnalele de la suprafata activeaza PLC (fosfolipaza C)Care produce DAG si IP3=> Ca citosolicDAG=Diacilglicerol. IP3=InozitoltrifosfatCa are rol de pivot al activarii celulare

Consecintele activarii1. Se exprima molecule de adeziune: (ICAM, VCAM: mai multe, au afinitatea mai mare)2. Schimbari in citoschelet: polimerizarea si redistribuirea microtubulilor (tubuline) si a microfilamentelor (act. si miozina) formei PMN: rotunda / plata amoeba (pseudopode) / cu formarea de vacuole de endocitoza

Consecintele activarii3. DegranulareaContinutul granulelor citoplasm. ale PMN se varsa: a). in vacuolele de fagocitare => digestia bacteriilor fagocitate

b). in spatiul extracelular cu efect pe matricea extracelulare / m. b. usurand penetrarea leucocitara in tesuturi

Consecintele activarii4. Activitatea oxidativa: se produc radicali liberi bactericizi5. Sinteza proteica: se refac depozitele de proteine consumate prin degranulare si a celor folosite ca urmare a cresterii activitatii celulare.

Chemotactismulmiscarea activa a celulelor in sensul gradientului de concentratie (%) a unui chemoatractant

CHEMOATRACTANTI: EXOGENI: polipeptide bacteriene ENDOGENI: Polipeptide mitocondriale din cel lezate: C5a, LTB4 (leucotriena B4) si alti derivati lipooxigenati ai acidului arahidonic, citokine IL8

Actiunea chemoatractantilorActiveaza leucocitele astfel: 1 Se leaga de membrana si elibereaza proteinele G 2 Prot. G activeaza fosfolipaze care dau DAG (diacilglicerol) si IP3(inozitol trifosfat) 3 Ca2+ in hialoplasma 4 Ca2+ mediaza asamblarea de microfilamente intracitoplasm.

Microfilamentele => PseudopodePseudopodele (gr / false picioruse) = prelungiri citoplasmaticeApar prin polimerizarea filam. (act. si miozina) in citoplasma adiacenta membranei stimulata de chemoatractanti.Contractia miozinei scurteaza filam. si act. ca niste franghii care trag si restul citpolasmei catre varful pseudopod.

Distugerea Bacteriilor1 Atasarea bacteriilor de membrana fagocitului (nespecifica, sau prin intermediul opsoninelor / Ig G siC3b)2 Incarcarea bacteriilor in vezicule de fagocitoza3 Degradarea bacteriilor (PMN-urile folosesc 2 mecanisme)

1 Atasarea bact. de mb1.a. Nespecifica, la suprafata leucocitelor migratoare1.b. Specifica (dupa opsonizare / invelirea) bacteriilor cu opsonine (gr / condiment, delicatesa), pentru care leucocitele au receptori specializati, care cresc eficienta atasarii)Opsonine: IgG, C3b (format in cascada C), colectine

2 Incarcarea bacteriilor in vezicule de fagocitozaPrin invaginarea focala a supraf. mb. cel., concomitent cu elongarea citoplasmatica lateral de invaginareRestructurari citoscheletale ~ cu form pseudopodelor, prin activarea metabolica, data tot de chemoatract.

3 Degradarea bacteriilor (PMN / 2 mecanisme)3.a. Distrugerea oxigen-dependentaNADPH oxidaza produce radicali superoxid => H2O2 = substrat pt. mieloperoxidaza => ac. Hipocloritic (cel mai puternic bactericid din fagozomi)3.b. Distrugerea oxigen-independentaMai putin eficienta, in prezenta enz.:Lizozim, Lactoferina, DefensinaMediu acid toxic pentru unele bacteriiImpotranta la pers. cu def. de NADPH oxidaza sau mieloperoxidaza.

PMN fagocitand bacterii (galben) invelite cu opsoninele IgG, C3b (facilit fagocitoza)

MEDIATORI CHIMICI AI INFLAMATIEIAminele vasoactive: histam., serotonina,Factori plasmatici: sist. Kininic, sist. C,Metaboliti ai ac. arahidonic: PG, leucotriene,Substante leucocitare lizozomale: exp. PMN / 2 tip. gran: specif, (lactofer., lizoz. , F. alcal.) si azurofil, (mielo -perox., prot. cation., hidrol. ac)Subst. de reactie lenta in anafilaxie (SRS- A)Limfokinele: fact. chemotact., migration-inhibit. fact.(MIF), macroph.-activ. fact. (MAF) Factorul de activare plachetara (PAF) Oxidul nitric sau fact. de relax. din endoteliu

Mediatori ai inflamatiei derivati din plasmaProteazele apartin de 4 sist. interconect.Sistemul kininelor (kalicreina, bradikinina)

Sistemul C (prot. C: C1-C9, activatorii si inhibitorii lor)

Sistemul coagularii (protromb., fibrinogen)

Sistemul fibrinolizei (plasminogenul)

Intre aceste 4 sisteme exista un factor-pivotFactorul XII Hageman al coagularii Poate fi activat cand e expus la suprafete electrice incarcate (m.b., colagen, lipo -polizah. bact. subst. straine si ac uric in guta)Produsii de activare ai Factorului XII (kalicreina) pot juca si rol autocatalitic in propagarea cascadelor enzimatice:

Factorul Hageman joaca un rol important in activarea C, cascadei coagularii,si a sistemului fibrinolitic

Sistemul complementProteinele C formeaza un sistem ce include cam 20 de enzime plasmaticeActivarea C duce la formarea de fragmente biologic active: C3a, C5b

si de complexe: C567 (agregare de fragm. C), MAC (complexul de atac al membranelor)

Functiile complementuluiOpsonizarea bacteriilor. cu fragm. C3b; Fagocitele (PMN, Mf) au R pentru C3b / se leaga strans de bacteriile opsonizateChemotaxia: C5a, C567Anafilaxia: C5a=anafilatoxina = se leaga de mastocite si elib. HistamineiCitoliza: MAC e format din prot. C C5-C9 agregate se insera in membr. cel.-tinta (bacterii s.a.m.d) si le lizeaza; ex. tipic: anemia hemolitica autoimuna

Activarea complementuluiPe 3 cai convergente:CLASICA: C e activ. de complex. Ag-Ac, Ac agregati, proteaze

ALTERNA: C e activat de subst. straine / particule: bact., fungi, toxine, enzime

A LECTINELOR: initiata de MBP, (manose binding protein / prot plasm) / se leaga de resruri de manoza din membr. bact

Mediatori ai inflamatiei Fosfolipide din membranaAc arahidonicCiclo-oxigenazaLipo-oxigenazaProstaglandineTromboxan A22 = pozitia dublei legaturiLeucotrienefosfolipaza

Mediatori ai inflamatieiFosfolipide (din mb cel) = endocitate=>ac arahidonic din care ciclooxigenaza (Cox) produce Prostaglandine (PGD, PGE,PGF), prostaciclina (PGI), tromboxan(Tbx)Cel endot. produc pref. prostaciclina ( PGI antiagreganta, vasodilatatoare)Plachetele produc pref. tromboxan (Tbx proagregant, vasoconstrictor)PGE stimul contractia m.n.

Mediatori ai inflamatieiDin ac arahidonic lipooxigenaza (Lox) produceLeucotriene (LTC, LTD, LTE) care actioneaza pe m.n. ale bronhii, vase de sange:in astm provoaca bronhoconstrictie, vasoconstrictie, permeabilit. vasculare, si sunt denumite SRS-A )Slow Reacting Substance of Anaphilaxis-substanta lent reactiva a anafilaxiei)LTB e un chemoatractant f puternic

Mediatori ai inflamatieiFosfolipide din membranaAc arahidonicCoxLoxProstaglandineTromboxan A22=pozitia dublei legaturiLeucotrienePL-azaAINS, ASPIRINACORTICO STEROIZI

AspirinaDoza mica COXIn endotelii se reface repede =>ProstaciclinaIn trombocitele anucleate NU se reface =>fara TromboxanPer total antiagregantaDoza mare Cox totalNu se mai produc PG => Analgezica

Mediatori ai inflamatieiPAF (platelet-activating factor), descris initial ca un mediator derivat din fosfolipide pt. agregarea trombocit. si degranulareMolecula multifunctionala bioactiva.:Bronhospasm, vasospasm, Agregare plachetara, eliberarea enzimelorVasodilatatie, cresterea permeabilitatii vasculare, creste adeziunea si chemotaxia leucocitelor

Mediatori ai inflamatieiCitokineIzolate initial din limfocite = limfokinePeptide multifunctionale ce moduleaza functia altor celuleSunt: INTERLEUKINE IL-1 IL-2 (in ordinea descoperirii lor) INTERFERONI TNF , TNF , Chemokine = peptide chemotactice

Functiile citokinelor1. Sinteza si eliberarea mediat. inflamatiei: PG (prostaglandinele), NO (Oxid nitric=EDRF / endot. derived relax. factor)2. Activarea leucocitelor, chemotaxiei, fagocitozei, adeziunii leucocitelor la endotelii, recrutarea leucocitelor la locul inflamatiei3. Reactiile endoteliale anti sau procoag.

4. Prolif. angioblastilor si fibroblastilor cu formarea tesutului de granulatie5. Febra6. Sinteza proteinelor de faza acuta in ficat. Acest efect creste VSH-ul (rata de sedimentare a hematiilor) in bolile infectioase.Functiile citokinelor

Mediatori ai inflamatiei derivati din oxigen1. Radicali liberi de oxigen sunt formati de PMN ce fagociteaza bacterii.Initial se genereaza radical superoxid O-2 care H2O2 = peroxid de hidrogen in prezenta superoxid dismutaza / la supraf. cel. si in fagolizozomiH2O2 se reduce la hidroxil (OH-) in prezenta Fe2+ (Rct. Fenton)

2. Acidul hipocloros. Mieloperoxidaza (din granulele leucocitare primare) transforma H2O2 in prezenta clorului in acid hipocloros, cel mai puternic dintre toti bactericizii leucocitari.

Mediatori ai inflamatiei derivati din oxigen

3. Oxid nitric (NO) Sintetaza oxidului nitric (NOS) il produce din L-arginina si O2. Cel. endot, contin NOS si produc constitutiv NO = vasodilatator puternic, inhiba aderarea plachetara din influxul de limfocite, in vasele zonei inflam.NOS macrofagic neexprimat constitutiv, poate fi indus de citokine.

Mediatori ai inflamatiei derivati din oxigen

Mediatori vasodilatatoriProstaglandine: PGE, PGI ( sau prostaciclina)NOHistamina: dilata venule, contracta arteriolePAF induce si vasodilatatie si vasoconstrictie.

Mediatori ce cresc permeabilitatea vasculara1. Histamina: rapid dar scurt timp permeabilit. venulelor, la inceputul inflam., si in reactiile anafilactice ale Hsensibilit. tip I , la cei cu teren atopicActiunea anafilactica a C3a si C5a e tot histamin-mediata2. Bradichinina (bradi=lent/gr) e un analog mai lent al histaminei3. Leucotriene, 4. PAF

1. Histamina amina biogena cu GM mica, depozitata in granulele mastocitelor, PMB si plachetelor. Dupa exocitare se leaga de receptorii H1 ai cel. endot. permeabilit. cel =>edem.Elib. din mastocit: stim. mecanici, anafila -toxine ale C, neuropeptide, IgE in Hsensibilitatea de tip I

Mediatori ce cresc permeabilitatea vasculara

2. Bradikinina: peptid cu GM mica, format prin actiunea kalicreinei (enz) asupra kininogenului cu GM mare.inactivata de kininaze

Mediatori ce cresc permeabilitatea vasculara

Mediatori chemotactici leucocitariC5a (anafilatoxina, prot. plasmatica)Leucotriena B4 (derivat din ac. arahidonic)Interleukine (citokine)

Prostaglandine (vezi AINS anti Cox)bradikinina

Mediatori ce provoaca durerea

Mediatori pirogeniPirogeni exogeni, ce provoaca febra stimuleaza macrofagele sa produca pirogeni endogeni IL-1 , TNF-, IL-6

IL-1 stimuleaza sinteza de PGE2, care actioneaza pe centrul hipotalamic al termoreglarii.TNF- si IL-6 act. direct pe hipotalamus, si stmuleaza productia de IL-1

CELULE INFLAMATORII SANGUINE / TISULARE

PMNPredomin.infl.ac. sau leucocitoza in crisis

leucocite granulare cu nucleu multilobat si granule fine citoplasmatice care se coloreaza utilizand coloranti neutri

Substante leucocitare lizozomalePMN urile au doua tipuri majore de granule:

specifice, (continand lactoferina, lizozim, fosfataza alcalina, colagenaze) si azurofilice, (continand mieloperoxidaze, proteine cationice, hidrolaze acide si proteaza neutre).

Functii PMN:

PMN-urile - primele din zona lezataFagocitoza:invadeaza bact./elib. de enz.lizozom.Mieloperoxid.(princ.enz./prin combin. de H2O2), hidrolaze acide (act.pe materii organice: lizozim / muramidaza prezenta in PMN si monocite), proteaze (degrad. proteinele, inclusiv elastina, colagenul, proteina din membrana bazala), proteinele cationice (inhiba bact.prin chemot. monocitelor si creste permeabilitatea vasculara)

Extracelular, enzimele lizozomale dau iritatie contribuind la macroscopia inflamatiei locale.

Devierea formulei leucocitare spre stangacreste numarul de PMN produse de maduva

PMB

Morfologie: contin granule bazofile/ incarcate cu histamina, heparina si substante cu reactie lenta .Fct: tipI Hsensib. (imediata, cu IgE). Elib. histamina si alte subs. vasoactive cu rct. anafil. persoanele susceptibile.

rol si in tipul IV de Hsensib. (intarziata), de exp. in dermatita de contact.

Rezultatul inflamatiei acuteRezolutiain mjoritatea cazurilor, toate seemnele dispar fara consecinteleSupuratia---Exudarea excesiva a neutrofilelor e insotita de distructia tisulara datorita actiunii chistice a enzimelor=>ABCESTraznzitia la inflamatia cronicaApare gradat, un moment exact nu poate fi stabilit

Organizarea si reparatia prin fibroza, urmand distructiei tisulare indusa de inflamatieCel. lezate sunt indepartate de fagocite, si in aria afectata creste tesutul de granulatie.Se poate restaura in totalitate integritatea tisulara, (ca in cazul unei mucoase ulcerate) sau zona poate deveni o cicatrice fibroasa

Rezultatul inflamatiei acute

INFLAMATIA CRONICA

Inflamatia cronicaNu se vindeca de la sine in cateva zileMediata de macrofage, limfocite plasmociteDistructie tisulara mult mai extinsa decat in infl acutaCelulele lezate sunt inlocuite de cicatrici fibroaseIntreaga zona e permeata de vase de neoformatie

Conditii de aparitieInfl acuta persistenta (pneumonie bacteriana trenanta)Infectii persistente date de ag. Patog. ce nu pot fi eliminati (hepatita virala C, tbc)Expunerea continua la noxe (fumatul)Corpi straini (instrum. chir uitate in plaga)Boli autoimune ( dat. antigeni endogeni)Rejectul transplantului (ag exogeni induc raspuns imun cronic prin LT, LB)Boli idiopatice (boala inflam. cr. intest; pneumonita interstitiala)

Celule mononucleare din infl cr INFL. AC.: mediata de leucocite polimorfonucleare / nuclei segmentatiINFL. CR.: mediate de leucocite mononucleare / nuclei nesegmentatiMacrofageLimfocitePlasmociteAltele: derivate de tip epitelioid, etc.

Monocit

Limfocit si PMN

Chemotactismul macrofagelorMacrofagele provin din monocite cu origine medularaCare extravazeaza ca raspuns la aceiasi chemoatractanti ca si PMNMonocitele sunt, insa, mai putin mobileSosesc in focar cu 24-48 ore mai tarziu decat PMN

Functia Macrofagelor in infl cr I Produc substante biologic active:CITOKINE IL1, IL2 moduleaza act. altor cel.CHEMOKINE atrag alte Mf. si limfocite in focar (proteine cationice)RADICALI LIBERI de O distrug bacterii si alte celuleGF (FGF, PDGF) stimuleaza fibrobl., angiobl.PROTEAZE inlatura elemente tisulare lezateMETABOLITII ac ARAHIDONIC amplifica inflamatia

Functiile macrofagelor IIFAGOCITOZA: au receptori de supraf. pt. IgG si C3b si astfel fagocit usor bact. opsonizatePROCESAREA ANTIGENULUI: Mf endociteaza antigenele (fagocitoza sau pinocitoza) si prezinta materialul procesat limfocitelor T si BSECRETA PROTEINE SI MEDIATORI DERIVATI DIN LIPIDE: Mf produc proteinele C (C1-C5), factori ai coagularii (FVIII), subst bactericide (properdina, lizozim, proteaze, citochine, chemokine, derivati ai acidului arahidonic, radicali liberi de O, NO)

PROTEAZE

Granulele monocitelor contin hidrolaze acide, elastaza, colagenaze si activator al plasminogenuluiProteazele neutre degradeaza matricea extracelularaProteazele sunt controlate de antiproteaze care includ alfa 1-antitripsina si alfa 2-macroglobulina.

GranuloameAmprenta inflam. granulomatoase sunt:Agregatele de epitelioide, macrofage, limfociteOcazional celule gigante multinucleateMacrofagele epitelioide difera de macrofagele normale caci au vacuole si lizozomi mult mai abundenti; marginile celulelor epit.sunt estompate,au citopl. abundenta, nucleu cu marginatie cromatiniana si nu sunt vase (~ epiteliilor)

Formarea granuloamelor IRaspus la bacterii si fungi ca nu pot fi eliminate usor (Mycoplasa tbc, aspergiloza, etc..)Raspuns la substante ce initiaza o hipersensib. mediata celular ( exp.picaturi uleioase inhalate)Mf ajunse in focar ingera noxele, se activeaza si secreta CHEMOKINE / recruteaza noi Mf si limfocite

Sub influenta citokinelor secretate chiar de Mf. si a celor secretate de limfociteMf. se transforma in celule epitelioide, care sunt imobile si (prefera sa stea in granulom decat sa se mai plimbe)Sub influenta IFN- epitelioidele fuzeaza in celule gigante multinucleate de corp strain sau de tip Langhans

Formarea granuloamelor II

Celule epitelioide

Clasificarea granuloamelor1. INFECTIOASEEx: Granulomul cazeos din tbc , infectii fungice: aspergiloza, candidozaGoma sifilis, (cu plasmocite)Granuloame supurative: boala ghearelor de pisica, boala Nicolas Favre (ambele cu arii centrale de necroza de lichefactie data de neutrofile)

Celule gigante LanghansSunt celulele gigante multinucleate din granuloame tuberculoase: 100-150 avand nucleii (50 / 100) dipusi la periferie si citopl. centralCel. gigante apar si-n alte granuloame=/= Macrofagele EPIDERMALE care sunt celule LangERhans.

Granulom tuberculos

2. GRANULOAME NONINFECTIOASEGasite in reactii imune mediate celular (pneumonita cu hipersensibilitate), boli de origine necunoscuta (sarcoidoza)In nodulii limfatici ce dreneaza o arie tumorala

Au predominant Mf. epitelioide, rare limfocite, fara necroza cazeoasa centrala

Clasificarea granuloamelor

Sarcoidoza / granulom necazeos

3. GRANULOAME DE CORP STRAINIn jurul materialelor exogene nedigerabile (material de sutura, aschii de lemn, oua de paraziti)Au numeroase celule gigante multinucl. cu nuclei dispusi pe toata supraf. In ele se poate identifica materialul exo. (lumina polarizata) => se numesc celule gigante de corp strain

Clasificarea granuloamelor

Corp vegetal aspirat / granulom de corp strain

Evolutia inflam. granulomatoaseGranuloamele persista timp indelungatPot sa dispara lent, exceptional fara sa lase semne de leziune celulara, si / sau se pot vindeca cu cicatrice fibroasa.

Granuloame infectioase necrozante pot deveni coalescente si distrug tesutul, generand cavitati pline cu cazeum

Eozinofilele

Functia eozinofilelor I Participa si-n infl ac. dar mai mult in infl cr.1. ACTIUNE BACTERICIDA: Sosesc in focar mai tarziu decat neutrofile Raman mai mult timp decat neutrofilele Distrug bacterii, mai putin eficient decat neutrofilele sau Mf.

Deci sunt considerate verisori lenti si mai putin eficienti ai fagocitelor (PMN. Mf.)

2. ACTIUNE ANTIPARAZITARA: contin granule cristaloide pline cu MBP(Major Basic Protein) si ECP (Eosinophilic cationic protein), si alte proteine ce distrug parazitiiInfiltratele inflamatorii date de paraziti sunt tipic bogate in eozinofile.

Functia eozinofilelor II

Infectie cu Wuchereria Bancrofti.Frotiu din sangele periferic

3. PARTICIPA IN REACTIA ALERGICALa rct. alerg. la Ag. exogene, in H tip I reactii atopice (febra de fan, astm)

Se crede ca ele contrabalanseaza actiunea mastocitelor , care sunt primii reactanti la antigene straine in aceste boli.

Functia eozinofilelor III

Semne si simptome sistemice in inflamatieFebra, Transpiratii, FrisonTahicardie (alura ventriculara > 90/min)Tahipnee (rata respiratorie > 20/min)Simptome constitutionale (pierderea apetitului, oboseala, slabiciune, toropeala)Semne de laborator (leucocitoza, VSH)

Cauzele leucocitozeiLeucocitoza = cresterea leucocitelor in sangele periferic de 2-3 ori.De obicei mai mult decat 12,000 leucocite pe microlitruData de o eliberare crescuta a leucocitelor din maduvaRaspunsul maduvei e mediat de IL-1, TNF, derivate din celule inflamatorii din focarDaca inflamatia persista Mf si LT produc CSF (Colony Stimulating Factors) care promoveaza formarea de noi leucocite in maduva

Cresterea VSHViteza de Sedimentare a Hematiilor se determina usor masurand rata cu care globulele rosii se separa din plasma in 1-2 ore de la recoltareVSH depinde de concentratia proteinelor plasmatice cu sarcina electrica.Este deci o metoda grosiera de masurare a compositiei proteice plasmatice, cel mai important CONCENTRATIA ALBUMINEI si a PROTEINELOR DE FAZA ACUTA

Eritrocite lipite in lanturi lungi, datorita cresterii fibreinogenului si globulinelor in ser

REACTANTII DE FAZA ACUTAcare cresc in plasmaProteina C reactiva1 antitripsinaHaptoglobinaCeruloplasminaFibrinogenAmiloid seric A

In loc de VSH se poate folosi, mai exact concentratia proteinei C reactiva

MORFOLOGIA INFLAMATIEI

DefinitieClasificare etiologica- evolutiva- morfologica

Clasificarea din punct de vedere etiologiceste improprie: exista o mare varietate de ag. inflam. care determina procese inflamatorii ~ (raspunsul gazdei find, in general, lipsit de .specificitate). a) inflam. nespecif. (lez. sunt ~ indiferent de ag. etiol.) b) inflamatii specifice (aspectele macro- si microscopice difera pentru agentii etiologici, realizand un tablou caracteristic util pentru diagnostic, nefiind nevoie de a evidentia agentul cauzal: tbc, sifilis, inflam. virale, inflam. microb. ).

Clasificarea din punct de vedere al evolutiei

1. Acute: infiltr. = PMN-uri, fibrina; Evol.= scurta, de obicei cu restitutio ad integrumpuroiul poate fi: expulzat, se desica (crusta), limitat de o membr.(abces), sau persista (sechestru in osteomielita).2. Subacute; infilt.= PMN, limfocite, plasmocite; Inflam. micotice au infilt. de tip subacut. Evolutie = stearsa.3. Cronice; infiltr= limfocite, plasmocite, histiocite, Mf, celule epitelioide, celule gigante multinucleate. Simptomat. clinica , evolutia este indelungata

.Pot exista zone de necroza caract.: cazeum goma; prolif. tes. conj-vasc. (granulomat.~ mugurilor) / se transf. in tes. conjunctiv-fibros - cicatrice.

Clasificare din punct de vedere morfologic1. Inflam. predom. exudative cu PMN-uri; evol. este acuta; etiologia predom. bacteriana, nespecifica.2. Inflamatii predom.alterative cu lez. distrof. alterat. necrozante; evolutia poate fi acuta, sub -acuta, cronica; etiologie variata3. Inflamatii predom. proliferative cu tes. de granulatie, cu o evolutie cr. nespecif., cu specif. limitata sau specifica.

Determinanti ai morfologieiLocatia si caracteristicile anatomice ale organelor implicate Ex: Anumite forme de iinflamatieulcer ce apar numai pe surafata mucoaselor nu apar in organe solideficat, rinichi Ex: Inflamatia catarala apare numai pe mucoase cu celule secretante de mucus: nazala, bronsica

EtiologiaBacteriile ce formeaza puroi (Staphylococcus aureus) dau frecvent abceseNecroza cazeoasa, o caracteristica a tuberculozei duce la formarea de leziuni alterative, cavitare pulmonareDurata: Infl ac tinde sa fie exudativa, infl cr se asoc des cu fibroza / cicatrici.

Determinanti ai morfologiei

Inflamatia seroasaexudat acelular: lichid cu peste 3mg% proteine, un fluid seros.Ex: arsuri, pustulele cutanate din infectia cu Herpes Simplex, efuzia pleurala legata de infectia virala a pleurei si plamanilor.

Flictena / edem post iritatie mecanica

Inflamatia fibrinoasa (uscata)Rezulta din exudate bogate in fibrinaFIBRINOGENUL, o holoprot. plasm. cu GM mare poate iesi numai prin defecte mari (porozitate) ale vaselor odata cu lichide ce se rezorb in 24hExud fibrinoase = din dantela de fibrina; M = limba de pisica sau tartina cu unt desprinsa Clinic = pasi pe zapada

Pe suprafata seroaselor, organe cavitare (crup difteric, dizenterie), in parenchime (pneumonie / hepatizatie rosie)Pericardita fibrinoasa poate fi cauzata de bacterii : Mycobacterium tuberculosis,Febra reumaticaUremieInfarct miocardic transmural

Inflamatia fibrinoasa

Inflam. supurativa / exudat purulent Puroi = material vascos, semifluid = PMN lezate sau moarte (piocite) prot. plasm., detritus tisular lichefiat.ABCES = distr. tis. localiz.= cavitate plina cu puroi delim.de membr. piogena.FLEGMON = exudat purulent difuzEMPIEM=colectie purulenta intr-o cavitate preexistenta: cav pleurala, VU, piosalpinx, piometru, pionefroza

Empiem

Microscopically

Here is

Rezultatul inflamatiei acuteRezolutiain mjoritatea cazurilor, toate seemnele dispar fara consecinteleSupuratia---Exudarea excesiva a neutrofilelor e insotita de distructia tisulara datorita actiunii chistice a enzimelor=>ABCESTraznzitia la inflamatia cronicaApare gradat, un moment exact nu poate fi stabilit

Organizarea si reparatia prin fibroza, urmand distructiei tisulare indusa de inflamatieCel. lezate sunt indepartate de fagocite, si in aria afectata creste tesutul de granulatie.Se poate restaura in totalitate integritatea tisulara, (ca in cazul unei mucoase ulcerate) sau zona poate deveni o cicatrice fibroasa

Rezultatul inflamatiei acute

Inflam. predom. alterativa: UlceratiaLipsa de subst. a tegument. sau mucoaselor, data de necroza indusa de inflam. str organ.

Ulcerul peptic gastric si duodenal necroza e data de HCl, pepsina, sucuri digestive

Colita amoebiana act. litica a Entamoeba Hystolitica

colita ulcerativa: cauza ulcer. confluente in colon, nu sunt cunoscute.

A

Inflamatia pseudomembranoasaE o varianta a inflam. ulcerativeLez muc, (dat. toxine bact) incepe ca o necroza a strat superf apoi cel necrozate se desprind, si se amesteca cu: mucus, continut intest, fibrina o pseudomb, ce acopera restul mucoasei

M = se pot desprinde la endoscopie, expunand o suprafata ulcerata sangeranda.

Inflamatia gangrenoasaBacteriile invadeaza tesutul necrozatTipic: piciorul diabetic cu microangiopatie si ateroscleroza accelerata care dau hipoperfuzie a extremitatilor.Gangrena apare ca o complicatie a infarctului intestinal (peritonita fecaloida)In ambele cazuri gangrena e data de bacterii saprofite, normal prezente in tesutul necrotic ischemiat.

Inflamatia cronica -nespecifica -cu specificitate lim. -granulomatoasa de corp strain - granulomatoasa specifica

Inflamatia cronica nespecificaAcumul. difuze de Mf., L, in zona afectata prolif. fibrobl. cicatr. care inlocuieste tesutul normal GN-ita cr. simfize pleurale, sechele fibr. post infarct.

Inflam. cr. cu specific. limitataleziunile sunt obligator corelate cu simptomat. clinica si de lab; se caracteriz.: Mf. L., epitelioide, , cel. gigante multinucleate Princip. cel. ale granulomului sunt Mf. epitelioide ce pot fi si secretorii. Celulele gigante sunt formate din fuziunea a multiple macrofage

GranuloameAmprenta inflam. granulomatoase sunt:Agregatele de epitelioide, macrofage, limfociteOcazional celule gigante multinucleateMacrofagele epitelioide difera de macrofagele normale caci au vacuole si lizozomi mult mai abundenti; marginile celulelor epit.sunt estompate,au citopl. abundenta, nucleu cu marginatie cromatiniana si nu sunt vase (~ epiteliilor)

Formarea granuloamelor IRaspus la bacterii si fungi ca nu pot fi eliminate usor (Mycoplasa tbc, aspergiloza, etc..)Raspuns la substante ce initiaza o hipersensib. mediata celular ( exp.picaturi uleioase inhalate)Mf ajunse in focar ingera noxele, se activeaza si secreta CHEMOKINE / recruteaza noi Mf si limfocite

Sub influenta citokinelor secretate chiar de Mf. si a celor secretate de limfociteMf. se transforma in celule epitelioide, care sunt imobile si (prefera sa stea in granulom decat sa se mai plimbe)Sub influenta IFN- epitelioidele fuzeaza in celule gigante multinucleate de corp strain sau de tip Langhans

Formarea granuloamelor II

Celule epitelioide

Granulom tuberculos

Celule gigante LanghansSunt celulele gigante multinucleate din granuloame tuberculoase: 100-150 avand nucleii (50 / 100) dipusi la periferie si citopl. centralCel. gigante apar si-n alte granuloame=/= Macrofagele EPIDERMALE care sunt celule LangERhans.

Inflam. cr. cu specific. limitata / granulomul tificS. typhi (20) via fecal-oral); se multiplica in Mf.pl.Peyer; stadiala: in I-ul septenal / faza prolif.: M/; pl. Peyer (ileotifis) si foliculi. unici (colotifos) = tumef. encef-ida, rozata; al II sept.= necroza centr.+/_ perforatii intest. in lung. ax. i.s.(dg. dif. cu tbc sechelar, circular). Ultima etapa = reparare.: noduli:L, H-ite si celule Rindfieisch (cel. de 40-60 m, cu citopl. acid. cu nucl. excentr.(fagocit. B. de S. ty.)

26.bin

Inflam. cr. cu specific. limitata: B. ghearelor de pisica / Bacil G -Clinic: la copii (80%) = limfadenop. reg. axilara si cervicala +/- escare la locul de agresare al felinelor; este cauza obisnuita a sindr. Perinaud (tumefierea ochilor, a mandibulei si limfoganglionilor in zona cervicala inalta). Manif. sistem. Rare = febra, PMN, PME VSH , M: limfoggl.de drenaj , fluctuenti; in per. recenta, limfadenita reactiva nespecif., granuloame sarcoid-like in jurul capsulei si in peretele venelor de drenaj. In faza de stare = formarea de abcese stelate (central, puroi si PMN-ruri, inconjurate de epitelioide asezate in palisada). Abcesele sunt distincte dar nu sunt patognomonice ~ cu limfogranulomatoza benigna Nicolas-Favre.

Inflam. cr. cu specific. limitata: B. gheare de pisica / Limfogranulomat. Nicolas-Favre

27.bin

28.bin

Inflam. cr. cu spec. limitata: Limfogranulomat. Nicolas-Favre / Chlamydia TrachomatisB. N.F.debuteaza ca mic sancru granulom. greu vizibil intre pliuri, insotit de o adenop.satelita inghinal pelvic si rectal; ggl.= tumefiati, supureaza prin mai multe orificii ~ unui cap de stropitoare. : ggl. - aspect in cocarda centru / purulent (supuratie cu PMN-uri alterate), mijlocul / cel. epitelioide asezate in palisada si rare cel. gigante; la perif./ limfomonocite, plasmocite, PME, PMN.Pentru conjunctivita, mucoasa este hiperemica, edematiata si arata un infiltrat cu monocite.

Inflam. cr. cu spec. limitata: granulom reumatismal AschoffClinic, t0 reumat. la copii 5-15 ani. Per. de latenta intre F-ita streptococica si t0 reumatica = 1-5 sapt. = poliartrita in artic. mari, si t0. Cardita reumat. la 50-75% din copii de 2-16 ani iar pana la adulti, doar 35% din acestia au avut. un singur atac. Cea mai grava leziune = miocardita reumatism./ prod. aritmii (fibrilatie) si prelungirea PR pe EKG trombii arteriali embolii dilalatie cord., sufluri de insuf. (I= valva mitrala). manif.~ la fiecare atac recurent.: in cord ~ in miocard: localiz. in tes. conj. vasc. Miocitele adiacente / lez. distr. sau sunt distruse. Nodul. I-ar = necroza fibrinoida a colagen (faza distrofic-alterativa). Etapa II = proliferativa: necroza fibrinoida este inconjurata de L, Mf. si ocazional plasmocite. Mf (20-40m) se bomb. dat cito amfofile; 1-2 nuclei = rotund-ovoizi, centrali, in care cromat.= centru (celulele Aschoff).In timp (ani, decade de ani) corpii Aschoff / cicatrici fibroase.

Inflam. cr. cu spec. limitata: granulom reumatismal Aschoff

Inflam. cr. cu spec. limitata: sarcoidoza / B. Boek Besnier SchaumannB. etiolog.? dat.~ histol. tbc-ui: granul.necazeoase; limfaden. bilat. hilara sau atingerea pulmonara sunt vizibile in 90% din cazuri; lez. ocul. si cutanate prez.M: Lgg. hilari = mariti, lobulati la ex. rx. noduli cu aspect de cartofi; in st.ac.= moi si suculenti dar in st.cr. = duri, fibrozati. : granul. necazeos = cel. epitelioide intric. cu cel. gigante multi -nucl.de tip Langhans sau de corp strain; rar = necroza centrala. In perioadele cronice granuloamele sunt inconjurate de o limita fibroasa (fara confluare) si frecvent mai apar doua trasaturi microscopice: concretiuni laminate compuse din calciu si proteine - corpi Schaumann si incluziuni stelate - corpi asteroizi inclusi in celulele gigante.

Inflam. cr. cu spec. limitata: sarcoidoza / B. Boek Besnier Schaumann

Inflam. cr. granulomatoasa de corp strain: nenecrotica: partic. mat. (sticla, metal, ulei, sut. chir., celuloza / contamin. cu fecale in fistule / perfor. i.s.) sau otravirea cu beriliu etc.M: noduli cu diametrul de 1 cm, bine vasculariz. sanger. : tes.conj. Neoform.(fibroblasti, fibrocite, vase fara m.b.) cu infiltr. Inflam. cr. si patogn. cel. gigante de corp strain cu resturi de corpi straini fagocitati.

Corp vegetal aspirat / granulom de corp strain

Inflam. cr. spec. Tbc: IstoricHipocratb. pulm., cu transformare mucilaginoasa a creierului1868: Cel. giganta multinucleata LanghansKoster descrie foliculul tbc in sinoviala.1882 Robert Koch descriie Bacilul Acid Alcoolo Razistent (se coloreaza cu fuxina acida si albastru de metilfrotiu Zeel-Neelsen)) + dualitate lez.M

Mycobacterium tuberculosis4nm lungime / color Z - NTimp de diviziune48 oreStrict aerobi=>zone subapicale pulmonareNr scazut in tes. necrotic unde O2 abs.pH < 6,5si ac. grasi cu lant lung. crest..Are 30 de antigene.(glicolipidul D, muramil dipeptidul, tuberculina)

PatogenezaVirulenta BKHipersensibilitatea indusaImunitatea sau rezistentaGeneza modelului granulomatos de reactie = patognomonicCaile de patrundere ale germenilor:Respiratorie-inhalare-sputa bacilifera-95%Digestive-M.Bovis-Lapte infectat-4%Cutanata-solutii de continuitate-1%

La prima expunereBK actioneaza ca particule inerte si determina un raspuns inflamator nespecific cu PMN. In aceasta perioada BK intra in fagocite sipot drena via limfatica si via sanguina si disemineaza la distanta unde pot muri, sau ramane dormanzi (mai tarziu pot induce alte focare ale bolii).

Odata sensibilitatea instalata (tip IV, mediata celular)Rct infl = granulomatoasa Anumite tes.= rezistente la infectia tbc: (cord, muschi striati, tiroida, pancreas) Alte tes = favorite (maduva osoasa, limfoganglioni, ficat, splina, rinichi, CSR, prostata, vez semin, trompe,endometru, meninge).

Morfopatologia leziunilor tbc.M: aspect dual -lez. circumscrise (nodulare) -lez. difuze (infiltrat, serozite): aspect dual -lez. circumscrise (folicul Kster) -lez. difuze (lez. exud. - alterative)

Leziuni nodulare (circumscrise) tbc Gran. miliare lez. mici, de 1-2mm (milium)

etiologie: diseminarea hematogena Nodulii simpli / acinosi lez = 0,5 si 3 cm. Diseminarea se face pe cale hematogena, limfogena si canaliculara; Tuberculom omogen, polimorf, stratificat = unic, de 5-10 cm, bine circumscris, cu localizare in pulmon, rinichi, ficat, creier / evolutie + a tbc (postterapie).

Leziuni nodulare (circumscrise) tbc

Leziunile difuze tbc MacroInfiltratul pulmonar zone f intinse (lob sau pulmon in totalitate) de cazeif. omogena Serozitele tbc (pleurezie, pericardita, peritonita, poliserozita)

Leziuni tbc alterativ-ulcerative MCazeumul - necroza de coag. recenta = cenusiu translucid; in timp = uscat, alb-galbui, grasos (aspect mastic) urmate de calcifi. (aspect mortar) sau se fluidifica / fenom.de necroza de colicvatie, sec. la:-multiplicare de BK-factori de ordin alergic (abcesul rece tbc)-asocierea la BK a florei microb. banale Urmarea fen. exudative nespecifice = elimin. pe cai nat. (arbore tracheobronsic, tub digestiv, cai urinare, sau genitourinare predominant la sexul masculin) sau pe cai palotogice (fistulele din scrofuloza). Consecutiv apar ulceratii sau caverne tbc.

Leziuni tbc alterativ-ulcerative MUlceratia tbc = pierdere de substanla cutanata (lupus tbc) sau mucoasa, de forma neregulata, cu margini anfractuoase, dezlipite; fundul ulceratiei este murdar, cenusiu, granular cu depozite alb-galbui (noduli peltea de mere la vitropresiune) si adenopatie satelita.

Caverna tbc = se constituie in per. I-ara de evol. a b. (cavema precoce) sau mai des in per. II-ara (ftizia de organ recenta si veche).Semnificatia: organismul uman se apara prost. Evolutia zonelor de necroza de cazeificare este spre inchistare (tes. fibros fara caractere de specificitate), calcificare, osificare, remaniere proliferativa (prin tesut de granulatie specific) si ramolire (fen. exud. nespecif) cu persist. tes elastic din artere = anevr. Rasmunsen

Leziuni tbc alterativ-ulcerative M

: leziune circumscrisa specif.Foliculul Koster matur: centru perif: cazeum necr. Acid. anhist, fin granular confl. persista filamente de reticulina si de elasic; patogn. / neoblig.;cel gigante multinucleate Langhans cu = 40-150 50 nuclei dispusi la periferia cel, citopl.= amiofila spre acidofila, uneori granulara, in centrul cel.; patognomonice / neobligat.;

cel. epitelioide - patognomonice si obligatorii; asezate in coroana in jurul cazeumului si / sau celulelor Langhans. Cel. au citopl. abund., palida, cu limite neclare; in centru = nucl., ovoid cu marginatie cromatiniana. limfocite la periferie elem. patognomonic si obligatoriu.

: leziune circumscrisa specif

Evolutia tbc Focarul Ghon = subiacent pleurei in zona aerate = afectul primar = 1,5 cm, circumscris culoare gri-alba. Din a 2-a sapt de evol transf necrotica a centru = moale, cazeos. BK se gasesc liberi sau migreaza de-a lungul canalelor limf peribr reg, lgg traheobr= granul cazeoase = 3 elem: afectul primar, limfangita de legatura si atingerea limfoganglionilor traheobronsici sunt denumite complexul primar (complexul Ghon).Evolutia spre inchistare cu fibroza, calcif. uneori osificare; cicatr fibrocalc si in focarele de tbc din lggi regi traheobronsici.Organismele infectate nu sunt total vindecate si BK pot persista pentru ani sau poate pe viata, ceea ce explica reactia pozitiva la tuberculina.

complexul primar = complexul Ghon

Tbc secundara