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Glomerulonefritis Extracapilar
Dr Mario EspinosaHospital Reina Sofía, Córdoba
ConceptosGN Rápidamente Progresivas/Extracapilar
• Gn rápidamente progresivas. – Criterio clínico– Función renal se deteriora en un plazo corto de
tiempo (semanas, meses).• Gn extracapilar/semilunas (“crescents”).
– Criterio histológico. – Semiluna, dos o más capas de células del epitelio
parietal en el espacio de la cápsula de Bowman.
Gn Extracapilares (tipo III)Gn Pauci-Inmune Gn NecrotizanteGn ANCA +Vasculitis “limitadas” al riñónPoliangeitis microscópica “limitada al riñón
Gn Extracapilares (tipo I)Síndrome de Good-Pasture
Denominación
Tipo I Tipo III
Gn Rápidamente Progresivas
Glomerulonefritis que cursa generalmente con síndrome nefrítico
S. nefrítico
) Proteinuria
HTAEdemas IRA
Hematuria(cilindros hemáticos)
•Infiltración capilar cél. Inflamatorias• Cél. Glomerulares•Síntesis local de Angiotensia II, leucotrienos
Colapso capilares glomerulares
FG
• FG• reabsorción sal y agua (nefrona distal)
Retención de sal y aguaExpansión de volumen extracelular
Glomerulonefritis que cursa generalmente con síndrome nefrítico
• Extracapilar • Tipo I,• Tipo II,• Tipo III (pauci-inmune)/Vasculitis
• Post-infecciosa, • Membranoproliferativa, Crioglobulinemia• Nefropatía IgA, • Lupus• Nefropatía C3
EPITELIO PARIETAL
EPITELIO VISCERAL
Glomérulo normal. Proliferación extracapilar.
Semiluna
Gn RP/”pauci-inmnes”/VasculitisLesiones histológicas
Necrosis fibrinoideProliferación Extracapilar
Infiltrado intersticial
Pueden aparecer semilunas en • GN post-infecciosa, • GN membranoproliferativa, • Nefropatía IgA, • Enfermedad de depósitos densos, • Lupus• Crioglobulinemia • Nefropatía C3
Semilunas. Lesión inespecífica
Glomerulonefritis Rápidamente Progresivas
Epidemiología• Frecuencia alrededor del 5% (Registro SEN 1994-2006).
– Tipo III (67%), Tipo II (20%), Tipo I (12%)
• Edad . Enfermedad de ancianos• Descritas en todos los grupos de edades, pero con una distribución
particular. – < menores de 15 años), 1,2% del total, – en adultos (15-65 años) constituye 3,2%– ancianos (mayores de 65 años), 11,7%.
• Sexo . Sexo, más de la mitad (58%) son hombres (con una proporción de 1,3:1). .
14,5
10,7
9,4
9,3
7,1
6,9
0 5 10 15 20
Nefropatía IgA
N Membranosa
Glomeruloesclerosis
GN lúpica
Cambios mínimos
Vasculitis + GNRPIII
Córdoba, 1992-2016N=1.260
Incidencia anual de 4.3 casos/106
9,3
11,2
6
5,7
0 5 10 15
Nefropatía IgA
N Membranosa
Nefroangiosclerosis
GN lúpica
Cambios mínimos
Extracapilar III
11,7
5,9
SEN, 1994-2006N=14.190
Prevalencia GN primarias
Patogenia Formación de SEMILUNAS
Lesión (Anti-MBG, ANCA, I-C, Fármacos, Isquemia, etc)
Rotura pared capilar
Paso factores de coagulación, factor tisular al espacio de Bowman
Transformación fibrinógeno a fibrina
Atracción mononucleares (Macrófagos, linfocitos T)
Proliferación Células Epiteliales cápsula de Bowman
Citoquinas Proinflamatorias, (TNF, IL-1, ..)
Otras células implicadas-Podocitos, transformación mesenquimal y proliferación-Cels progenitoras renales (CD 133, CD24)-Fibroblastos
Patogenia Formación de SEMILUNAS
Lesión (Anti-MBG, ANCA, I-C, Fármacos, Isquemia, etc)
Rotura pared capilar
Paso factores de coagulación, factor tisular al espacio de Bowman
Transformación fibrinógeno a fibrina
Atracción mononucleares (Macrófagos, linfocitos T)
Proliferación Células Epiteliales cápsula de Bowman
Citoquinas Proinflamatorias, (TNF, IL-1, ..)
Otras células implicadas-Podocitos, transformación mesenquimal y proliferación-Cels progenitoras renales (CD 133, CD24)-Fibroblastos
+ Activación del complemento
-Human Pathology (2016) 56, 31–39-Nephrol Dial Transplant (2015) 0: 1–12
Etiopatogenia•Respuesta inespecífica a a una lesión severa dela pared capilar glomerular.•En general, la severidad del daño se correlacionacon el porcentaje de glomérulos con semilunas.•La semiluna celular puede ser reversible oesclerosarse (semilunas celulares, fibrocelulares,ó fibrosas) FibrosaCelular
Tipo I Tipo II Tipo III Tipo IVAnalítica Anti-MBG ANCA c, p, (-) Anti-MBG+
ANCAComplemento Normal A veces
descendidoNormal.
IF Lineal Granular Negativo (pauci-inmune)
ME Depósitos ED
Hemorragia Pulmonar
Sd de Good-Pasture
A veces A veces
Frecuencia 10% 10-30% 40-70%
GN Extracapilares.Clasificación.
Tipo I
IF lineal IgG
Tipo II
IF granular
Tipo III
IF negativa,
“puci-inmune”.
Gn Extracapilar Tipo I ¾> 90 % semilunas celulares¾Mismo estadío lesional
Clasificación histológicaGn Extracapilar tipo III
J Am Soc Nephrol 21: 1628–1636, 2010.
GN rápidamente progresivasEtiología
• GNRP tipo I (20%)– Idiopática. – Sd de Goodpasture. + Hemorragia Pulmonar– “de novo” en trasplante renal con Síndrome de Alport
• GNRP Tipo II (10-20%), Secundaria a otra Enfermedad– Idiopática– Postinfecciosa (GNA postestreptocócica, endocarditis infecciosa, infección
derivación ventrículo-peritoneal, sepsis visceral)– Sistémica (LES, Schönlein-Henoch, crioglobulinemia mixta esencial,
policondritis recidivante, neoplasias)– Asociada a otras nefropatías (GNMC, N. IgA, N. membranosa)
• GNRP tipo III (50-70%)– (Vasculitis asociada a ANCA (MPO, PR3 o ANCA negativo)– Granulomatosis de Wegener. (Granulomatosis con Poliangeitis)– Poliangeitis microscópica. (Igual)– Síndrome de Churg Strauss.(Granulomatosis eosinofílica con Poliangeitis)
• GNRP tipo IV
GNRP TIPO I ó GLOMERULONEFRITIS ANTIMEMBRANA BASAL GLOMERULAR
• PATOGENIA.• El anticuerpo circulante es un autoanticuerpo de clase IgG1 con
especificidad por un antígeno (antígeno de Goodpasture)localizado en el extremo C-terminal de la cadena alfa 3 delcolágeno tipo IV que existe en la MBG , pero también en latubular, alveolar y los plexos coroideos.
• No siempre los anti-MBG son patogénicos.• La afinidad hacia la membrana basal alveolar explica que en
determinadas circunstancias (predisposición genética(HLADRw2), asociada a la exposición ambiental de hidrocarburos, tabaco y cocaína) o infección respiratoria, se asocie un cuadro de hemorragia alveolar.
• Secuencia.– Virus que modifican las cadenas de colágeno de la MBG (α3IVNNC1)– Unión anticuerpos (anti-MBG) frente a ese dominio.(α3IVNC1) de la MBG,
Activación Cpto-Infiltración celular– Atracción leucocitos, rotura pared capilar del glomérulo, salida fibrina
espacio Bowman, y formación semilunas.
Infecciones víricas, tóxicos, ?
GNRP TIPO I ó GLOMERULONEFRITIS ANTIMEMBRANA BASAL GLOMERULAREpidemiologia
• Incidencia anual 0.5/millón.• Bimodal
– Varones jóvenes (5-40 a).• Más frecuente varones (6/1)
– Sexta década.• Igual ambos sexos.
Incidencia 0.7 casos/millón/año
Edad media 52 ± 23 años
Sexo 75% hombres (9/12)
Cr (mg/dl) 10,5 ± 5,3
Anti-MBG 100% 12/12
Semilunas (%) 92.5 ± 10
Plasmaféresis 100% 12/12
Supervivencia renal 0%
Glomerulonefritis Extracapilar tipo ICórdoba N=12Enero
1991Abril 2015
Tratamiento Gn Extracapilares I
• Glucocorticoides– Pulsos 0.5-1 g/IV 3 días– 1 mg/kg 1 mes, reducir
• Ciclofosfamida– Oral 2 mg/kg/días
• Plasmaféresis (7-14)– Hemorragia pulmonar– Si no es dependiente de
diálisis.
• No se recomienda
• Diferir el trasplante hasta que los Anti-MBG son negativos al menos 6 meses
Inducción Mantenimiento
Incidencia 6 casos/millón/año
Edad media 63.5 (54-72) años
Sexo 64.8% hombres
Cr (mg/dl) 4.5 (3.4-6.0)
ANCA p, c 56%, 35%
Plasmaféresis 32%
Supervivencia renal 65%
Glomerulonefritis Extracapilar tipo IIICórdoba N=72Enero
20002015
Glomerulonefritis Extracapilar tipo IIIANCA
Glomerulonefritis Extracapilar tipo IIITratamiento
Oral (2 mg/kg)
Intravenoso (0,5-0.7 g/m2/3-4 sem)
Eficacia Inducción +/- Eficaz
Efectos secundarios Menos Efectos secundarios
Recaídas Menos RecaídasIRCT/Mortalidad ND ND
Glomerulonefritis Extracapilar tipo IIICiclofosfamida oral ó IV?
Glomerulonefritis Extracapilar tipo IIIDosis Inmunosupresores
85% 79%
Supervivencia MetaanálisisCiclofosfamida 1.5-2 mg/kg
83 79%
Córdoba N=72Ciclofosfamida 1-1.5mg/kg
Leucopenia 23%
Glomerulonefritis Extracapilar tipo III
Infecciones 13/72 (18.1%)
Tumores 1/72 (1.4%)
Leucopenia 17/72 (23.6%)
Cistitis hemorrágica 0/72 (0%)
Exitus 18/72 (25%)
Ninguna 55/72 (76.4%)
RESULTADOS
Complicaciones
Infecciones 13/72 (18.1%)
Tumores 1/72 (1.4%)
Leucopenia 17/72 (23.6%)
Cistitis hemorrágica 0/72 (0%)
Exitus 18/72 (25%)
Ninguna 55/72 (76.4%)
RESULTADOS
ComplicacionesRESPIRATORIAS
No neumónica 2/13
Neumonía atípica 2/13
INFECCIÓN POR CMV 1/13
URINARIAS
Por pseudomona 1/13
Por cándida albicans 2/13
BACTERIEMIAS
Por St viridans 1/13
DESCONOCIDAS 4/13
Infecciones 13/72 (18.1%)
Tumores 1/72 (1.4%)
Leucopenia 17/72 (23.6%)
Cistitis hemorrágica 0/72 (0%)
Exitus 18/72 (25%)
Ninguna 55/72 (76.4%)
RESULTADOS
Complicaciones
A los 27 meses de la biopsia renal:
- Carcinoma urotelial- Metástasis peritoneales
Æ EXITUS dos meses más tarde
Infecciones 13/72 (18.1%)
Tumores 1/72 (1.4%)
Leucopenia 17/72 (23.6%)
Cistitis hemorrágica 0/72 (0%)
Exitus 18/72 (25%)
Ninguna 55/72 (76.4%)
RESULTADOS
Complicaciones
ETIOLOGIA
Septicemia (en HD) 2/18
Calcifilaxis (en HD) 1/18
Neumonía por aspiración e ICC 1/18
Carcinoma urotelial metastásico 1/18
Perforación en colon (en HD) 1/18
Causa no determinada/ desconocida 12/18
Glomerulonefritis Extracapilar tipo IIICuándo Plasmaféresis
Cr > 5.8 mg/dl
Glomerulonefritis Extracapilar tipo IIICuándo Plasmaféresis
-Cr > 5.8 mg/dl
Tratamiento mantenimiento
No diferencias; -Eventos adversos, -Vasculitis damage index, -FG, Proteinuria
Glomerulonefritis Extracapilar tipo IIITratamiento mantenimiento
Tratamiento Gn Extracapilares III
• Glucocorticoides– Pulsos 0.5-1 g/IV 3 días– 1 mg/kg 1 mes, reducir
• Ciclofosfamida– Oral 1.5-2 mg/kg/día– IV 0,5-0.7 g/m2/3-4 semanas
• Rituximab (alt Ciclof)– 375 mg/m2/semana x4
• Plasmaféresis (7-14)– Hemorragia pulmonar– I renal severa (Cr > 5.8 mg/dl)
• Cuanto tiempo 12-18 meses• Glucocorticoides
– Menos dosis posibles• Azatioprina
– 1-2 mg/kg/día• Micofenolato
– Hasta 2 grs/día• Otras alternativas
– Rituximab– Metotrexate
Inducción Mantenimiento
Muchas gracias
Glomerulonefritis Extracapilar tipo IIITratamiento recaídas
Infecciones 13/72 (18.1%)
Tumores 1/72 (1.4%)
Leucopenia 17/72 (23.6%)
Cistitis hemorrágica 0/72 (0%)
Exitus 18/72 (25%)
Ninguna 55/72 (76.4%)
RESULTADOS
Complicaciones
Infecciones 13/72 (18.1%)
Tumores 1/72 (1.4%)
Leucopenia 17/72 (23.6%)
Cistitis hemorrágica 0/72 (0%)
Exitus 18/72 (25%)
Ninguna 55/72 (76.4%)
RESULTADOS
Complicaciones
Infecciones 13/72 (18.1%)
Tumores 1/72 (1.4%)
Leucopenia 17/72 (23.6%)
Cistitis hemorrágica 0/72 (0%)
Exitus 18/72 (25%)
Ninguna 55/72 (76.4%)
RESULTADOS
Complicaciones
RESULTADOS Supervivencia renal y del pacienteen aquellos tratados con ciclofosfamida y corticoides:
Supervivencia renal:
-Al año: 83%
-A los 5 años: 76.7%
Supervivencia del paciente:
-Al año: 83%
-A los 5 años: 79.1%
Enfermedad ANTIMEMBRANA BASAL GLOMERULAR Post-trasplante en el Síndrome de
Alport.
•Síndrome de Alport. Mutación cadena alfa 5 del colágeno IV. (COL4A5).•Expresión alterada de las cadenas alfa del COL4.•Expresión alterada tolerancia inmunológica.
•Trasplante—Riñón sano. Cadena alfa 5 del colágeno IV. RESPUESTA INMUNE.•15% depósito lineal de IgG en la MBG •3-5% anti-MBG en suero.
•Glomerulonefritis extracapilar 5%
•Hemorragia pulmonar. (rarísimo).
•Pronóstico excelente en la mayoría.
GNRP TIPO III Gn PAUCI-INMUNE Gn NECROTIZANTE
Gn ANCA +Vasculitis “limitadas al riñón”
• Definición. Se caracteriza por una extensa proliferación desemilunas (“extracapilar”) sin objetivar depósitos inmunes en labiopsia (“pauci-inmune”), pero con focos de necrosis en elovillo glomerular (“necrotizante”). Un 80 – 90% de este tipo deGNRP tiene además ANCA circulantes en suero, por lo quetambién recibe el nombre de “GNRP asociada a ANCA”.
• Es el segundo grupo más agresivo.
• Epidemiología. Es el grupo de GNRP más frecuente (40-80%de los casos) especialmente en varones ancianos. El 80% delas GNRP en pacientes mayores de 60 años pertenece a estegrupo.
Términos usados.
GNRP TIPO III Gn PAUCI-INMUNE Gn NECROTIZANTE
Gn ANCA +
• Patogenia. Se considera una forma de vasculitislimitada al riñón,
• Los ANCA son autoanticuerpos que reaccionan conproteínas del citoplasma de neutrófilos y monocitos.
• IF indirecta. Patrones– perinuclear (p-ANCA) y– citoplasmático (c-ANCA).
• ELISA.– mieloperoxidasa (MPO) o (p-ANCA). (75-80%)– proteinasa-3 (PR-3), (c-ANCA)
Etiopatogenia•Respuesta inespecífica a a una lesión severa dela pared capilar glomerular.•En general, la severidad del daño se correlacionacon el porcentaje de glomérulos con semilunas.
FORMACIÓN DE SEMILUNAS
Lesión (Ac, IC, Fármacos, Isquemia, etc)
Rotura pared capilar
Paso fibrinógeno y fibrinonectina al espacio de Bowman
Transformación fibrinógeno a fibrina
Atracción mononucleares (Macrófagos, linfocitos)
Proliferación Células Epiteliales cápsula de Bowman
Proliferación extracapilar ( semilunas )
Fibrosis Resolución
Citoquinas Proinflamatorias, (TNF, IL-1)
+ Activación del complemento(2016) Human Pathology (2016) 56, 31–39
Nephrol Dial Transplant (2015) 0: 1–12
Patogenia Formación de SEMILUNAS
Lesión (Ac, IC, Fármacos, Isquemia, etc)
Rotura pared capilar
Paso factores de coagulación, factor tisular al espacio de Bowman
Transformación fibrinógeno a fibrina
Atracción mononucleares (Macrófagos, linfocitos T)
Proliferación Células Epiteliales cápsula de Bowman
Fibrosis Resolución
Citoquinas Proinflamatorias, (TNF, IL-1, ..)
Otras células implicadas-Podocitos, transformación mesenquimal y proliferación-Cels progenitoras renales (CD 133, CD24)-Fibroblastos
Etiopatogenia
• Estadíos histológicos de las semilunas.• Semilunas epiteliales: el proceso comienza con la ruptura de la
membrana basal del capilar glomerular que permite el paso al espaciode Bowman de productos plasmáticos, como es el fibrinógeno,fundamental para la posterior atracción de los monocitos circulantes,la proliferación de las células epiteliales parietales de la cápsula deBowman y el aumento de la síntesis de proteínas matriciales quellevan a la formación de la semiluna.
• Semilunas fibrocelulares: posteriormente se produce la ruptura de lacápsula de Bowman permitiendo la entrada de fibroblastos desde elintersticio periglomerular. Parece, por tanto, que la integridad de lacápsula de Bowman puede influir en la tasa de semilunas queevolucionan hacia el estadío fibrótico.
• Semilunas fibrosas: progresivamente las semilunas se vanfibrosando y produciendo esclerosis glomerular. Clínicamente estatransición es importante porque las semilunas fibrosas representan ungrado de enfermedad que no va a responder al tratamientoinmunosupresor.
Inmunofluorescencia. Fibrinógeno
Glomerulonefritis Extracapilar tipo IIITratamiento mantenimiento