Aguda glomerulonefritis posestreptoccica: una actualizacin Sun-Young Ahn y Elizabeth Ingulli

Propsito de la revisin

Glomerulonefritis posestreptoccica aguda, la forma ms comn de

glomerulonefritis aguda en nios, sigue siendo una gran

preocupacin en todo el mundo. Esta revisin resume los recientes

avances en la patogenia, factores de susceptibilidad de acogida,

diversas presentaciones clnicas y el tratamiento de la condicin.

Descubrimientos recientes

Varios avances recientes se han realizado en la identificacin de

antgenos de estreptococos que pueden desempear un papel

patognico en la glomerulonefritis posestreptoccica aguda. Receptor

estreptoccica asociada Nephritis- plasmina y estreptococos

exotoxina B pirognica son actualmente considerados importantes

nephritogens putativos. Anfitrin factores de susceptibilidad,

incluyendo HLA-DRB1 * 03011 se han encontrado a una frecuencia

mayor en los pacientes agudos glomerulonefritis posestreptoccica

que en los controles sanos.Leucoencefalopata posterior reversible y

anemia hemoltica autoinmune han sido recientemente reportaron

asociaciones clnicas con la enfermedad. Los estudios realizados en

los pases en desarrollo se preguntan si el resultado es siempre

benigna. El tratamiento sigue siendo en su mayora conservadora; Sin

embargo, existe controversia sobre el uso de la terapia agresiva con

factores de mal pronstico.

Resumen

Grupo Severo Un enfermedad estreptoccica incluyendo

glomerulonefritis posestreptoccica aguda sigue siendo una causa de

morbilidad y mortalidad en los pases en desarrollo y entre las

poblaciones empobrecidas. Varios informes sobre las diversas

manifestaciones clnicas que pueden estar asociados con la condicin

ser ayudar a los mdicos en el diagnstico rpido y la intervencin,

mientras que los estudios que se centran en una mejor comprensin

de inmunopatognesis pueden facilitar el desarrollo de vacunas y la

prevencin.

Introduccin Grupo A-b hemoltico infeccin por estreptococos (GAS) es ms comn en nios y causa un amplio espectro de enfermedades, que van desde las infecciones superficiales ms comunes de enfermedades invasivas y secuelas post-infecciosa incluyendo glomerulonefritis [1 ** ] . Se ha estimado que ms de 470.000 casos de glomerulonefritis posestreptoccica aguda (GNAPE) cada ao se producen en todo el

mundo, con el 97% se producen en los pases menos desarrollados y aproximadamente 5.000 casos (1% del total de casos) con resultado de muerte [2] . A pesar de que GNAPE es uno de los sndromes nefrticos ms comunes en el mundo, sigue siendo mucho claro acerca de su patogenia. Varios nephritogens putativos han sido objeto de reciente escrutinio y posibles mecanismos para su nefritogenicidad se han propuesto. Los factores del husped tambin juegan un papel crtico en el desarrollo de nefritis y algunos estudios recientes han ofrecido candidatos adicionales para la susceptibilidad del husped. Estos factores patgenos se abordarn junto con presentaciones clnicas nicas que faciliten el diagnstico y la intervencin inmediata, evitando complicaciones. Los hallazgos clnicos y diagnstico

GNAPE se caracteriza por la rpida aparicin de hematuria macroscpica, el edema y la hipertensin y por lo general es precedido por un episodio de faringitis por EGA o pioderma. Aunque los casos de GNAPE despus de la infeccin con el grupo C y G estreptococo se conoce su existencia [3,4] , un caso espordico de GNAPE debido a Streptococcus zooepidemicus se inform recientemente en una joven que habra contrado una infeccin de la piel por el contacto con un caballo [ 5 * ] . La evidencia serolgica de una infeccin estreptoccica reciente debe buscarse en los casos sospechosos de GNAPE porque serologas positivas estreptoccicas son ms sensibles (94,6%) que la historia de infeccin reciente (75,7%) o cultivos positivos (24,3%) en el

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apoyo al diagnstico [6] . GNAPE ocurre ms comnmente en nios entre las edades de 5 y 12 aos; Sin embargo, un informe reciente de GNAPE en un nio de 14 meses de edad, demostr que la enfermedad puede ocurrir en nios menores de 3 aos, aunque raramente [7 * ] . La baja incidencia de GNAPE en menores de 2 aos de edad puede ser debido a la menor tasa de faringitis por EGA en este grupo de edad y la formacin de complejos menos inmunes. Edema generalizado debido a la retencin de sodio y fluido est presente la mayor parte del tiempo, y puede ser el sntoma de presentacin en dos tercios de los pacientes [8] . Dificultad respiratoria y edema pulmonar han sido reportados como los sntomas de presentacin de GNAPE incluso en ausencia de anormalidades urinarias [9 * ] . Chiu et al. [10] inform de seis pacientes que se presentaron con dificultad respiratoria y fueron diagnosticados inicialmente con neumona. Dos de estos pacientes evolucionaron a una insuficiencia respiratoria debido a retraso en el diagnstico. En un estudio de 152 pacientes GNAPE, Bircan et al. [11] inform de que 44 de los pacientes tenan edema pulmonar, pero fueron remitidos desde hospitales locales con el diagnstico de bronconeumona y la insuficiencia cardiaca. Curiosamente, slo 35 de estos pacientes tenan hematuria microscpica. Hipertensin, que se debe principalmente a la retencin de lquidos, se encuentra en la mayora de los pacientes y puede variar de leve a grave. Puede manifestarse como dolores de cabeza y en algunos casos resultar en confusin y convulsiones. Se han hecho intentos para encontrar una asociacin entre la hipertensin y el pptido natriurtico atrial (ANP) y endotelina (ET), un potente vasoconstrictor. Ha habido resultados contradictorios con un

estudio [12] informa de que, aunque los niveles de ANP y ET se incrementaron durante la fase aguda de la enfermedad, no hubo correlacin significativa entre la ANP / ET y la presin arterial, mientras que otro estudio [13] demostraron una positiva correlacin entre ET-1 y la altura de la presin arterial sistlica o diastlica. Se necesitan ms estudios para aclarar el papel de la ANP y ET en la hipertensin en pacientes GNAPE. GNAPE pacientes con encefalopata como resultado de la vasculitis del sistema nervioso central tambin se ha informado [14 , 15 ] . Sndrome pathy leukoencephalo- posterior reversible, caracterizado por seales hiperintensas en las regiones parieto-occipital en la resonancia magntica en T2, tambin se ha observado en pacientes con GNAPE y estos pacientes pueden presentar disminucin de la agudeza visual, signos neurolgicos focales y confusin que resolver con el tiempo [16 , 17 * ] . Recientemente se ha publicado el primer informe de la anemia hemoltica autoinmune en asociacin con GNAPE [18] . Tres pacientes, edades 3-7 aos, fueron diagnosticados con GNAPE y, durante la evaluacin para la anemia, se encontr que tenan una prueba de antiglobulina directa positiva. En la mayora de los casos, la anemia observada en GNAPE es debido a la hemodilucin. Como se describi anteriormente, GNAPE puede presentar con una amplia gama de sntomas que a menudo confunde a los mdicos, el diagnstico retrasos y aumenta la morbilidad. Hipertensin y sus sntomas acompaantes, tales como dolores de cabeza o convulsiones, sobre todo, son a menudo engaosas. En nuestra experiencia, hemos tenido varios pacientes ingresados por convulsiones e hipertensin, que fueron ampliamente evaluados para otras enfermedades antes

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GNAPE siquiera fue considerado, dando lugar a retrasos en el tratamiento apropiado. Por lo tanto, GNAPE debe considerarse en cualquier paciente con antecedentes de inicio agudo de edema, dificultad respiratoria, o hipertensin. Tratamiento y pronstico

Aunque la insuficiencia renal aguda con formacin media luna ocurre, GNAPE generalmente sigue un curso benigno con la recuperacin de la funcin renal y un buen pronstico a largo plazo. El tratamiento para GNAPE sigue siendo principalmente de apoyo.Sobrecarga de lquidos por lo general responde a la diuresis y la restriccin de sodio. El control de la hipertensin es esencial para reducir la morbilidad y puede requerir bloqueadores de los canales de calcio, adems de los diurticos de asa. Aunque captopril se ha demostrado para reducir la presin arterial y mejorar la TFG en pacientes GNAPE, IECA debe utilizarse con precaucin debido a la insuficiencia renal e hiperpotasemia posible. Resina de intercambio de potasio y poliestireno sulfonato de sodio pueden utilizarse para tratar la hiperpotasemia. En estas circunstancias, la ingesta de potasio debe ser restringido y agentes ahorradores de potasio debe ser evitado. De vez en cuando, insuficiencia renal aguda, retencin de lquidos grave que no responde a los diurticos, e hiperpotasemia intratable requieren hemodilisis o hemofiltracin veno-venosa continua. En un reciente estudio japons, los niveles de complemento normalizaron a las 12 semanas, hematuria macroscpica resuelto por 1 -3 semanas, mientras hematuria microscpica dur hasta los 4 aos y proteinuria hasta 3 aos [19] . La persistencia de bajos niveles de C3 debe impulsar la evaluacin de otras causas de la glomerulonefritis como

glomerulonefritis noproliferative membra- o sistmica nefritis por lupus eritematoso. Recientemente, sin embargo, en un estudio de nios aborgenes que viven en comunidades remotas de Australia donde pioderma GAS, es endmica, GNAPE se asoci con el desarrollo de proteinuria persistente sugiere dao renal [20] . Si la intervencin es necesaria para aquellos pacientes con factores de mal pronstico sigue siendo controvertido. La proteinuria, y, en particular, sndrome nefrtico o un creatinina elevada en la presentacin, est asociada con un resultado pobre renal. Un patrn guirnalda de inmunofluorescencia del glomrulo en la biopsia renal se asocia con el sndrome nefrtico. Un informe reciente describe una nia de 6 aos de edad, con guirnalda de patrn GNAPE y medias lunas celulares que presentaban insuficiencia renal aguda y sndrome nefrtico y recuperaron la funcin renal con plasmafresis y la metilprednisolona terapia de pulso [21 * ] . Tambin existen casos en la literatura para adultos de GNAPE semilunar y el sndrome nefrtico tratado con metilprednisolona pulso [22] , lo que sugiere que los pacientes con factores de mal pronstico como proteinuria nefrtico, medias lunas celulares en la biopsia, y la insuficiencia renal deben recibir un tratamiento agresivo para prevenir la progresin a la crnica enfermedad renal. Estudios controlados aleatorios deben realizarse para evaluar el efecto de la terapia agresiva en el pronstico a largo plazo en estos casos. Anfitrin factores de susceptibilidad

Estudios previos han demostrado una asociacin entre el antgeno leucocitario humano (HLA) antgenos y la incidencia de GNAPE, lo que sugiere la presencia de factores de susceptibilidad host. Layrisse et al. [23] informaron de una mayor

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frecuencia de HLA-DRW4 en 42 pacientes no relacionados GNAPE comparacin con 109 controles sanos. Ms recientemente, en un estudio de nios egipcios [24 * ] , se inform de HLA-DRB1 * 03011 que se encuentran a una frecuencia significativamente mayor en 32 pacientes no relacionados GNAPE en comparacin con 380 individuos sanos (46,9 frente a 19,2%), aunque no haba correlacin entre la frecuencia del alelo y la hipertensin y la proteinuria. xido ntrico sintasa endotelial gen intrn 4 a / b (eNOS4a / b) nmero variable de repeticiones en tndem polimorfismo tambin se encontr asociado con la susceptibilidad a GNAPE. La frecuencia de eNOS4a (eNOS4a / A y eNOS4a / b) genotipo se encontr que era mayor en los pacientes GNAPE que en los controles sanos. Adems, el A / A y A / B genotipos fueron encontrados a ser un factor de riesgo significativo para el sndrome nefrtico o una tasa de filtracin glomerular inferior a 50% de lo normal [25] . Estos hallazgos deben ser sin embargo, equilibrada, con el hecho de que, a pesar de xido ntrico sintasa endotelial se ha asociado con otras enfermedades renales, su relacin con GNAPE todava no est claro. Patogenesia

Seegal y Earle [26] primera postula que ciertas cepas de estreptococos causaron glomerulonefritis. Desde entonces, muchas cepas nephritogenic han sido identificados como causantes de glomerulonefritis [27] . Aunque no se entiende completamente, hay varios mecanismos propuestos para la patognesis de la GNAPE [28 ** ] : hacer circular la formacin de complejo inmune con componentes antignicos de estreptococos y posterior deposicin glomerular junto con la activacin del complemento; provocacin de una

respuesta autoinmune entre los componentes de estreptococos y componentes renal (mimetismo molecular); y la alteracin de un antgeno renal normal provocando reactividad autoinmune. Esta revisin se centrar en los dos primeros. Depsito de complejos inmunes y la activacin del complemento

Complejos inmunes glomerulares resultan de la deposicin de complejos inmunes circulantes [29] o la formacin de complejos inmunes in situ [30] . La deposicin de los complejos y la activacin del sistema del complemento es esencial para el reclutamiento de clulas inflamatorias y la induccin de la glomerulonefritis. La va clsica del complemento se inhibe a travs de la protena de unin a C4b y la va alterna es predominantemente activa [31 , 32 ] . Adems, complementar protenas reguladoras tales como el factor H y la protena-H como factor de (FHL-1) se puede eliminar por proteasas bacterianas, facilitando as la activacin [33] . La va de la lectina se inform anteriormente a ser posible desencadenante de la va alternativa en GNAPE [34] pero la evidencia reciente indica que la incidencia de los niveles de lectina de unin a manano-protena de baja complemento (

gliceraldehdo-3-fosfato [36] y ha sido el foco de la investigacin reciente como posible nephritogen. Se cree que se unen a los glomrulos y capturar la plasmina activa por estreptoquinasa, que luego pueden causar dao directo a la membrana basal glomerular.Tambin se ha propuesto para activar la ruta del complemento alternativa, produciendo inflamacin local en la membrana basal glomerular, y facilitar as la deposicin de complejos inmunes en el subepitelio [37] . Recientemente, Oda et al. [38] reportaron actividad plasmina glomerular como prominente en los pacientes que tenan GNAPE NAPlr glomerular positiva, y la actividad de la plasmina glomerular como ausente o dbil en los pacientes que tenan GNAPE NAPlr glomerular negativo. Ellos tambin encontraron que la distribucin de la actividad glomerular min-como plasma era idntica a la de NAPlr. Estos hallazgos apoyan la idea de que la nefritogenicidad de NAPlr est relacionada con su actividad de unin a plasmina. Otra nephritogen propuesto que es el foco de inters reciente es estreptoccica exotoxina B pirognica (SPE B), un receptor de unin a plasmina extracelular catinico que es secretada por el estreptococo pigeno. Su precursor zimgeno (zSPE B) es secretada por cepas de estreptococos nephritogenic [39] . Los ttulos de anticuerpos anti-B de alta SPE se han encontrado en pacientes con GNAPE y SPE B tambin se ha encontrado en los glomrulos de estos pacientes [40 , 41 ] . Un estudio reciente [42] explor el efecto de la SPE B en la produccin de citoquinas y encontr que SPE B el aumento de IL-6 en el sobrenadante de cultivos de clulas mesangiales de rata. Viera et al. [43 * ] fue ms all y demostr que el sobrenadante de los leucocitos mononucleares humanas

cultivadas con SPE B y su precursor mostr un aumento significativamente los niveles de IL-6, TNFa, IL-8, y TGF ^ 1. La produccin de citoquinas puede ser bloqueado con la adicin de un anticuerpo policlonal anti-SPE B. Colectivamente, estos hallazgos condujeron a la propuesta de que SPE B podra interactuar con leucocitos y desencadenar una serie de procesos tales como la produccin de citoquinas, la proliferacin de leucocitos, y la expresin de molculas de adhesin, induciendo de este modo la inflamacin antes de la formacin de complejos inmunes [44 * ] . En un estudio reciente, Batsford et al.[45] compararon la deposicin glomerular de SPEB y NAPlr (GAPDH). Encontraron depsitos glomerulares de SPE B en 12 de 17 biopsias GNAPE, con anticuerpos circulantes en todos los pacientes (53/53 pacientes). Por otro lado, se encontraron con la deposicin glomerular de NAPlr en slo uno de 17 biopsias, con anticuerpos circulantes en slo cinco de los 47 pacientes. Entre 31 biopsias de control, slo dos mostraron tincin dbil para cada antgeno. Ms importante an, detectaron depsitos inmuno-etiquetado SPE B dentro de las subepiteliales 'humps', siendo la primera vez que un antgeno estreptoccico se localiza dentro de la lesin. Sus resultados apoyan el papel de zSPE B / SPE B como el antgeno nefritognico ms probable en comparacin con NAPlr. Dado que no hay evidencia fuerte para ambos antgenos como posibles nephritogens estreptoccicas, se necesitan ms estudios antes de una conclusin definitiva se puede llegar en cuanto a cul es la predominante. El mimetismo molecular

Otro mecanismo patognico propuesto para GNAPE es mimetismo molecular. Algunos estudios han

demostrado determinantes antignicos comunes en la fraccin soluble de los estreptococos togenic nefritis y el glomrulo [46-48] . Los anticuerpos para el colgeno de la membrana basal, laminina, glomerulares y proteoglicano de heparn sulfato tambin se han reportado en los sueros de pacientes con GNAPE [49 , 50 ]. Un estudio reciente realizado por Luo et al. [51 *] sugiri que el mecanismo patognico de la SPE B podra ser a travs de mimetismo molecular. Se inmunizaron activamente ratones con C192S mutantes SPE B recombinantes, y encontraron glomerulonefritis difusa con glomerulares depsitos de IgG y C3 en los ratones. Estos ratones tambin mostraron una albmina urinaria elevada : creatinina ratio. A continuacin, un panel de anticuerpos monoclonales anti-SPE B se gener y un clon, 10G, se encontr que se unen a las clulas endoteliales. Se encontr inyeccin intravenosa de 10G en ratones para dar lugar a anticuerpos glomerular y la deposicin del complemento, junto con proteinuria. Dos molculas de la membrana de las clulas endoteliales, HSP70 y tiorredoxina, fueron reconocidos por 10G. A partir de estos resultados, los autores sugirieron que estas molculas de clulas endoteliales podran actuar como autoantgenos reconocidos por los anticuerpos anti-SPE B, lo que apoya el papel de mimetismo molecular en la patognesis de SPE B. Es este problema de la autoinmunidad asociada con infecciones gas que puede limitar el desarrollo de vacunas. Conclusin

GNAPE todava sigue siendo un importante problema de salud en muchas partes del mundo en desarrollo. Se han hecho grandes avances en el estudio de los mecanismos que conducen a los procesos patognicos de la enfermedad, con las principales

nephritogens putativos NAPlr y SPE B ser el centro de inters reciente. Adems, la exploracin de posibles factores de susceptibilidad de acogida han cedido los candidatos como el HLA-DRB1 * 03011. Aunque GNAPE es uno de los sndromes nefrticos ms comunes, todava sigue estando mal diagnosticada con frecuencia debido a sus diversas presentaciones clnicas. Dificultad respiratoria, edema pulmonar y la hipertensin son ms problemticos y si no reconocida podra conducir a un retraso en el tratamiento y el aumento de la morbilidad. Por ltimo, en ciertas poblaciones el resultado de GNAPE puede no ser tan benigno. El tratamiento para los casos de GNAPE con factores de mal pronstico sigue siendo controvertida y los estudios controlados aleatorios ser necesaria para evaluar el impacto de las diferentes modalidades de tratamiento en la reduccin del riesgo de enfermedad renal en etapa terminal.

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