Farmacología ClínicaFarmacovigilancia

Dr. Alexis Mejías Delamano

Jefe de Trabajos Prácticos

Tercera Cátedra de Farmacología

Facultad de Medicina U.B.A.

Definiciones

Farmacología Clínica: Es la parte de la farmacología que utiliza al ser humano

como sujeto de experimentación. El instrumento fundamental que es requerido para

efectuar la investigación es el estudio clínico.

Estudio Clínico: Es cualquier investigación que se realicen en seres humanos con el

fin de descubrir los efectos clínicos, farmacológicos u otro efecto farmacodinámico

de un producto en investigación así como para estudiar la absorción, metabolismo,

distribución y excreción de un producto en investigación, con el objeto de

comprobar su eficacia y seguridad.

Investigador: Es una persona responsable de la conducción de un estudio clínico

en el sitio donde se realiza el estudio. Si un estudio clínico es conducido por un

grupo de individuos, el investigador es el líder responsable del grupo (Investigador

Principal).

Sub-investigador: Cualquier miembro individual del grupo del estudio clínico

designado y supervisado por el Investigador Principal para realizar procedimientos

críticos relacionados con el estudio.

Definiciones

Protocolo: Es un documento en el que se describe los objetivos, diseño,

metodología, organización y aspectos estadísticos de un estudio. Aquellas

modificaciones del protocolo se denominan enmiendas.

Sujetos del estudio: Es un individuo que participa en un estudio clínico ya

sea como receptor del producto en investigación o como un sujeto control.

Los requisitos para participar en un estudio clínico son:

- ser mayor de 21 años

- mujeres en edad fértil con un adecuado control de la natalidad

- exclusión de las mujeres embarazadas.

Definiciones

Producto en investigación: Es una forma farmacéutica de un principio

activo que se esta probando o usando como referencia en un estudio

clínico. Cabe destacar que puede o no estar siendo comercializado en el

mercado farmacéutico.

Patrocinador: Es un individuo, compañía u organización responsable de

iniciar, administrar, controlar y/o financiar un estudio clínico. Algunos de

los ejemplos de patrocinadores son los laboratorios multinacionales,

investigadores individuales, entes gubernamentales, etc.

Buenas Practicas Clínicas (BPC): Es un estándar para el diseño,

conducción, realización, monitoreo, auditoria, registro, análisis y reporte de

estudios clínicos que proporciona una garantía de que los datos y los

resultados reportados son creíbles y precisos y de que están protegidos los

derechos, integridad y confidencialidad de los sujetos del estudio.

Definiciones

Eficacia: es el efecto terapéutico objetivable en condiciones controladas.

Eficiencia: es la efectividad conseguida al menor coste.

Efectividad: es el efecto terapéutico objetivable en las condiciones

habituales de utilización.

Beneficios: son los efectos beneficiosos, objetivos y subjetivos, derivados

de un tratamiento farmacológico.

Toxicidad: designa los efectos indeseables que aparecen cuando se utilizan

dosis altas, hay acumulación o en caso de intoxicación.

Ensayos clínicos

Uno de los principales objetivos de un ensayo clínico es demostrar que un nuevo

fármaco es más eficaz y seguro que un placebo o que otro tratamiento.

Las conclusiones de un ensayo pueden ser dudosas e incluso engañosas si las

características de una muestra no son extrapolables a la población a la que se van a

aplicar los resultados del ensayo o si las dos muestras que se comparan no son

homogéneas. Además, pueden producirse sesgos como consecuencia del efecto

placebo o por la subjetividad del paciente y del médico al valorar la eficacia y la

toxicidad del tratamiento.

Por estos motivos se utilizan diseños especiales, como el ensayo clínico cerrado,

controlado, aleatorio (randomizado), ciego y cruzado, que reducen aun mínimo

estos factores de confusión y permiten que los resultados de un ensayo sean

demostrativos y concluyentes.

Desarrollo de nuevas moléculas farmacológicas

El tiempo promedio en el desarrollo de una nueva molécula ronda los 10

años aproximadamente, desde el descubrimiento o la creación de la

molécula hasta la aprobación el fármaco para su comercialización.

El costo de todo el proceso de investigación de un fármaco para una

determinada patología ronda los 700-1.000 millones de dólares

aproximadamente.

Fases de la Investigación Clínica de nuevos fármacos

Durante todo el proceso de investigación de un nuevo fármaco, se desarrollan

en distintas fases que presentan diferentes características (objetivos, numero de

pacientes, evaluaciones clínicas, etc.).

Fase 0 (Fase Preclínica)

Fase 1 (Administración a Voluntarios Sanos)

Fase 2 (Administración en Pacientes)

- Temprana o inicial (2a)

- Tardía o final (2b)

Fase 3 (Estudios Clínicos, doble ciego, controlados, randomizados)

Fase 4 (Farmacovigilancia o Estudios de PostMarketing)

Fase Preclínica

Estudios a realizar:

Toxicidad Aguda, Sub-aguda y Crónica

Estudios especiales de toxicidad

Carcinogénesis

Mutagénesis

Reproducción y Desarrollo fetal

Estudios de Tolerancia Local

Estimación de: Índices de Seguridad (IS) e Índice Terapéutico (IT)

(Relación entre toxicidad y Eficacia)

Estudios de Toxicidad

Estudios de Toxicidad Aguda: Son estudios realizados en por lo menos tres especies, de lascuales una deberá ser no roedora. Deben utilizarse al menos dos vías de administración, unade las cuales estará relacionada con la futura utilización terapéutica y la otra deberá asegurarla absorción del fármaco

Estudios de toxicidad sub-aguda a dosis repetidas: Deberán realizarse en al menos dosespecies, una de las cuales deberá ser no roedora. La duración deberá ser de 12 a 24 semanasde acuerdo a la naturaleza del producto, empleo terapéutico propuesto y especie animalutilizada. La vía de administración deberá estar en relación con el empleo terapéuticopropuesto y especie animal utilizada.

Toxicidad Crónica: Se deberá utilizar al menos dos especies, una de las cuales será noroedora. La duración no será menor de 24 semanas de acuerdo a la naturaleza del producto,empleo terapéutico propuesto y especie animal utilizada.

La vía de administración deberá estar en relación al empleo terapéutico propuesto. Se deberánutilizar no menos de tres dosis, la mayor deberá producir efectos tóxicos demostrables y lamenor deberá relacionarse con las dosis terapéutica propuesta.

Se consignará la aparición de efectos tóxicos, relación dosis-efecto, la morbilidad, mortalidad,los parámetros bioquímicos, hematológicos y de nutrición, la dosis toxica estimada y latoxicidad especial.

Estudios de Toxicidad

Teratogénesis: estudios para evaluar los efectos potencialmente

embriotóxicos, de toxicidad sobre la madre.

Fertilidad: se investiga efectos sobre las funciones gonadales, del ciclo

sexual, la frecuencia de la implantación y concepción

Periodos perinatales y postnatales: la droga se administra desde el

ultimo periodo del embarazo y durante la lactancia.

Mutagénesis-Carcinogénesis: Se evalúa a través de la administración crónica de ladroga a los animales de experimentación durante la mayor parte de su vida. Estosestudios requieren una gran cantidad de animales de experimentación y además nose obtienen resultados confiables. Se prefieren estudios In Vitro.

Tolerancia local: son estudios para detectar fenómenos de irritación y/o necrosisde la piel en el sitio de la aplicación o inyección de un fármaco.

Se basa en la observación de la zona durante un tiempo adecuado y la obtención dematerial para su posterior estudio anatopatológico.

Estos estudios son útiles para aquellos fármacos que se van a administrar en formaparenteral o local (tópica)

Índice de Seguridad e Índice Terapéutico

DL1 = Dosis Letal 1

DE99 = Dosis Efectiva 99

DL50 = Dosis Letal 50

DE50 = Dosis Efectiva 50

IS= DL1 Valor ideal: mayor o igual a 2DE99

IT= DL50 Valor ideal: mayor o igual a 10DE50

Índices de Seguridad e Índice Terapéutico

FASE 1 Administración al voluntario sano

Es la primera administración del fármaco en el hombre (voluntario adulto sano)

Incluye 20 a 50 personas sanas que son admitidos en una Unidad de Farmacología

Clínica donde se realiza el estudio.

Se estudia su perfil farmacocinético: porcentaje de absorción, latencia de

absorción, vida media de eliminación, Cmax, Tmax, ABC (Área Bajo la Curva), unión

proteica, biodisponibilidad absoluta, Volumen de Distribución, etc.

Se realizan estudios de dosis únicas, estudio de dosis repetidas, dosis única hasta el

máximo preestablecido

Evaluación de parámetros clínicos habituales (Examen físico diario, presión

arterial, pulso arterial, registros de electrocardiogramas y electroencefalogramas,

exámenes de laboratorio para detectar toxicidad hepática, renal, hematológica)

Detectar reacciones adversas

Se determinan los efectos farmacológicos

FASE 2(Temprana o Inicial)

Es la primera administración del fármaco en pacientes (20 a 50

pacientes)

Se determinan los parámetros farmacocinéticos en los pacientes

(absorción, metabolismo, excreción del fármaco).

Se evalúan los efectos terapéuticos.

Se evalúan los rangos de dosis terapéuticas.

Detectar reacciones adversas.

FASE 2(Tardía o Final)

Se basa en estudios clínicos doble ciego, randomizados, controlados contraplacebo o comparadores activos en 200 a 500 pacientes.

Se evalúan la eficacia terapéutica en dichos pacientes, por ejemplo: en elestudio de un fármaco para la hipertensión arterial su eficacia paradisminuir los valores de tensión arterial.

Completar los estudios farmacocinéticos.

Elección de la dosis definitiva.

Detectar reacciones adversas.

Fase 3 Ensayo Clínico

Corresponden a los estudios clínicos doble ciego, randomizados,multicéntricos, controlados con placebo o comparador activo quecomprenden una muestra de 2.000 a 5.000 pacientes.

Se evalúa la eficiencia terapéutica de los fármacos en estudio.

Puede tener una duración prolongada en el caso de enfermedadescrónicas o con frecuentes recidivas (2 a 5 años en promedio)

Uno de los objetivos es detectar reacciones adversas.

Una vez que se finaliza esta fase, cuando existen resultados clínicospositivos, comienza el proceso de aprobación del producto farmacéuticopara su comercialización del fármaco para la indicación estudiada.

FASE 4(Farmacovigilancia y

Estudios de Post-Marketing)

Las tareas de farmacovigilancia se realizan después que el medicamento tiene laaprobación para su comercialización por parte de la autoridad regulatoria.

Las evaluaciones farmacológicas se realizan en toda la población de pacientestratados para la patología para la cual fue aprobado el fármaco.

Se evalúan nuevas indicaciones, dosis, vías de administración, formas farmacéuticas,etc.

Detectar reacciones adversas muy poco frecuentes o generados comoconsecuencia de su prolongada utilización (cáncer, enfermedades autoinmunes,etc.)

Interacciones con medicamentos anteriormente desconocidas.

Evalúa resultados a largo plazo, en otras palabras la efectividad del fármaco.

Evaluaciones farmacoeconómicas (costo-efectividad, costo-beneficio, costo-utilidad).

Características de los ensayos clínicos

Doble ciego: Es la condición en la cual tanto el paciente como el medico investigadordesconocen la medicación que toma cada paciente que interviene en el ensayo clínico.

Simple ciego: Es la situación en la cual el investigador o el sujeto de la investigación conocenel tratamiento administrado.

Abierto: Es la situación en la cual el tratamiento administrado es conocido por el investigadory el sujeto de la investigación

Multicéntrico: significa que el mismo estudio clínico (con el mismo protocolo) se lleva a caboen diferentes países del mundo, al mismo tiempo, conducido por diversos investigadorescalificados.

Controlado: en el caso que el estudio involucre un nuevo medicamento, se comparan losresultados con respecto a otro fármaco utilizado en forma habitual para la patología enestudio o en el caso de ausencia de tratamiento standard para esa enfermedad hasta esemomento, la comparación se lleva a cabo contra placebo.

Randomizado: es el proceso de selección basado en el azar de los pacientes en cada una de

las ramas de tratamiento en un ensayo clínico. Se basa en el Principio de Equidad que

consiste en la asignación de los pacientes a los distintos tratamientos sea establecido por el

azar y no por la decisión subjetiva del investigador o el equipo del Centro de Investigación.

¿Cuándo se utiliza Placeboen los ensayos clínicos?

El placebo es una sustancia inerte que se emplea como sustituto de un supuesto

medicamento. El placebo carece de efectos farmacológicos per se. Sin embargo

puede producir una respuesta biológica debido a los efectos de sugestión

asociados a su administración. El efecto nocebo es el efecto indeseable secundario

a la administración de placebo a un paciente.

El placebo puede ser utilizado como control solo en aquellos casos en que se carece

de algún tratamiento especifico aprobado y debidamente demostrado como eficaz

y seguro (Tratamiento Standard).

Cuando existe un fármaco de probada eficacia y seguridad para el tratamiento de la

afección (tratamiento gold standard o de primera elección).

Si se pone en peligro la vida o la capacidad física o mental del paciente o los

síntomas se tornan intolerables. En estos casos se puede utilizar medicación de

rescate y “romper el ciego”.

Investigación Clínica y Ética

La Investigación Clínica se realiza solo si se cumplen los requerimientos éticos

establecidos en las normativas nacionales e internacionales: Disposición 6677/10 de

ANMAT, Good Clinical Practices (GCP), ICH.

Comités de Ética: Es un grupo independiente del estudio constituido por

profesionales médicos y no médicos (enfermeras, farmacéuticos, abogados,

arquitectos, etc.) y además por no profesionales (amas de casa, religiosos,

comerciantes, etc.).

El Comité de Ética asignado a cada estudio tiene la función de:

- Verificar que se protejan la seguridad, integridad, bienestar y los derechos de los participantes en el

estudio.

- Considera los aspectos éticos del estudio y los documentos correspondientes (Protocolos,

consentimiento informado, información que se le proporcione a los pacientes, procedimientos de

reclutamiento, etc.).

- Realiza revisiones periódicas del estudio.

Consentimiento Informado

Es un documento que confirma la participación voluntaria de las personas en un

estudio clínico en particular. Solamente puede ser obtenido después que se le haya

explicado ampliamente al paciente todos los aspectos del estudio en el que

participaría (objetivos del estudio clínico, potenciales beneficios y/o riesgos o

inconvenientes de los distintos tratamientos, los tratamientos alternativos

disponibles, la confidencialidad de los datos del paciente, los responsabilidades del

paciente, médico y otros profesionales de la salud involucrados, etc.).

El consentimiento informado debe ser firmado por el paciente o su representantelegal en el caso que este no estuviese capacitado para hacerlo (niños, ancianos,pacientes psiquiátricos, incapacitados civiles, etc.), por un testigo (generalmente unfamiliar) y por último por el investigador que informó al paciente sobre todos losaspectos del estudio clínico.

El paciente debe recibir una copia del consentimiento informado firmado yfechado, así como también la información concerniente acerca del estudio. Otracopia del consentimiento informado es adjuntada en la Historia Clínica del pacienteen poder del medico tratante, quien debe ser informado de su participación.

Consentimiento Informado

El consentimiento informado de un estudio clínico remarca los siguientes

aspectos:

La participación voluntaria del paciente en el estudio

La confidencialidad de sus datos y registros médicos

La duración aproximada de su participación en el estudio y la cantidad de

participantes que incluye

Las personas relacionadas al estudio a contactar ante cualquier eventualidad

Sus responsabilidades como participante del ensayo

Los distintos tratamientos y la posibilidad de asignación aleatoria a cada uno de

ellos

A.N.M.A.T.

¿Qué es la A.N.M.A.T.? Es la Administración Nacional de Medicamentos, Alimentos

y Tecnología Medica.

Regula todos los procesos pertinentes a la fabricación, distribución,

comercialización, promoción e investigación de medicamentos en la Republica

Argentina.

La principal norma regulatoria del país es la Disposición 6677 del año 2010 deANMAT. Establece las normativas obligatorias que regula la realización de losensayos clínicos en el país. Contempla los aspectos relacionados a la ética aplicadaa la investigación, la fidelidad de los datos obtenidos, las obligaciones de losinvestigadores y los patrocinadores, los derechos de los pacientes, el monitoreo delestudio, etc.

Good Clinical Practices (GCP): establecidas como una norma para la realización delos ensayos clínicos en humanos en todo el mundo.

Drogas Huérfanas (Orfan Drugs)

Una droga huérfana esta definida como aquella molécula que es útil parael tratamiento de enfermedades de baja prevalencia (Rare Disease).

Una enfermedad se considera rara o de baja prevalencia cuando estapresente en menos de 1 cada 200.000 personas o posee una prevalenciamenor al 0.5 – 1 %.

Se caracterizan por tener un alto valor para la comunidad médica, sepueden utilizar para otras enfermedades comunes, se pueden investigarotras indicaciones adicionales. Una dificultad es la cantidad reducida depacientes plausibles de participar en un ensayo clínico.

Farmacovigilancia

Es el conjunto de métodos y observaciones que permiten durante el periodo de

comercialización o uso extendido de un medicamento, detectar las reacciones

adversas y efectos terapéuticos no previstos en las etapas previas de estudio.

El objetivo de la Farmacovigilancia es evaluar permanentemente los efectos

adversos observados tras la administración tanto de medicamentos vendidos con

receta como aquellos expendidos en forma libre (OTC), a través de la identificación

y cuantificación del riesgo. Recientemente, las incumbencias de la farmacovigilancia

han sido extendidas e incluye: hierbas, medicamentos tradicionales y

complementarios, productos hemoderivados y biológicos, vacunas y dispositivos

médicos (tecnovigilancia).

Se realiza durante todo el ciclo de vida de un fármaco, tanto en la etapa de

investigación como en la etapa Post-Marketing (lanzamiento, crecimiento,

estabilización, declinación o reposicionamiento).

La Farmacovigilancia es la ciencia y las actividades relacionadas con ladetección, evaluación, conocimiento y prevención de reacciones adversas yotros posibles problemas relacionados con los medicamentos.

Farmacovigilancia

“Todas las sustancias son venenos, no existe ninguna que no

lo sea. La dosis diferencia un veneno de un remedio”.

PARACELSO (1493-1541)

Una reacción adversa es cualquier manifestación nociva, clínica o biológica

imputable a un medicamento o especialidad medicinal, que ocurre a las dosis

habitualmente utilizada en el ser humano para la profilaxis, diagnóstico o

tratamiento de una enfermedad.

Farmacovigilancia Evento adverso

Las reacciones adversas comprenden: signos, síntomas, síndromes (conjunto de

signos y síntomas), alteraciones en los valores de laboratorio, aparición de una

patología nueva, malformaciones fetales, etc.

Según la definición de las GCP-ICH (Good Clinical Practices – International

Conference of Harmanization) se puede definir un evento adverso como:

“Cualquier ocurrencia medica adversa en un paciente o sujeto de una

investigación clínica a quien se le administra un producto medicinal farmacéutico

y que no necesariamente tiene una relación causal con este tratamiento. Por lo

tanto, un evento adverso puede ser cualquier signo desfavorable y no

intencionado (incluyendo un hallazgo anormal de laboratorio), síntoma o

enfermedad asociada temporalmente con el uso de un producto medicinal (de

investigación) este o no relacionado”.

Farmacovigilancia en Argentina

En Argentina, la Farmacovigilancia se basa en las notificaciones realizadas

por los profesionales de la salud, las cuales se caracterizan por ser

espontáneas y confidenciales, las notificaciones de los pacientes y/o

consumidores así como también por las notificaciones realizadas

periódicamente por los laboratorios productores de medicamentos (Periodic

Safety Reports - PSURs).

Las notificaciones pueden ser realizadas por cualquiera de los profesionales

de la salud (médicos, enfermeras, farmacéuticos, odontólogos, etc.) y por la

población en general (servicio de consumidores, pacientes, etc.).

Formas de comunicación de las Reacciones Adversas

Pagina web de A.N.M.A.T. www.anmat.gov.ar

Telefónicamente al 4340-0800 / 5252-8200

Correo postal (envió de la hoja amarilla)

Personalmente en A.N.M.A.T. Avenida de Mayo 869, Ciudad Autónoma deBuenos Aires.

Efectores periféricos (Hospitales, Cátedras de Farmacología, Centros deToxicología, Ministerios de Salud provinciales).

Departamento de Farmacovigilancia de los laboratorios productores de lasespecialidades medicinales (Dirección Médica/Asuntos Médicos).

Criterios de imputabilidad de un evento adverso a un fármaco

1) Existe una relación temporal entre la administración del fármaco y la aparición delsigno o síntoma.

2) El síntoma o signo reaparece cuando se vuelve a administrar la droga o se aumentala dosis de esta.

3) El síntoma o signo desaparece cuando se suspende la administración de la droga ocuando se disminuye la dosis.

4) El signo o síntoma no puede ser explicado por la enfermedad del paciente,enfermedades asociadas o algún tratamiento o droga.

5) El signo o síntoma ha sido reportado anteriormente como asociado al uso de estefármaco.

Clasificación de las Reacciones Adversas

Reacción adversa definida: Criterios 1,2,3,4,5

Reacción adversa probable: Criterios 1,3,4, 5

Reacción adversa posible: Criterios 1, 3, 5

Reacción adversa condicional: Criterios 1 y 3

Reacción adversa dudosa: el evento adverso esta relacionado con otros

factores y no con la droga.

Reacciones AdversasClasificación según la relación

causal con el fármaco

Reacción adversa: muestra una relación temporal razonable después de laadministración del medicamento, muestra un patrón de respuesta que se conoce seasocia con el medicamento en cuestión, no se explica por la enfermedad delpaciente y mejora al suspender el tratamiento y aparece al readministrar el fármacoo al aumentar la dosis.

Probable: muestra una relación temporal razonable después de la administracióndel medicamento, muestra un patrón de respuesta conocido, se confirma despuésde la suspensión del medicamento (pero no se ha vuelto a administrar) y no sepuede explicar por las características de la enfermedad.

Posible: muestra una relación temporal razonable, la sintomatología ha sidoreportada como reacción adversa asociada al fármaco en consideración y revierte alsuspender o disminuir la dosis del fármaco, aunque se puede explicar también porlas características propias de la enfermedad o por otros tratamientosconcomitantes.

Condicional: muestra una relación temporal razonable, pero no existe reporteprevio. La sintomatología revierte al reducir o suspender el fármaco pero puedeexplicarse por otra droga o condición del paciente.

Dudosa: no cumple con ninguno de los criterios anteriores, el evento estarelacionado, probablemente, a otros factores.

Reacciones AdversasClasificación según severidad

Las reacciones adversas serias son todas aquellas situaciones u

ocurrencias medicas desfavorables que pueden provocar:

Muerte

Amenaza a la vida

Hospitalización del paciente o prolongación de una hospitalización

previa.

Incapacidad persistente o significativa.

Cáncer

Anomalías fetales / defecto de nacimiento

Tipos de Reacciones Adversas

Efecto Nocebo: Es el efecto adverso producido tras la administración de

placebo a los pacientes, generalmente en el ámbito de un ensayo clínico.

Efectos colaterales: se observan con dosis terapéuticas de los fármacos.

Son la consecuencia de la amplia distribución de un receptor y la acción de

una droga sobre mas de un receptor, o sea que el receptor no se encuentra

solamente en el órgano blanco del tratamiento.

Idiosincrasia: Son efectos adversos de baja frecuencia y de mecanismo

desconocido. No esta relacionado a las dosis.

Síndrome de supresión: Son consecuencia de la supresión o suspensión

brusca de la administración crónica de un fármaco.

Ejemplo: glucocorticoides, benzodiazepinas.

farmacocatedra3@gmail.com

Gracias por su atención!!