1

ASOCIAŢII MEICAMENSTOASE – PRINCIPALELE TIPURI DE INTERACŢIUNI MEDICAMENOSE DE CARE SE

VA ŢINE CONT LA PRESCRIEREA MEDICAMENTELOR I. INTERACŢIUNI FIZICO-CHIMICE

Diureticele de ansă (furosemid, acid etacrinic) sunt incompatibile din punct de vedere fizico-chimice şi în consecinţă nu se amestecă cu alte medicamente. Aminofilina este incompatibilă în soluţie cu CaCl2 şi nu se amestecă în soluţie injectabilă cu nici un alt medicament. Vitaminele din grupul B şi vitamina C nu se asociază cu antibiotice sau aminoflină în soluţii injectabile. Penicilinele nu se administrează parenteral în soluţii de glucoză (ar fi inactivate). Bicarbonatul de sodiu (NaHCO3) nu se amestecă în soluţie cu săruri de calciu, atropină sau adrenalină.

II. 1. Interacţiuni farmacocinetice.

A. Predominant la nivelul absorbţiei 1. a. Tetraciclina şi alte antibiotice din această clasă formează compuşi insolubili cu sărurile de Mg2+, Ca2+

, Fe2+/3+, Al3+, deci nu se vor da în administrare orală împreună cu astfel de compuşi sau cu lactate. Acidul fitic din alimente (vegetale) formează compuşi insolubili cu ionii metalici (le scade absorbţia). La fel, fluorokinolonele (ciprofloxacina etc) nu se asociază cu lactate sau săruri ale diverselor metale.

Sucralfatul (medicament care protejează contra acidităţii gastrice) scade absorbţia digoxinei, tetraciclinei, fenitoinei etc. Furosemidul şi Mg(OH)2 (antiacid) formează compuşi insolubili (scade semnificativ absorbţia diureticului).

b. Parasimpaticoliticele şi opiaceele scad viteza de golire a stomacului, întârziind absorbţia medicamentelor la nivel intestinal (ex.: antiinflamatoare nesteroidale).

Metoclopramidul este utilizat ca antiemetic datorită efectului antidopaminergic central, dar şi ca prokinetic datorită efectului colinomimetic. Acesta grăbeşte evacuarea stomacului, determinând o absorbţie mai rapidă a etanolului, sărurilor de litiu (Li2+) (antimaniacal), acetaminofenului, salicilaţilor, tetraciclinelor etc. Antidepresivele triciclice şi anticolinergice scad evacuarea gastrică, dar şi motilitatea intestinală. Astfel, acestea întârzie, dar cresc absorbţia anticoagulantelor orale etc.

2. Adrenalina este asociată cu anestezicele locale (ex: lidocaină) datorită efectului vasoconstrictor (scade pătrunderea anestezicului în vas, crescând proporţia de anestezic care a pătrunde în fibra nervoasă. Procaina (anestezic local) formează cu benzilpenicilina procainpenicilină, prelungind durata de acţiune a antibioticului.

B. Interacţiuni la nivel de transport. Au loc mai ales atunci când se asociază medicamente cu grad mare de legare de proteinele plasmatice. Chinidina, verapamilul, nifedipin, amiodaronă deplasează digoxina de pe proteinele plasmatice, crescând riscul de apariţie al efectelor toxice ale acesteia. Sulfamidele antidiabetice deplasează anticoagulantele orale de pe proteinele de legare, crescând riscul de accidente hemoragice.

C. Interacţiuni la nivel de metabolism. 1. a. Cimetidina, fenilbutazona, eritromicina şi troleandomcina, dicumarol, inhibă metabolizarea medicamentelor prin Cyp P450, scăzând în

special metabolizarea fenotoinei, benzodiazepinelor, anticoagulantelor orale etc. b. Fenbarbitalul, fenitoina, rifampicina cresc metabolizarea medicamentelor prin Cyp P450, crescând în special metabolizarea

anticoagulantelor orale, β-blocantelor, blocantelor canalelor de calciu. 2. Propranololul scade fluxul sangvin hepatic şi consecutiv metabolizarea unor medicamente (ex. Penicilinele). D. Interacţiuni la nivel de excreţie. Probenecidul este un medicament uricozuric utilizat în tratamentul gutei (boală caracterizată prin exces de

acid uric în organism, care se depune sub forma tofilor gutoşi la nivel articular). Probenecid acţionează prin favorizarea eliminării acidului uric prin secreţie tubulară renală, la nivelul tubului contor distal. Însă la acelaşi nivel se realizează şi eliminarea prin secreţie tubulară a penicilinei, acidul uric competiţionând cu aceasta la eliminarea prin secreţie activă la nivel tubular renal. În consecinţă, asocierea probenecid cu penicilină trebuie să se realizeze cu scăderea sau spaţierea dozelor de penicilină.

II. 2. Interacţiuni farmacodinamice.

1. Asocierea hidralazinei cu β-blocante în terapia hipertensiunii arteriale. Hidralazina este un vasodilatator direct care scade tensiunea arterială semnificativ, rezultând reacţia compensatorie de creştere a frecvenţei cardiace. Asocierea cu propranolol (ambele medicamente au efect antihipertensiv) rezultă din faptul că propranolol scade tensiunea arterială mai ales prin scăderea debitului cardiac (deci pin mecanism diferit de al hidralazinei), iar efectul de blocare al receptorilor β-adrenergici determină scăderea frecvenţei cardiace (astfel se contrababnsează acţiunea hidralazinei asupra acestui parametru).

2. Glucocorticosteroizii întârzie toleranţa şi cresc eficienţa β-stimulantelor în astmul bronşic. 3. Efectul disulfiram-like. Etanolul este metabolizat la acetaldehidă, apoi acetaldehida este transformată în acetat prin enzima aldehid-

dehidrogenază. Acetaldehida (acest produs intermediar de metabolism) este responsabilă de unele efecte neplăcute ale consumului etanolic (greţuri, vărsături, rash, cefalee, dureri abdmiminale). Acest fapt stă la baza tratamentului cu disulfiram (inhibitor al aldehid-dehidrogenazei – în prezenţa unor catităţi mici de etanol, disulfiramul determină efectele neplăcute amintite). Pe lângă acest medicament, efecte asemănătoare disulfiramului determină şi altele: grisefulvină, sulfamide antidiabetice (ex.: tolbutamid), tolazolină, metronidazol, cefamandol, cefoperazonă, cefotetan, latamoxef, procarbazină, cloralfibrat etc. Acestea nu se asociază niciodată cu etanolul.

4. La fumătoare (dependente de nicotină) şi consumatoare de etanol, anticoncepţionalele orale au risc crescut de efecte adverse, mai ales tromboză venoasă).

5. În general nu se asociază medicamente din aceeaşi clasă sau cu acelaşi mecanism de acţiune – eficienţa ar fi scăzută, dar riscul de efecte adverse crescut.

6. Antibiotice. A. a. se asociază sulfamidele (ex.: sulfometoxazol, sulfometadiazină, sufixazol) = false substrate (analogi PABA=acid para-aminobenzoic) cu

trimetoprim care inhibă dihidrofolat-reductaza şi scade sinteza acidului folic (metabolit strict necesar bacteriilor, dar pe care omul îl poate lua din mediu). Prin acţiunea inhibitorie la diferite niveluri ale aceluiaşi lanţ metabolic (sinteza de acid folic), între aceste antibiotice (chimioterapice de sinteză) se manifestă sinergism de potenţare (efectelor celor două date împreună este superior sumei efectelor fiecăruia dat separat, atât in vitro cât şi in vivo). Ex.: Cotrimoxazol =Biseptol®.

b. se asociază frecvent β-lactamine (ex. peniciline – ampicilină, amoxicilină) cu aminoglicozide (gentamicină), pentru că penicilinele cresc penetrarea intracelulară a acestora din urmă. De asemenea, creşte spectrul antibacterian acoperit.

B. a. Nu se asociază antibiotice bactericide (active în faza de multiplicare rapidă bacterian, ex.: β-lactamine), cu bacteriostatice (scad multiplicarea bacteriană, ex.: tetracicline, macrolide) – se antagonizează reciproc, dar riscul de efecte adverse e crescut.

b. Nu se asociază medicamente cu toxicitate crescută la nivelul aceluiaşi organ sau sistem – ex.: aminoglicozide cu cloramfeniol, toxice renale sau cloramfenicol cu inhibitori ai sintezei de acizi nucleici – sulfamide, trimetoprim, kinolone etc), datorită toxicităţii la nivelul măduvei osoase hematogenă.

c. Nu se asociază medicamente active pe anaerobi (Metronidazol, Cloramfenicol) cu cele active mai ales pe Gram-negativi (quinolone) pt. că nu are rost.

INTOXICAŢIA ACUTĂ CU OPIACEE ŞI TRATAMENTUL EI Între substanţele din categoria opiaceelor care pot determina intoxicaţii acute sunt:

2

1. Utilizate mai ales în scop analgetic: morfină, tebaină, meperidină=petidină (Mialgin®), pentazocină (Fortral®), piritramida, levometadil, levorfanol, mai rar buprenorfina şi tramadolul (agonişti parţiali ai receptorilor µ);

2. utilizate mai ales ca antitusive: codeină, propoxifen (levo / dextro), dextrometorfan (dau mai rar intoxicaţii acute); 3. utilizate mai ales pentru anestezie generală (fentanil, alfentanil, sufentanil, renifentanil); 4. utilizate mai ales ca antidiareice: loperamid, difenoxilat, difenoxin (dau mai rar intoxicaţii acute); 5. utilizate mai ales ca tratament substitutiv pentru dependenţi de opiacee (metadonă); 6. utilizate exclusiv ca drog (heroina); Cel mai frecvent intoxicaţiile sunt produse însă de morfină, petidină=meperidină, heroină, pentazocină. Se disting două situaţii diferite prin circumstanţele de producere, în care atitudinea terapeutică trebuie să fie de asemenea

diferită: I. intoxicaţia acută la o personă nedepedentă (fie un pacient tratat cu opiacee pentru analgezie, contra tusei sau diareei

sau ca anestezic, însă care nu este dependent, fie la persoană care utilizează aceste substanţe în scop euforizant, dar ca nu a devenit dependent);

II. intoxicaţia acută prin supradozaj la o persoană dependentă (fie utilizează substanţa ca drog, fie în unul din scopurile terapeutice enumerate: analgezic, antidiareic, antitusiv, anestezic general) sau la un pacient în perioada de menţinere pe metadonă.

Criterii orientative I faţă de II: morfinomanii pot fi recunoscuţi după mediul din care sunt trimişi la spital, după unele detalii legate de aspect: urmele de injecţii de pe corp, mai ales la plica cotului; pacienţii cu istoric de consum îndelungat de analgetice narcotice sunt în general pacienţi canceroşi în stadiile terminale cu acces la astfel de substanţe. Atenţie la faptul că heroina se poate priza, iar pulberile de opium se pot fuma.

SIMPTOMATOLOGIE Simptomele sunt identice la dependenţi şi nedependenţi, însă la persanele ne-dependente sunt mai accentuate sau se manifestă la

doze mai mici de substanţă, datorită faptului că nu s-au instalat fenomene de toleranţă ca în cazul celor dependenţi. A. Simptome datorate predominant acţiunii opiaceelor la nivelul sistemului nervos central. Opiaceele determină iniţial o

perioadă de hiperexcitabilitate (agitaţie, prurit cutanat, determinat de fapt de eliberarea de histamină), euforie. Urmează la scut timp faza inhibitori la nivel central (persoana manifestă disforie, apatie, posibil şi ostilitate, agresivitate chiar), dizartrie, lentoare intelectuală, alterări ale memoriei, atenţiei, alterarea reflexelor, somnolenţă, contracturi musculare involuntare. Supra-adăugarea simptomatologiei vegetative poate să determine convulsii, comă, colaps, deces.

B. Simptome datorate predominant acţiunii opiaceelor la nivelul sistemului nervos vegetativ. Opiaceele determină mioză, prin acţiune la nivelul nucleului Edinger-Westphal (exagerarea reflexelor de adaptare la lumină). Excepţie face meperidina=petidina, datorită efectelor uşor muscarinolitice (determină midriază). Opiaceele dau deprimare respiratorie (prin acţiune inhibitorie asupra centrului respirator bulbar), vasodilataţie periferică (prin eliberare de histamină şi efect vasodilatator direct), cu scăderea tensiunii arteriale, mai ales în ortosatism. Eliberarea de histamină este responsabilă şi de rash cutanat, prurit, bronhospasm. Alte simptome: constipaţie, greţuri, vărsături, retenţie acută de urină (opiaceele determină spasm sfincterian), hipotermie, scăderea tonusului muscular, scăderea frecvenţei cardiace, posibil edem pulmonar acut, cu etiologie predominant toxică.

TRATAMENT Prima măsură terapeutică este reprezentată de intubaţie oro-traheală şi suport ventilator. Se prinde o linie venoasă. Nu se intervine cu diuretic pentru grăbirea eliminării toxicului, nici cu tonic cardiac sau catecolamine pentru susţinerea funcţiei

cardiace. I. La nedependenţi. Antidotul este antagonistul pur al receptorilor µ, NALOXON. Acesta este de preferat faţă de alţi

reprezentanţi ai clasei (naltrexone, nalmefen) datorită perioadei de latenţă mai scurtă. Doza este de 0,4– 2 mg, intravenous, eventuale repetat până la o doză maximă de 10mg. Altă manieră de dozare: 0,01mg/kg, crescând până la maxim 0,1mg/kg sau 4 mg 1000 mL ser glucozat 5%, perfuzate câte10 ml/h. Naloxon antagonizează receptorii µ şi κ. Creşte tensiunea arterială, determină hiperventilaţie, trezire, nu influenţează însă edemul pulmonar. Este necesară repetarea deci a dozei de naloxon, întrucât efectele acestuia pot dispărea în condiţiile în care efectul drogului care a determinat intoxicaţia persistă (se elimină din organism mai rapid ca agonistul).

II. La dependenţi, naloxon (chiar o doză de doar 0,5 mg, intravenos) ar putea determina sindrom de abstinenţă. De aceea, se intervine de obicei cu un agonist antogonist (antagnist µ, stimlant şi σ şi κ) de tipul Nalbufină [este de preferat faţă de alţi reprezentanţi ai clasei (nalorfină) datorită perioadei de latenţă mai scurtă]. Altă variantă: agonistul parţial al receptorilor µ de tip buprenorfină.

3

Medicamente cu utilizare topică la nivelul cavităţii orale 1. anestezice locale – în spray-uri, trochişti, colutorii, conuri dentare. 2. antibiotice – în spray-uriri, ape de gură, colutorii, geluri. Există fibre cu antibiotice utilizate pentru

tratamentul afecţiunilor gingivale. Cele mai utilizate: tetraciclinele (tetraciclină, doxiciclină, minociclină) şi metronidazol

3. antiinflamatoare nesteroidale sau steroidale – în spray-uriri, ape de gură, colutorii, geluri. Sunt utilizate inclusiv pentru tratamentul durerii date de erupţia dentară sau infecţii.

4. hemostatice – ex. bureţi, geluri pentru oprirea hemoragiilor din cursul intervenţiilor stomatologice 5. antiseptice - spray-uri, ape de gură, colutorii. Cele mai utilizate la acest nivel – iodopovidonă,

clorhexidină (Corsodyl®), ambazonă (trochişti: Faringosept®). Altele: violet de genţiană, permanganat de potasiu, albastru de metil, albastru de metilen.

6. floruri – în paste de dinţi, comprimate masticabile, filme (prevenirea apariţiei cariilor dentare); 7. comprimate sublinguale (nitroglicerină, isosorbid dinitrat etc) – pentru cardiopatie ischemică

(evitarea efectului primului pasaj hepatic, absorbţie rapidă).

4

Complianţa terapeutică

Unul dintre factorii majori ce determină succesul farmacoterapiei este şi complianţa pacientului faţă de farmacoterapie. Pentru a avea rezultatele dorite într-o terapie medicamentoasă, un element ce trebuie avut în vedere este complianţa pacientului la farmacoterapie. Această noţiune nu are o definiţie unanim acceptată dar, în general, prin complianţa pacientului faţă de o terapie se înţelege gradul în care pacientul respectă instrucţiunile de urmat referitoare la acel tratament

Nerespectarea completă a acestor instrucţiuni, greşita lor punere în practică, este din nefericire frecventă şi constituie un motiv important de eşec terapeutic. Lofholm şi Katzung, în 1999, analizând strategiile ce trebuie urmate pentru creşterea complianţei pacienţilor arată ca. aceste strategii trebuie să cuprindă:

- creşterea comunicării dintre pacient şi membrii echipei medicale; - luarea în consideraţie a nivelului socio-cultural, economic şi a stilului de viaţă al pacientului; - dezvoltarea unor obişnuinţe în ceea ce priveşte luarea sau primirea farmacoterapiei; - atunci când este cazul, punerea în aplicare a unor modalităţi şi sisteme care să asigure luarea la intervalele de timp

indicate ca medicaţie (şi în dozele prescrise); - relaţia cu farmacistul de unde un pacient se aprovizionează, de obicei, cu medicamente. Complianţa nu există fără propria participare a pacientului. Unul dintre rolurile medicului este de a-1 face conştient

de aceasta. Cele mai multe testări clinice au arătat că pentru un medicament (substanţe active farmacodinamic) şi pentru placebo (prezentat în forme farmaceutice similare) complianţa este aceeaşi. Efectele secundare şi adverse pot reduce complianţa.

Se consideră că cele mai frecvente cauze de non-complianţă sunt următoarele: 1) Frecvenţa de administrare şi poziţionarea inadecvată a dozelor în timpul zilei (exemplu: bolnavul trebuie să se

trezească din somn pentru a lua medicamentul). Doze nepotrivit dimensionate faţă de formele medicamentoase disponibile în farmacii (exemplu doze de 3/4 dintr-un comprimat sau 1/2 dintr-o liguriţă etc.

2) Recomandarea unor medicamente (produse tipizate) greu de găsit neintroduse în uz în ţara respectivă sau inaccesibile financiar. Variate statistici arată că între 20-30% din medicamentele recomandate cu prescripţie medicală nu sunt niciodată cumpărate şi utilizate de către pacient.

3) Necunoaşterea şi neînţelegerea efectelor secundare sau neputinţa de a disocia efectul medicamentului de evoluţia bolii.

4) Unii factori familiari şi socio-culturali (ex. tendinţa de a nu utiliza integral cantitatea de medicament prescrisă, bolnavul cedând o parte din medicament unor persoane cu suferinţe asemănătoare).

5) Imposibilitatea unor pacienţi cu afecţiuni motorii sau ale aparatului osteoarticular de a-şi administra corect medicamentul etc.

În cazul chimioterapiei antibacteriene, antifungice şi antivirale, complianţa pacientului în raport cu terapia administrată este extrem de importanta, modificarea dozelor sau a intervalului dintre ele fiind o cale sigură de eşec terapeutic.

Pentru îmbunătăţirea adere tratament, de Vries şi colab. 2000, reflectând punctul de vedere al organ sănătăţii, recomandă medicului trei căi de urmat:

- prescrierea unui tratament bine ales; - construirea unei bune relaţii medic - pacient; - informarea adecvată a pacientului asupra tratamentului prescris, asupra avantajelor dar şi asupra reacţiilor adverse

ce pot apărea. Un procent ridicat dintre pacienţi nu urmează în mod corect recomandările medicale. Este de dorit ca medicul să se

asigure că pacientul a înţeles cum trebuie urm scris şi dacă se impune să-i dea şi în scris indicaţiile necesare. Creşterea complianţei faţă de tratamentul recomandat este deosebit de prezentă în întreaga practică a cea stomatologică şi adesea diferenţa dintre un medic cu reuşite terapeutice şi terapeutice o face tocmai această complianţa.

Modalităţi de evaluare: 1. determinarea concentraţiei serice a medicamentului sau a unui metabolit poate da informaţii despre maniera în

care pacientul şi-a administrat doza prescrisă; 2. există cutii (flacoane) cu dispozitiv tip chip care înregistrează momentul utilizării.

5

Farmacovigilenţa

Se mai numeşte şi monitorizarea medicamentului sau etapa a IV-a a testărilor clinice. Este o acţiune iniţiată de Organizaţia Mondială a Sănătăţii şi la care România este parte Are drept scop obţinerea de indicaţii sistematice despre relaţia de cauzalitate între administrarea medicamentului şi reacţiile

adverse determinate de aceasta. Obiective specifice • decelarea precoce a reacţiilor adverse grave şi neobişnuite la utilizarea de noi medicamente; • stabilirea frecvenţei şi gravităţii reacţiilor adverse, respetiv a riscului therapeutic; • decelarea mecanismelor reacţiilor adverse; informarea cu privire la reacţiile adverse (în acest sens se editează periodic broşuri, reviste de farmacovigilenţă); • emiterea de avizări tehnice, elaborarea de normelor metodologice de acţiune în astfel se situaţii, măsuri şi

reglementări privitoare la utilizarea medicamentelor. Obligativitatea de a completa fişe de farmacovigilenţă În România, de farmacovigilenţă se ocupă Agenţia Naţională a Medicamentului. Farmacovigileenţa are 2 componente: 1. neorganizată – constă în comunicarea spontană de către medic a reacţiilor adverse (observţiile sunt reduse, imprecise); 2. organizată – constă în urmărirea într-un cadru ştiinţific, organizat, a reacţiilor adverse ; de obicei se iau în considerare

reacţiile adverse apărute la doze obişnuite. a. nestructurată: înregistrarea tuturor reacţiilor adverse notificate voluntar de cpătre medic, pe măsura apariţiei lor, în

condiţiile utilizării curente; b. intensivă: presupune utilizarea mijloacelor epidemiologiei analitice, urmărind în mod sistematic, a reacţiilor advese de

un anumit tip, la o anumită categorie de medicamente, la o anumită populaţie (în general sunt studii prospective, mai rar retrospective, în condiţii de spitalizare).

Fişa de farmacovigilenţă (cea în care se înscriu datele) cuprinde: 1. informaţii despre pacient (nume, prenume, diagnostic, vârstă sex, antecedente patologice( 2. informaţii despre medicament (doze, cale de administrare, durată de administrare, lotul din care face parte,

mai ales în cazul vaccinurilor – este posibil ca, de exemplu, e reacţie alergică să apară la un excipient, sau să existe impurităţi caracteristice unui anumit lot al producătorului, eventuale asocieri considerate favorizante ale efectului advers);

3. informaţii referitoare la reacţia adversă (tip, gravitate, condiţii de apariţie, cum s-a intervenit pentru remiterea acestuia, daca a determinat sechele – efecte permanente, dacă s-a remis spontan, dacă a necesitat stoparea administrării, dacă eventual a revenit la reintroducerea medicamentului în terapiei);

4. date de contact ale persoanei care face raportarea. Cazuri celebre: Vioxx® - rofecoxib, inhibitor specific al ciclooxigenazei 2, utilizat mai ales în reumatologie, medicament foarte

eficient, care prezenta avantajele lipsei unora dintre efectele adverse ale inhibitorilor neselectivi de ciclooxigenază, a fost scos de pe piaţă la relativ puţină vreme după introducere (cât era încă sub patent) datorită observării, prin acţiunea de farmacovigilenţă, a faptului că determină risc major de trmboze cerebrale şi infarct de miocard.

Talidomida – antihistaminic utilizat ca sedativ şi antiemetic la gravide (utilizat în anii 1950-1960) – dă efecte teratogene importante – focomielie.

6

Agenţia Naţională a Medicamentului Această fişă nu este o simplă hârtie. Aceasta ar putea salva vieţi. Tel.: 3171101 Fax: 3163497 Vă rugăm completaţi spaţiul din chenar cu informaţii cât mai complete

FIŞĂ PENTRU RAPORTAREA SPONTANĂ A REACŢIILOR ADVERSE LA MEDICAMENTE Confidenţial

Iniţiale pacient/ Bifaţi caracteristica adecvată Nr. F.O./Reg. cons.: Sex: Vârstă: Data naşterii: Data apariţiei reacţiei: Durata: dacă este cazul:

Reacţia adversă a determinat:

Descrierea reacţiei adverse suspectate:

□ Decesul pacientului □ Punerea în pericol a vieţii pacientului □ Spitalizarea/Prelungirea spitalizării □ Handicap/incapacitate importante sau durabile □ Anomalie/malformaţie congenitală

Medicamentul(ele) suspectat(e) (inclusiv vaccinuri) (denumire comercială, producător):

Doza zilnică:

Calea de administrare:

Lot (pt. vaccin): Seria (pt. medicament):

Data începerii administrării:

Data opririi administrării:

Pentru ce a/au fost indicat/indicate medicamentul/medicamentulele suspectat/suspectate:

Alte medicamente(şi automedicaţie): Doza zilnică: Cale de adm.: De la /Până la : Pentru ce a fost indicat:

Tratamentul reacţiei adverse:

Recuperare după reacţia adversă? Completă : Da Nu Da Nu Comentaţi:

Sechele: Da Nu Comentaţi:

S-a întrerupt administrarea medicamentului suspectat? Cum a evoluat reacţia adversă suspectată ? Da Nu S-a redus

doza? Comentaţi:

Reluarea administrării medicamentului suspectat: Da Nu Comentaţi:

7

Intoxicaţia acută cu pesticide organofosforate � Etiologie. Sunt derivaţi (esteri) ai acidului fosforic utilizaţi ca insecto-fungicide în agricultură. Clasificare

• extrem de toxice: • paraoxon; paration; diazinon, malathion, bromofos. � Patogenie

• pătrundere pe cale: o cutanată (şi prin mucoase intacte) - cea mai frecventă în intoxicaţiile profesionale; o respiratorie - pentru aerosolii de pesticide; o orală - în ingestii accidentale sau suicid; Mod de acţiune

• inhibarea acetilcolinesterazei (AchCE)) din fanta sinaptică şi a pseudocolinesterazei serice (enzimă care scindează nu doar acetilcolina, ci şi alţi esteri ai colinei, de exemplu succinilcolina, butirilcolina)

↓ acetilcolina (Ach) nu se mai transformă în colină şi acid acetic ↓ acumularea endogenă de acetilcolină din SNC, muşchi şi hematii şi a esterilor colinei în plasmă ↓ intoxicaţie endogenă cu Ach cu stimulare permanentă a muşchilor şi glandelor până când viaţa nu mai este posibilă ↓ există o triplă acţiune: 1. pe ramura postganglionară a nervilor colinergici; 2. pe ramura preganglionară a nervilor simpatici motori; 3. în neuronii din SNC; • toxice directe pe miocard ⇒ tulburări de ritm şi conducere; • asfixiante şi cu rol direct în oprirea respiraţiei ⇒ exit prin insuficienţă respiratorie şi colaps vascular; • revenirea activităţii enzimatice se face lent, în 4 – 5 săptămâni. � Tabloul clinic

• gravitatea intoxicaţiei nu depinde doar de gradul de inhibiţie al acetilcolinesterazei, ci şi de utilizarea cu care această enzimă este inhibată

• simptomele apar: o după 1/2 oră de la expunerea respiratorie; o la o 1 oră după intoxicaţia pe cale orală; o la 2-3 ore după expunerea cutanată. � Sindromul muscarinic: o mioză; vedere dublă; o lăcrimare; o rinoree; o hipersalivaţie o transpiraţii reci, profuze; o bronhoree; o bronhospasm.

o dispnee; o vărsături; o crampe abdominale; o diaree; o incontinenţă urinară şi de materii fecale; o hipotensiune arterială; bradicardie;

� Sindromul nicotinic: o slăbiciune musculară; o crampe, fasciculaţii şi fibrilaţii musculare; o convulsii tonico-clonice; o contractură generalizată; o paralizii ale muşchilor respiratorii (paralizia diafragmului ⇒ exit). � Sindromul sistemului nervos central: o anxietate; cefalee; vertij; o tremor; dizartrie; o respiraţie Cheyne-Stokes; comă cu abolirea

reflexelor;

2

Uneori pot apărea semne paradoxale )mioză, hipertonie musculară, tahicardie. Intoxicaţia cronică (profesională) se manifestă prin tulburări neuropsihice )oboseală, anxietate, iritabilitate,

parestezii, tremor, cefalee), digestive, opresiune toracică, transpiraţii. De reţinut pentru diagnostic: • mioza; • fasciculaţiile musculare; • salivaţia abundentă şi hipersecreţie bronşică; • transpiraţii profuze; • lăcrimare; • exhalarea unui miros asemănător usturoiului. - � Tratament

� Întreruperea pătrunderii de toxic în organism: • decontaminarea tegumentelor, părului, foselor nazale, conjunctivelor, conductului auditiv extern

cu apă, săpun sau soluţie bicarbonat de sodiu 5%; • dacă a fost ingestie voluntară şi bolnavul este cooperant: provocare de vărsături şi spălături

gastrice (bicarbonat de Na 4%). Nu se dau lapte, sulfat de magneziu; � Tratament antidotic: • atropină (pentru a combate efectele muscarinice): până apar semnele de atropinizare: midriază;

uscăciunea tegumentelor şi mucoaselor bucală şi nazală; tahicardie (> 120/minut). • Reactivatori ai colinesterazei sunt substanţe care, dacă sunt administrate în primele 48, maxim

72 de ore de la producerea intoxicaţiei acute au capacitatea de a „reactiva” acetilcolinesteraza: • pralidoxin; • obidoxin (toxogonin): 1 fiolă (250 mg) -2 fiole i.v. sau i.m. pentru a combate efectele

nicotinice, apoi funcţie de gravitate 1 fiolă la 4-6 ore i.v. ; ! Se administrează la 5 min după prima injecţie de atropină. � Tratament simptomatic � Complicaţii tardive:encefalopatie.

3

Efecte adverse ale medicamentelor la nivelul cavităţii orale I. MODIFICĂRI LA NIVELUL GLANDELOR SALIVARE

1. Xerostomia Xerostomia poate avea cauze diverse şi variate. Obiceiurile vicioase, precum fumatul, consumul de alcool

(inclusiv ape de gură) de băuturi pe bază de cofeină pot cauza uscăciunea mucoasei orale. Atunci când ţesuturile orale sunt constant uscate, devin inflamate, dureroase şi mult mai suceptibile la infecţii. Pot apărea şi leziuni carioase fără efectul tampon şi de curăţare al salivei. Medicamentele cel mai frecvent implicate includ: antagonişti de alfa-receptori (tratamentul retenţiei urinare); amfetamine; anticolinergice; antidepresive (serotonin-antagonişti, blocanţi de noradrenalină şi/sau serotonină); antihistaminice; antimigrenoase; antipsihotice, precum fenotiazinele; anorexigene (amfetamine); atropină; benzodiazepine; hipnotice; opioide; droguri; bronhodilatatoare; citokine; citotoxice; decongestive; diuretice; antagonişti H2 de histamină şi inhibitorii de pompe de protoni; antagoniştii receptorilor muscarinici pentru tratamentul vezicii hiperactive; opiacee; inhibitori de proteaze; iod radioactiv; retinoide; relaxante musculare (Scully, 2003).

2. Tumefierea glandelor salivare

Creşterea în volum a glandelor salivare (asemănătoare sialozei), de obicei bilateral şi fără durere, poate fi un efect secundar al fenilbutazonei, oxifenbutazona sau clorhexidinei. Sialadenita bilaterală observată la un adult consecutiv terapiei cu naxopren s-a crezut a fi de origine alergică, de moment ce pacientul a avut şi un rash cutanat. Un mecanism asemănător a fost sugerat în cazul tumefierii glandelor salivare cauzate de substanţe radiologice de contraat. Clozapina, un agent antipsihotic, poate cauza tumefierea temporară a glandelor precum şi sialoree.

Bethanidine Clozapine Fenylbutazone Isoprenaline Nifedipine Ritodrine Bretylium Deoxycycline Guanethidine Methyldopa Nitrofurantoin TrimepramineCimetidine Famotidine Insulin Naproxen Oxyphenbutazone Clonidine Fenytoin Interferon Nicardipine Ranitidine

3. Durerea glandelor salivare Antihipertensivele, agenţii antitiroidieni, clorhexidina, citotoxicele, agenţii de blocare ganglionară, iodidele,

fenotiazinele şi sulfamidele pot cauza durere a glandelor salivare, precum şi xerostomia. Durerea glandelor salivare este rar asociată cu guanetidina şi guanaclina şi poate fi efect secundar al altor medicamente.

Alprazolam Diazoxid Imipenem/cilastatin L-dopa Pentoxifilina TobramicinAmiodarona Etionamida Iodide Mefenamic acid Remoxiprida Triptorelin Buprenorfina Gentamicin Kanamicin Mercuriale Risperidona VenlafaxinBuspirona Guanetidina Ketamina Nicardipina Rivastigmina Zaleplon Clonazepam Haloperidol Lamotrigina Niridazol Tacrina 4. Hipersalivaţia indusă medicamentos

Anticolinesterazele sunt principala cauză a hipersalivaţiei. Clozapina, un medicament antipsihotic atipic, care are o eficacitate superioară şi cauzează mai puţine efecte adverse motorii decât antipsihoticele tipice la pacienţii schizofrenici rezistenţi la tratrament, poate produce xerostomie. Aceasta poate fi ameliorată cu picături pentru ochi cu atropină.

5. Discoloraţia salivară Coloraţia salivei (roşie sau portocalie) sau a alte fluide poate fi văzută la pacienţii trataţi cu clofazimină, levodopa,

rifampicin şi rifabutin. II. MODIFICĂRI ALE GUSTULUI Medicamentele pot cauza pierderea acuităţii de percepţie a gustului (hipogeusia), modificarea gustului (disgeusia)

sau pierderea capacităţii de percepere a gustului (ageusia), care se întâlneşte rar. medicamentele acţionează fie interferând cu compoziţia chimică sau fluxul salivei, sau afectând funcţia receptorilor gustativi sau transducţia semnalului.

Inhibitorii ACE, agenţii antitiroidieni, antibioticele beta-lactamice, biguanidele, clorhexidina, opiaceele şi proteazele inhibitorii sunt implicate în mod special. Mai mult de 4% dintre pacienţii trataţi cu inhibitori ACE pot avea disgeusia, deşi acest fenomen secundar este autolimitant şi reversibil în câteva săptămâni, chiar dacă se continuă terapia. Noile terapii - precum cele cu inhibitori de proteaze anti-HIV, cu claritromicin, lanzoprazole, pentru infecţia cu H.

pylori, terbinafina, pentamidină intravenoasă şi isotretinoin pot fi la baza modificărilor de gust.

4

Acarbosa AcetazolamidaAlcool Alopurinol Amilorida AmitriptilinaAmfetaminaAmfotericin Amrinona Aspirina AtorvastatinAuranofin AurotiomalatAzathioprinaAzelastina Aztreonam Baclofen Biguanida Bleomicina

Bretilium Calcitonin Captopril 5-

fluorouracil Carbamazepina Carbimazola Carboplatin Ceftirizina Cefamandola Clormezanona Colestiramina Colin magnesiu Cilazapril Cisplatin Claritromicin Clidinium Clofibrat Clomipramina Clorhexidină Cocaina

Diazoxida DiciclominaDiltiazem DipiridamolEDTA Enalapril Etambutol Etionamida Etidronata Fenitoin FenilbutazonaFlunisolida Fluoxetina Flurazepam FluvoxaminaFenformin

trisalicilat GlicopirolatGriseofulvin

Hexetidina HidrochlorotiazidaHidrocortizon Hiosciamina Imipenem Indometacin

enindiona Interferon gamma Iodina Isotretinoin L-dopa Levamisola Levodopa Lincomicin Lisinopril Litiu Lomefloxacin Losartan Lovastatin

Metimazol Metotrexat Metil metacrilat Metiltiouracil Metronidazol Nifedipin Niridazol Nitroglicerina Ofloxacin Omeprazol Penicillamina Pentamidina Pergolida Perindopril Procaine penicilinaPropafenona Propantelina Propranolol

Propiltiouracil Quinapril Ramipril Rifabutin Rivastigmina Selegilina Sodium lauril sulfatSpironolactona Sulfasalazina Terbinafina Tetraciclina Tiamazol Tocainida Topiramat Trandolapril Triazolam Venlafaxin Zopiclona

III. Afecţiuni mucozale induse medicamentos

1. Ulceraţiile mucozale

A. Arsurile

Descuamarea orală sau ulceraţiile pot fi consecinţă a arsurilor consecutive ingestiei accidentale de substanţe caustice precum soda, dar şi aplicaţiilor locale de aspirină sau preparate contra durerilor de cap, tabletelor de potasiu, suplimentelor pancreatice şi alţi agenţi precum acid tricloracetic sau peroxid de hidrogen sau alte produse utilizate în igienizarea cavităţii orale. Sulfatul de lauril de sodiu, prezent în unele produse de igienizare dentară, mai ales în pastele de dinţi abrazive, pot cauza iritaţii mucozale sau ulceraţii. Aplicaţiile cu cocaină pot produce leziuni similare.

b. Ulceraţiile de tip aftos

Sulfatul de lauril de sodiu poate predispune la ulceraţii similare aftelor. Există rapoarte de caz de ulceraţii de tip aftos rezultate în urma utilizării de beta-blocante ca labetalol, alendronat, captopril, câteva antiinflamatoare nesteroidiene, micofenolat sau sirolimus, inhibitori de proteaze, tacrolimus şi sulfonamide, dar mecanismele patogenice exacte sunt neclare în toate aceste cazuri.

c. Erupţiile fixe

Erupţiile de acest tip (stomatita de contact) cuprind ulceraţiile repetitive cu aceeaşi localizare ca răspuns la o anumită substanţă care poate fi: anestezic, antibiotic, antiseptic, barbiturice, gumă de mestecat, cosmeticale, materiale dentare, paste de dinţi, ape de gură, fenacetină, sulfonamide sau tetracicline. Leziunile pot fi localizate la nivelul gurii sau pot fi asociate cu leziuni în alte zone cutaneo-mucoase şi se manifestă ca ulceraţii, bule, placarde eritematoase sau eroziuni superficiale. Iniţial leziunile sunt solitare, dar prin repetarea expunerii, pot deveni multiple.

O gamă largă de medicamente poate induce apariţia acestor tipuri de leziuni, în special acetaminofen, derivaţii de pirazolonă, sulfonamidele şi tetraciclinele dar şi agenţi ca scorţişoara.

d. Mucozitele

Medicaţia citotoxică este adesea asociată cu mucozitele şi ulceraţiile care apar frecvent în urma curelor chimioterapice, în special cele cu metotrexat, 5-fluororacil, doxorubicine, melfelan, mercaptopurin sau bleomicin. Aceste reacţii pot fi atât de severe încât să impună, ocazional, limite tratamentului. Ulceraţiile extinse apar la câteva zile de la începerea tratamentului, durerea asociată necesită adesea terapie cu opioide şi/sau modificarea sau încetarea chemoterapiei. Ulceraţiile pot fi poartă de intrare pentru infecţii sau potenţiază riscul de septicemie. Medicamente precum fenilbutazona poate induce agranulocitoză care, de asemenea, induce ulceraţii orale.

Alendronat Alopurinol Aur Aurotiomalat Aztreonam Captopril

Carbamazepina Claritromicin Diclofenac Dideoxicitidina Emepromium Fenilbutazona

Fenindiona Fenitoina Flunisolida Indometacin Interferon Interleukin-2

Isoprenalina Ketorolac Losartan Molgramostim Naproxen

Nicorandil NSAIDs Olanzapina Pancreatina Penicillamina

Potasium chlorid

Proguanil Sertralin Sulindac Vancomicin

Agenţii imunosupresori pot, de asemenea, duce la apariţia ulceraţiilor. Ulceraţiile la persoanele iatrogenic imunocompromise pot avea ca etiologie infecţii herpetice sau de altă natură. O infecţie oportunistă secundară chemioterapiei citotoxice poate cauza ulceraţii orale. În particular, virusul herpes simplex 1, varicella zoster şi citomegalovirusul, de asemenea, conduc la ulceraţii orale, în timp ce, în situaţii mai puţin frecvente, ulceraţiile se pot datora bacteriilor Gram-negative (Pseudomonas, Klebsiella, Escherichia coli, Enterobacter sau Proteus) sau unor bacterii exogene, cum e tuberculoza sau fungi cum ar fi mucormicoza sau chiar candidoza.

e. Neoplasmele şi leziunile cu potenţial malign

Există o prevalenţa crescândă spre leziunile displastice şi maligne ale buzei la pacienţii imunosupresaţi cu transplante renale şi hepatice. Leucoplazia orală a progresat rapid spre carcinom cu celule scuamoase la unii pacienţi

5

imuno-supresaţi, dar s-au înregistrat şi cazuri cu carcinoame cu celule scuamoase la pacienţi care nu au avut leziuni precursoare.

Boala limfo-proliferativă post-transplantară, limfomul non-Hodgkinian sau limfomul MALT) care de obicei se manifestă prin ulceraţii ale gingiei sau palatului sau, rar, sarcomul Kaposi pot fi complicaţii ale terapiei imunosupresive pe termen lung şi au fost raportate cazuri de dispariţie a leziunilor maligne prin reducerea imunosupresoarelor.

f. Leziuni de tip pemphigoid şi alte leziuni de tip bulos

Cel puţin 30 de medicamente pot duce la apariţia leziunilor de acest tip. Aceste medicamente aparţin unei varietăţi farmacologice de tip tiol şi non tiol şi unor grupe terapeutice ţintă, care include inhibitori ACE, furosemid, NSAIDs, penicilamine, psoralenuri, sulfonamide, agenţi cardioactivi şi antibiotice pe bază de penicilină.

Mucoasa orală este frecvent afectată în pemfigoidul indus medicamentos, în special în afecţiuni induse prin penicilamine, şi poate fi singura suprafaţă mucoasă afectată, cu toate că pacienţii prezintă deseori şi leziuni cutanate.

Amoxicilina Ibuprofen Penicillina V

Acid salicilic Azapropazona Isoniazid

Penicilamina Sulfasalazina Clonidina

Acid mefenamic Fenacetina Sulfonamida

Furosemid Nadolol Practolol

În afară de frecvenţa crescută a leziunilor mucoase orale, singura altă trăsătură clinică ce se remarcă a pemfiguidului indus de medicamente o reprezintă vârsta scăzută a pacienţilor afectaţi, în comparaţie cu cea a pacienţilor cu pemfigoidul idiopatic (autoimun), şi dispariţia leziunilor ca urmare a încetării acţiunii agentului cauzal.

Pemfogoidul indus medicamentos poate fi cauzat de distrucţia epitelială locală indusă de tiol, medicamente ce acţionează ca haptene, sau de disfuncţiile imunologice induse de medicamente.

Pacienţii afectaţi pot avea anticorpi circulanţi la antigenii comuni pemfigoidului idiopatic, astfel facând stabilirea diagnosticului dependentă de determinarea existenţei administrării de medicamente în antecedente.

Boala liniei IgA (LAD) poate fi indusă medicamentos şi pacienţii au anticorpi IgA la antigenii 1 (BPAG sau BP1) asociaţi pemfigoidului bulos sau alţi antigeni. LAD este de obicei indus de vancomicină, dar şi alte medicamente, precum inhibitori de enzime de conversie a angiotensinei.

g. Pemfigus indus medicamentos

Pemfigusul indus medicamentos nu este neobişnuit. De obicei, medicamentele care sunt capabile de a induce pemfigus se împart în 2 grupe principale. După structura lor chimică - medicamente conţinând radical sulfidril (medicamente tiol sau SH) şi medicamente non-tiol sau de alte tipuri, care prezintă o grupare amidă activă în moleculă.

Pemfigus-ul vulgar poate ocazional fi asociat cu medicamente care au grupări tiol active în moleculă. Substanţele implicate includ penicilamine, fenoli, rifampicină, diclofenac, şi rar captopril, alţi inhibitori ACE.

AmpicilinaArsenic Aur

Benzilpenicilina Captopril Cefadroxil

Cephalexin Diclofenac Fenilbutazona

Fenobarbital Interferon-beta Interleukina-2

Oxifenbutazona Penicilamina Piroxicam

Probenecid Procaina

penicilina Rifampicina

Caracteristicele clinice ale pemfigusului indus medicamentos le imită pe cele ale pemfigusului vulgar sau foliaceu, persoanele afectate pot prezenta diferite niveluri de anticorpi circulanţi pentru componentele epiteliale sau antigenii aşteptaţi (desmoglein 1 şi 3). În afară leziunilor epiteliale induse de acţiunea acestor anticorpi, unele dintre medicamentele implicate sunt tiolii care pot induce o reducere a valorilor locale de inhibitor al activităţii plasminogenului, conducând la o creştere a activităţii plasminogenului şi leziuni epiteliale. Tiolii, precum penicilaminele, pot interfera cu legăturile de cisteină din membrana celulară, conducând la generarea de anticorpi şi distrugere epitelială.

Rolul dietei în etiologia pemfigusului este important, usturoiul putând cauza apariţia acestor leziuni. h. Eritemul multiform indus medicamentos

O gamă largă de medicamente - în special barbituricele, cefalosporinele, NSAIDs, estrogenii, fenotiazinele, progesteronii, inhibitorii de proteaze, sulfonamidele, derivaţii de sulfoniluree şi tetraciclinele - pot induce apariţia eritemului multiform şi este imposibil de a diferenţia o leziune indusă medicamentos de una datorată altor cauze.

Leziunile tipice din eritemul multiform afectează mucoasa orală, buzele, conjunctiva oculară. Bulele iniţiale se rup evidenţiind pseudomembrane hemoragice şi ulceraţii orale superficiale extinse. Alte suprafeţe muco-cutanate care pot fi afectate, dar în proporţie mai mică, sunt cele naso-faringeale, respiratorii şi genitale.

Acid acetilsalicilic Acid meclofenamic Alcool etilic Alopurinol Amlodipina Arsenic Atropina Aur Busulfan Carbamazepina

Chinina Clindamicina Cloral hidrat Cloramfenicol Clorpropamida Codeina Cotrimoxazol Derivate de

penicilină Derivaţi de

pirazolona

Diclofenac Diflunisal Digitalice Diltiazem Etambutol FenilbutazonaFenitoin Fenolftaleina Fluconazol Fluorouracil

Furosemid Griseofulvin Hidantoina HidroclorotiazidaIndapamida Mercur Mesterolona Minoxidil Nifedipin Omeprazol

OxifenbutazonaPiroxicam Progesteron Retinol Rifampicina Streptomicina Sulfasalazin Sulindac Tenoxicam Tetraciclina

Thefilina Tocainida Tolbutamida Trimetadiona Vaccin rujeola/rubeola/varicelăVancomicina Verapamil Zidovudin

G. Necroza epidermală toxică Necroza epidermală toxică este clinic caracterizat prin epidermoliză cutaneo-mucoasă extinsă, precedată de

exantem şi enantem macular sau maculopalupar. Intra-oral, suprafaţa mucozală prezintă vezicule şi ulceraţii durroase

6

răspândite pe toată suprafaţa. Epidermoliza toxică poate fi asociată cu agenţi antimicrobieni (sulfonamidele, tiacetazona), analgezicele (fenazone), anti-epilepticele, alopurinol, clormezanona, rifampicin, fluconazol şi vancomicin.

j. Leziuni de tip lupoid

Lupusul eritematos diseminat poate fi indus de diferite medicamente. Peste 70 de agenţi medicamentoşi au fost implicaţi în astfel de cazuri. Cele mai frecvent implicate medicamente sunt procainamidele şi hidralazina şi cele mai puţin asociate cu LED sunt clorpromazina, isoniazidul, metildopa, penicilamina şi chinina, prcum şi o grupă întreagă de medicamente precum anticonvulsivantele, beta-blocantele, sulfamidele şi altele.

Aur Etosuximida Fenitoina

Fenotiazine Griseofulvin Hidralazina

Isoniazid Metildopa Para-aminosalicilat

Penicillina ProcainamidaStreptomicina

Sulpfnamide Tetracicline

2. Leziunile albe

a. Arsurile

Prin caracteristicele lor, aceste leziuni se pot încadra şi la această categorie, etiologia lor fiind aceeaşi ca cea descrisă anterior.

b. Erupţiile lichenoide

De la descoperirea malariei, lista şi spectrul medicamentelor care pot induce leziuni asemănoare celor din lichenul plan cutaneo-mucos este din ce în ce mai mare. Totuşi, multe dintre raporturile dce reltează asocieri sunt, de fapt, cazuri unice şi multe dintre medicamentele implicate în reacţiile cutanate delichen plan nu au fost asociate şi cu leziuni orale.

Posibile asocieri cu medicamente s-au notat cândquinacrina şi mepacrina, folosite ca antimalarice în timpul celui de-al II-lea Război Mondial, au provocat leziuni lichenoide. În afară de aceste medicamente, aurul este probabil cel mai comun agent cunoscut ca iniţiator al reacţiilor lichenoide. Sărurile de aur pot cauza o serie de leziuni cutaneo-mucoase în care leziunile lichenoide orale să primele.

Medicamentele implicate în prezent în apariţia acestor leziuni sunt cele anti-inflamatoare nesteroideine şi inhibitorii enzimelor de conversie a. De asemenea, pot fi urmarea utilizării inhibitorilor de proteaze HIV, agenţilor hipertensivi, antimalaricelor, fenotiazinei, sulfonamidelor, tetraciclinelor, tiazidelor diuretice şi altele. Dar alista acestor medicamente se măreşte aproape în fiecare săptămână şi, surprinzător, include câţiva agenţi care au fost utilizaţi, de asemenea, în terapia lichenului plan, în special dapsona, levamisol, tetraciclina şi interferonul.

Alopurinol Amifenazola Antimalarice Aur Barbiturice Captopril Carbamazepina Carbimazol Chinina Chloral hidrat Cinarizina Clofibrate

Clorochina Clorpropamida Colchicina Contraceptives

orale Dapsona Dipiridamol Eth\ionamida Fenibutazona Fenindiona Fenitoina Fenotiazine

Flunarizina Gaunoclor Griseofulvin Hidroxiclorochina Inhibitori ACE Inhibitors de

proteaze Interferon-alfa Ketoconazole Labetalol Levamisol Lincomicin

Litiu Lorazepam Mepacrina Mercur

(amalgam) Metformin Metildopa Metronidazol Niridazol NSAID Oxprenolol Para-

aminosalicilate

Penicilamina Penicilline Piroxicam Practolol Prazosin ProcainamidaPropiltiouracilPropranolol ProtionamidaQuinidina Rifampicin

StreptomicinaSulfonamideTetraciclina Tocainida TolbutamidaTriprolidina Vaccin BCG Vaccin

Hepatita B Vaccin holera

Mecanismul patogenic exact prin care medicamentele pot provoca apariţia acestui tip de leziuni este necunoscut. Unii dintre agenţii implicaţi (penicilamine, capropril etc.) sunt tiol-like şi astfel sunt implicate în apariţia bolilor de tip pemfigoid. Este posibil ca sindromul Grinspan să reprezinte o tulburare indusă medicamentos Identificarea clinică a leziunii s-a bazat pe criterii subiective: se pare că există o tendinţă a acestor leziuni de a se localiza unilateral şi de a fi erozive , dar aceste caracteristici pot varia. Examenul histologic poate ajuta: leziunile lichenoide pot avea un infiltrat limfocitar mai difuz, conţin eozinofile şi celule plasmatice şi prezintă mai multe corpuri coloide decât LP calsic; dar nu sunt caracteristici specifice . Metoda cea mai sigură de diagnosticare este ca aceste reacţii remită odată cu încetarea administrării medicamentului presupus cauzal şi să reapară în cazul readministrării lui, dar această metodă este greu de pus în practică, având în vedere disconfortul pacientului.

Materialele restaurative dentare pot fi, de asemenea, asociate cu leziunile lichenoide. La cei mai mulţi pacienţi cu lichen plan oral nu există siguranţa determinismului dintre apariţia leziunii şi

materialele dentare. Totuşi, contactul sau proximitatea unor restauraţii de amalgam sau alte materiale duc la apariţia reacţiilor de acest tip, adică leziuni care se aseamănă foarte bine cu lichenul plan din punct de vedere clinic şi histologic, dar au o etiologie identificabilă. Aceste reacţii sunt datorate reacţiilor alergice sau toxice al elementele componente sau generate, fenomenul Koebner, sau, posibil, datorate acumulării de placă pe suprafeţele restauraţiilor.

Unele dintre aceste reacţii se pot ameliora după îndepărtarea amalgamului şi înlocuirea cu alte materiale, ceea ce nu se întâmplăin cazul leziunilor gingivale.

S-au înregistrat şi reacţii la săruri de mercur, la testarea cutanată, la pacienţi cu lichen plan oral dar alţi autori n-au găsit aceste reacţii. S-a pus în evidenţa sensibilitatea la mercur la 62% din 29 de pacienţi cu OLP şi doar la 3,2% pacienţi din grupul de control şi la câţiva pacienţi leziunile orale au dispărut după îndepărtarea restauraţiilor cu amalgam. Au fost raportate şi reacţii la clorura de mercur. Aceste rezultate sunt susţinute şi de cercetările lui Skoglung şi col. care a găsit o sensibilitate la mercur la 39,6% din 48 de pacienţi. Din cei care au ieşit pozitivi, 94,7% au înregistrat regresii ale leziunilor după îndepărtarea amalgamului, dar şi chiar 82,6% din cei care nu au prezentat sensibilitate la mercur au avut regresii ale leziunilor. Astfel se poate constata cestul epicutanat cu are funcţie de predicţie. Există posibilitatea ca

7

leziunile orale mucozale cu caracter lichenoid să nu fie asociate cu alergia la mercur, ci cu agresiunile mecanice şi galvanice. Interpretarea lor necesită testări intra-orale.

Există ocazional şi reacţii la restaurări din aur deşi nu au fost materializate. S-au raportat şi cazuri de OLP legate de restauraţii din cobalt.

Restauraţiile compozite au fost, de asemenea, implicate în reacţii lichenoide, de aceea înlocuirea amalgamului cu alte materiale nu este întotdeauna o garanţie.

c. Reacţiile lupoide

Frecvent, relatările de caz sunt efectuate de nespecialişti, care atribuie anumite leziuni, cu caractere asemătoare lupusului, chiar lupusului eritematos. Astfel, în condiţiile existenţei aceloraşi date raportate, considerăm această simptomatologie ca fiind deja descrisă.

d. Candidoza

Candidoza pseudomembranoasă apare ca consecinţă a terapiei cu antibiotice cu spectru larg, corticosteroizi (cu administrare sistemică sau inhalatorie), tratamente imunosupresive (ciclosporină), terapii ctitotoxice.

e. Papilomul

Infecţia cu papilomavirulul uman, manifestată prin erupţii verucoase poate apărea la pacienţi cu terapie imuno-supresoare de lungă durată .

f. Leucoplazia păroasă

Leucoplazia păroasă orală de obicei afectează feţele dorsală şi laterale ale limbii, planşeul gurii şi poate fi o consecinţă a infecţiei cu virusul Epstein-Barr, asociaterapia cu corticosteroizi (topic şi sistemic), ciclosporină sau alte tratamente supresoare de lungă durată .

g. Leucoplazia

Tutunul şi alcoolul sunt factori de risc fundamentali în apariţia leucoplaziei şi a displaziei epiteliale orale . O creştere a frecvenţei leziunilor cu displazie epitelială la nivelul buzelor (dar nu şi a mucoasei orale) a fost observată la unii pacienţi, dar nu la toţi, imunosupresaţi medicamentos.

IV. Pigmentarea mucozală medicamentoasă 1. Modificări de culoare tranzitorii şi superficiale Modificările de culoare superficială şi tranzitorie a feţei dorsale a limbii şi a altor ţesuturi moi şi ale dinţilor pot

îmbrăca mai multe aspecte, cel mai frecvent modificarea fiind spre galben sau maro şi pate fi cauzat consumul unor alimente şi băuturi (precum cafeaua şi ceaiul), obiceiuri vicioase (fumat, consum cocaină etc.) şi a unor medicamente (săruri de fier, bismut, clorhexidină, antibiotice), mai ales a celor care induc xerostomie (ca agenţii psihotropi).

Când coloraţie e accentuată şi interesează faţa dorsală a limbii şi papilele filioforme sunt alungite şi colorate în maro inchis sau negre, se foloseşte denumirea de „limbă păroasă” dar e mai puţin frecventă decât cororaţia superficială.

Stomatitele au fost raportate ca apărând după utilizarea inhibitorilor de pompe-proton (PPIs), precum lansoprazole cu amoxicilină, iar modificări de culoare ale limbii sau glosite s-au înregistrat după utilizarea de lansoprazol cu antibiotice ca clarithromicin cu sau fără amoxicilină sau lansoprazole singur.

2. Pigmentarea intrisecă Suprafeţele pigmentate localizate la nivelul mucoasei pot fi datorate amalgamului, în timp ce pigmentarea

gingivală poate fi consecinţă a restaurărilor din aliaje metalice sau aur. ACTH Amodiachina Anticonvulsive Argint Arsenic Aur

Bismut Bromina Busulfan Chinacrina Chinidina Chlorhexidina

Ciclofosfamida Clofazimina Clorochina Contraceptive orale Cupru Doxorubicina

Fenolftaleina Fenotiazina Fier Heroina Mangan Mepacrina

Metildopa Minociclina Plumb Tabla Taliu Vanadiu Zidovudin

S-a considerat iniţial că sărurile de metale grele pot cauza pigmentare, în special a marginii gingivale. Pigmentarea albastră, albastră-gri sau maro poate fi efectul antimalaricelor, fenotiazinei şi fenitoinei (McAllan şi

Adkins, 1986). Amiodarona poate cauza o pigmentare oro-facială şi a mucoasei orale în gri. Albastru Maro Negru Gri Verde Amiodarona Antimalarice Bismut Mepacrina Minociclina Fenazopiridina Chinidina Argint Sulfasalazina

Aminofenazona Bismut Busulfan Clofazimina Contraceptive Ciclofosfamida Dietilstilbestrol Doxiciclina Doxorubicin Fluorouracil Heroina Ketoconazol Mentol Metaqualone Minociclina Fenolftaleina

Amiodiachina Bismut Metildopa Minociclina

Amiodiachina Clorochina Fluoxetin HidroxiclorochininaPlumb Argint Zinc

Cupru

8

Propranolol Fumat Terapii de susţinere hormonalăZidovudin

Minociclina s-a raportat frecvent ca inducând prigmentarea extinsă în albastru, gri-ablăstruie sau maro a gingiei şi mucoasei. Deşi unele pigmentări pot fi datorate suportului osos sau rădăcinilor dentare care pot transpare prin mucoasă, pigmentarea mucoasei orale e o certitudine.

Contraceptivele orale pot, deşi rar, cauza pigmentaţii melanice precum ciclofosfamida, busulfanul şi ACTH. În infecţia cu HIV pigmentarea melanotică poate apărea în urma terapiei cu clorfazimină, zidovudină şi/sau ketaconazol, coloraţia fiind difuză şi tip macular (.

Sarcomul Kaposi al gurii e o complicaţie rarosupresoarelor, manifestându-se prin macule roşii, purpurii sau albastre, papule, noduli sau zone de ulceraţie, tipic pe palat sau gingie, dar posibil şi pe alte zone ale mucoasei.

Tumefieri induse medicamentos

1. Tumefieri gingivale Etiologia medicamentoasă a tumefierii gingivale e bine documentată. Medicaţia implicată în mod obişnuit în

hipercreşterile gingivale sunt: fenitoina, ciclosporina, nifedipinul, alţi blocanţi ai canalelor de calciu: diltiazem, verapamil, amlodipina.

Pacienţii care primesc terapie cu ciclosporine şi blocanţi de canale de calciu (medicaţi post-transplant cardiac sau renal) sunt expuşi în mod particular, deşi nu întotdeuna, la hipercreşteri gingivale.

În general, hipertrofia gingivală apare la câteva luni după începerea tratamentului, este, de obicei generalizată şi numai parţial asociată cu igiena orală nesatisfăcătoare şi placa bacteriană şi răspunde variabil la îndepărtarea plăcii bacteriene şi încetarea sau scăderea medicaţiei.

Rar, sarcomul Kaposi sau carcinomul cu celule scuamoase pot evolua cu hipertrofie gingivală indusă prin ciclosporine.

Medicamente frecvent implicate Medicamente ocazional implicate Amlodipina Ciclosporina Diltiazem Felodipina Lacidipina Nifedipin Contraceptive orale Fenitoina Verapamil

Co-trimoxazol Erythromicin Difenoxilat Etosuximida Interferon-alfa Ketoconazol Lamotrigin Litiu Mefenitoin

Nitrendipin Noretisteron Fenobarbiton Primidona Sertralin Topiramat Valproat Vigabatrin

Alte medicamente care au fost raportate ca inducând ocazional hipertrofia gingivală includ eritromicina, valproat de sodiu, fenobarbitona şi vigabatrin, dar acestea sunt cazuri izolate.

Tumefieri ale limbii şi mucoasei Tumefierea mucozală afectează buzele şi limba, rar şi uvula (sindrom Quinke) şi se datorează de obicei reacţiilor

de hipersensibilitate de tip I. O serie de medicamente, peniciline, anestezice locale, derivate cefalosporine, inhibitori de enzime de conversie a

angiotensinei, aspirină, barbiturice pot produce angio-edem. Asparaginaza Aspirina Captopril Carbamazepina Cefalosporine

Chinine Clindamicin Clonidină Co-trimoxazol

Derivati de penicilina Derivati de pirazolona

Disulfit de sodiu

Droperidol Enalapril

Mianserin Miconazole Naproxen

Nitrofurantoin Epoetin alfa

Ibuprofen Indometacin Inhibitori ACE

Ketoconazol PenicilaminaStreptomicinSulfonamidesTiouracil

Hipersensibilitatea la latex e o problemă din ce în ce mai gravă şi poate cauza angio-edem spontan la pacienţii susceptibili.

Tumefieri nealergice pot apărea ca răspuns la terapia cu inhibitori de enzime angio-tnsino-convertoare (ACE). Acest efect advers apare în 0,1-0,7% dintre pacienţi, de obicei, în primele săptămâni de terapie, dar poate apărea şi la câteva ore de la începerea tratamentului sau după o perioadă foarte lungă. Tumefierea de obicei afectează buzele, deşi se poate localiza uneori şi la nivelul limbii, fiind uneori fatală. Tumefierea asociată cu ACE poate fi datorată creşterii nivelului de bradikinină şi/sau nivelului sau funcţiei inhibitorului C1 esterază.

Plasmocitoza datorată pastelor de dinţi antitartru favorizează tumefierea gingivală, a limbii ai alte zone mucozale orale. Afecţiunea e caracterizată histo-patologicrin infiltrat plasmocitar policlonal a laminei propria superioară şi poate rar afecta şi alte suprafeţe mucozale, precum laringele şi zonele anogenitale.

Cheilitele induse medicamentos Cheilita e adesea produsă prin reacţii de contact cu cosmetice, alimente, dar pot fi implicate şi medicamentele şi,

în special, agenţii citotoxici, fenotiazinele, inhibitorii de proteaze, psoralenul şi retinoidele. Actinomicin Alcool etilic Atorvastatin Săruri de aur Busulfan

Busulfan Ciancobalamin Clofazimina Clomipramina Etretinat

Indinavir Isoniazid Isotretinoin Litiu Mentol Metildopa

Penicilamina Selegilin Streptomicina Sulfasalazin Tetraciclina Vitamina A

9

1. neuropatii trigeminale

Parestezia trigeminalipoestezia sau anestezia pot apărea în urma terapiei cu interferon alfa, acetazolamidă, labetalol, sulthiamă, vinctristină , mefloquina şi, ocazional, cu alţi agenţi, mai recent prin vaccinare contra hepatitei B şi inhibitori de proteaze .

Anestezicele locale precum articaina şi prilocaina pot avea un grad redus de neurotoxicitate. Acetazolamida Acid nalidixic Acid nicotinic Amitriptilina Articaina Clorpropamid Colistin

Ergotamina Fenitoin Hidralazina Interferon alpha Isoniazid Labetalol

Meflochina Metisergid Monoamine oxidaze Nitrofurantoin Pentamidine Prilocaina

Propofol Propranolol Protionamida Stilbamidina Streptomicin Streptomicina Sulfonilurea

Sultiam Tolbutamid Triciclice Trilostan Vincristina

2. Mişcări faciale involuntare Butirofenonele, fenotiazinele, antidepresivele triciclice şi alte medicamente pot ocazional afecta motilitatea la

nivelul gurii şi feţei, precum diskinezia tardivă secundară antipsihoticelor şi distonie prin metoclopramid. Carbamazepina Metildopa Fenitoina

L-dopa Metoclopramid Tetrabenazina

Litiu Metirozina Trifluoroperazina

Deşi aceste tulburări afectează în principal faţa, poate exista motilitate anormalai la nivelul limbii - distonie secundară terapiei cu carbamazepină.

3. Durerea oro-facială şi dizestezia orală Unele medicamente, în special vinca-alcaloizii, precum vincristina, pot cauza dureri faciale. Enalaprilul şi alţi

inhibitori de enzime angiotensin-convertoare, precum captopril şi lisinapril pot rareori cauza senzaţii orale dureroase. Durerea oro-facială poate fi, de asemenea, o consecinţă rară a diskineziei tardive indusă medicamentos.

Benztropina Litiu Stilbamidina

Biperidin Peniciline Ticarcillin

Griseofulvină Fenotiazine Vitamina A

4. Halitoza orală Halitoza orală poate fi relaţionată cu medicamentele ce induc xerostomie, care poate indirect cauza problema sau

agrava, dar alte medicamente precum dinitrat de isisirbid dinitrat, dimetil sulfoxidul sau disulfiram pot fi direct responsabile de halitoză.

V. Modificări de culoare ale dinţilor induse medicamentos Clorhexidina, fluoridele, fierul şi obiceiurile vicioase precum fumatul şi mestecatul tutunului pot cauza colorarea

superficială a dinţilor. De asemenea, antibioticele şi uleiurile esenţiale pot fi cauză în apariţia acestei patologii. Coloraţia intrinsecă e predominant indusă de tetraciclina administrată copiilor sub 12 ani, dar şi de alte medicamente, precum inhibitorii ACE.

Enalapril PentamidinRamipril Etidronat

Perindopril Terbinafin Fosinopril Propafenona

TrandoloprilLisinopril Chinapril Zopiclona

Tetraciclina, administrată în perioada primei copilării determină apariţia unor pete galbe-brun sau negru-gri, însoţite de un grad de fluorescenţă.

Fluoroza endemică este tradusă prin defecte ale smalţului, datorate concentraţiei excesive de fluoruri în timpul calcificării smalţului. Formele uşoare de fluoroză constau în pete răzleţe sau câteva marmoraţii alve, în timp ce formele grave sunt caracterizate de zone opace de pete galbene sau brune, cu aspect cretos sau defecte de suprafaţă ca smalţul punctat.

Sărurile de cupru – determină pigmentare verde; Sărurile de fier – determină pigmentare maro; Sărurile de argint – determină pigmentare neagră; Sărurile de mercur – determină pigmentare negru-verzui.