EMETİK VE ANTİEMETİK İLAÇLAR

Doç. Dr. Doç. Dr. Pelin KELPelin KELİCENİCEN

http://yunus.hacettepe.edu.tr/~pkelicen

2

Emezis refleksini aktive eden stimuluslar

Gastrointestinal sistem ve diğer Gastrointestinal sistem ve diğer organlardaki duyusal sinir uçlarıorganlardaki duyusal sinir uçları

SSS içinde oluşan uyarılarSSS içinde oluşan uyarılar Chemoreceptor trigger zone (CTZ)Chemoreceptor trigger zone (CTZ) İç kulaktaki denge organının uyarılmasıİç kulaktaki denge organının uyarılması

3

Emezis: Bulantı ve kusma Boşalma öncesi (Retroperistaltizm); Boşalma öncesi (Retroperistaltizm);

peristaltik hareketler kardiaya doğruperistaltik hareketler kardiaya doğru Öğürme; glottis kapalıÖğürme; glottis kapalı Boşalma; yukarı özefagus sfinkteri gevşerBoşalma; yukarı özefagus sfinkteri gevşer

Kusma *Nörofizyolojik bakımdan Kusma *Nörofizyolojik bakımdan karmaşık bir reflekskarmaşık bir refleks

Kusma merkeziKusma merkezi

4

Emezis Refleksinin Aktivasyonu*1 GİS vd yerlerdeki duyusal sinir uçlarının GİS vd yerlerdeki duyusal sinir uçlarının

patolojik olaylarla uyarılması:patolojik olaylarla uyarılması:

Vagus içindeki aferentlerle doğrudanVagus içindeki aferentlerle doğrudan

Splanknik sinirler içindeki sempatik Splanknik sinirler içindeki sempatik aferentlerle omurilik üzerinden dolaylıaferentlerle omurilik üzerinden dolaylı

5

Emezis Refleksinin Aktivasyonu*2 SSS içinde oluşan uyarılar:SSS içinde oluşan uyarılar:

Ruhsal (psikojenik)Ruhsal (psikojenik)Göz/burunGöz/burunKafa içi basınç artışıKafa içi basınç artışıSitotoksik kanser ilaçlarıSitotoksik kanser ilaçları

6

Emezis Refleksinin Aktivasyonu*3 Chemoreceptor Trigger Zone (CTZ)Chemoreceptor Trigger Zone (CTZ)

Beyin sapı 4. Ventrikül tabanında, area Beyin sapı 4. Ventrikül tabanında, area postremada, lateral retiküler formasyon içindeki postremada, lateral retiküler formasyon içindeki kemoreseptör bölgesikemoreseptör bölgesi

Direkt uyarı-İlaçlar, ksenobiyotikler, endojen Direkt uyarı-İlaçlar, ksenobiyotikler, endojen toksinler, kan üresi, dopaminerjik ilaçlar, kanser toksinler, kan üresi, dopaminerjik ilaçlar, kanser kemoterapisi, gebelik, radyasyonkemoterapisi, gebelik, radyasyon

Vagusun aferent (duyusal) aksonlarının sinaps Vagusun aferent (duyusal) aksonlarının sinaps yaptığı nucleus tractus solitari (NTS) ye yakındıryaptığı nucleus tractus solitari (NTS) ye yakındır

Ve onunla sinaps yaparVe onunla sinaps yapar

7

Emezis Refleksinin Aktivasyonu*4 İç kulakta denge organıİç kulakta denge organı

Taşıt tutmasıTaşıt tutmasıİç kulak hastalığı (vertigo)İç kulak hastalığı (vertigo)

8

KUSMA MERKEZİ

4. Ventrikül tabanında, CTZnin hemen 4. Ventrikül tabanında, CTZnin hemen yanındayanında

Kusma ile ilgili hareketleri başlatır ve Kusma ile ilgili hareketleri başlatır ve koordine ederkoordine eder

9

10

Emetik stimulusların şematik olarak gösterilmesi

11

Mide-Barsak Motilitesinin Fizyolojisi-1 Myenterik pleksus (Auerbach pleksusu)Myenterik pleksus (Auerbach pleksusu)Parasempatik ganglion h. Parasempatik ganglion h. (primer kolinerjik nöron)(primer kolinerjik nöron) Enterik SSEnterik SS Submukozal pleksus Submukozal pleksus

(Meissner pleksusu)(Meissner pleksusu)

12

Mide-Barsak Motilitesinin Fizyolojisi-2 Mide boşkenMide boşkenDepolarizasyon dalgasıDepolarizasyon dalgasıHareket eden myoelektrik kompleksHareket eden myoelektrik kompleksRitmik kasılmalarRitmik kasılmalar80-110 dakikada 180-110 dakikada 1YavaşYavaşAnal yöndeAnal yönde

13

Mide-Barsak Motilitesinin Fizyolojisi-3 Mide doluykenMide doluykenBarsak lumenine besin maddelerinin Barsak lumenine besin maddelerinin

ulaşması ile tetiklenen peristaltizmulaşması ile tetiklenen peristaltizmDakikada 12-15 kezDakikada 12-15 kezAnal yöndeAnal yöndeİticiİtici(Verimli bir peristaltik hareket için oral (Verimli bir peristaltik hareket için oral

bölüm kasılır, anal bölüm gevşer)bölüm kasılır, anal bölüm gevşer)

14

Mide-Barsak Motilitesinin Fizyolojisi-4 Myenterik (Auerbach) pleksusunda barsak Myenterik (Auerbach) pleksusunda barsak

hareketlerini başlatan primer hücreler, hareketlerini başlatan primer hücreler, somaları pleksus içindeki kolinerjik nöronlar, somaları pleksus içindeki kolinerjik nöronlar, parasempatik ganglion hücreleridirparasempatik ganglion hücreleridir

İntrinsik primer aferent nöronlarİntrinsik primer aferent nöronlar Kolinerjik, seratonerjik, dopaminerjik, NANK Kolinerjik, seratonerjik, dopaminerjik, NANK

ara nöronlar (enkefalinerjik, motilinerjik, ara nöronlar (enkefalinerjik, motilinerjik, peptiderjik, nitrerjik, pürinerjik)peptiderjik, nitrerjik, pürinerjik)

Ekstrinsik preganglionik parasempatik ve Ekstrinsik preganglionik parasempatik ve postganglionik sempatik aksonlarpostganglionik sempatik aksonlar

15

EMETİK İLAÇLAR

İPEKAİPEKA

APOMORFİNAPOMORFİN

16

EMETİK İLAÇLAR

İPEKA Güney Amerika’da yetişen bitkisel Güney Amerika’da yetişen bitkisel

kaynaklı bir ilaçtır.kaynaklı bir ilaçtır.

Kusturucu ve yan etkileri içindeki etkin Kusturucu ve yan etkileri içindeki etkin alkoloid olan alkoloid olan emetinemetin’e bağlıdır.’e bağlıdır.

Etkisi Etkisi mide mukozasının tahrişinemide mukozasının tahrişine bağlıdır ve nöroleptik ilaçlar tarafından bağlıdır ve nöroleptik ilaçlar tarafından önlenemez.önlenemez.

17

EMETİK İLAÇLAR

İPEKA Doz: Doz:

Standart dozu erişkinde Standart dozu erişkinde 20 ml20 ml 1-12 yaş arası çocuklarda 1-12 yaş arası çocuklarda 15 ml15 ml 9-12 aylık çocuklarda 9-12 aylık çocuklarda 10 ml10 ml 6-8 aylık çocuklarda6-8 aylık çocuklarda 5 ml5 ml

Standart doz bir bardak su içinde verilir.Standart doz bir bardak su içinde verilir. 30 dk. sonra30 dk. sonra aynı doz tekrarlanabilir. aynı doz tekrarlanabilir.

18

EMETİK İLAÇLARİPEKA ’nın Yan Etkileri

SSS’ni deprese edebilir SSS’ni deprese edebilir

Kardiyotoksik etki potansiyeli Kardiyotoksik etki potansiyeli Atriyum fibrilasyonu Atriyum fibrilasyonu İletim bozuklukları yapabilirİletim bozuklukları yapabilir

19

EMETİK İLAÇLAR

APOMORFİN Morfin türevidir. Yapı olarak Morfin türevidir. Yapı olarak dopamindopamin’e ’e

benzer.benzer.

CTZ’yi direkt olarakCTZ’yi direkt olarak (dopaminerjik D2 (dopaminerjik D2 reseptörlerini)reseptörlerini) uyararak kusmaya neden olur.uyararak kusmaya neden olur.

Dopamin reseptör blokörleri, apomorfin’in Dopamin reseptör blokörleri, apomorfin’in kusturucu etkilerini bloke ederler.kusturucu etkilerini bloke ederler.

20

EMETİK İLAÇLARAPOMORFİN

Dozu:Dozu: Erişkinde Erişkinde 0.1 mg/kg (s.k.)0.1 mg/kg (s.k.) Çocukda Çocukda 0.066 mg/kg (s.k.)0.066 mg/kg (s.k.)

5-10 dk. içinde kusmaya neden olur. 5-10 dk. içinde kusmaya neden olur. Kusma olmamışsa doz tekrarı pek Kusma olmamışsa doz tekrarı pek

tavsiye edilmez.tavsiye edilmez.

21

EMETİK İLAÇLARAPOMORFİN’in Yan Etkileri SSS’ni deprese etmesine bağlı uyuşukluk SSS’ni deprese etmesine bağlı uyuşukluk

halihali

Solunum depresyonu Solunum depresyonu

Belirgin hipotansiyon ve dolaşım Belirgin hipotansiyon ve dolaşım yetmezliğiyetmezliği

NaloksonNalokson (0.01 mg/kg, i.v.) bu bulguları düzeltebilir. (0.01 mg/kg, i.v.) bu bulguları düzeltebilir.

22

ANTİEMETİK VE PROKİNETİK İLAÇLAR Çeşitli hastalıklar (Vertigo, Meniere)Çeşitli hastalıklar (Vertigo, Meniere) Taşıt tutmasıTaşıt tutması ZehirlenmeZehirlenme GebelikGebelik Postoperatif emezisPostoperatif emezis

23

ANTİEMETİK İLAÇLAR

1.1. Skopolamin Skopolamin

2. Antihistaminikler3. Nöroleptik ilaçlar

4. Metoklopramid ve benzerleri5. Kanabinoidler (Dronabinol ve Nabilon)

6. Trimetobenzamid7. Antiserotonerjik ilaçlar

8. Domperidon9. Benzodiazepinler

10. Glukokortikoidler

24

ANTİEMETİK İLAÇLAR SKOPOLAMİN

Parasempatolitik etkili bir alkaloid.Parasempatolitik etkili bir alkaloid.

Beyin sapında Beyin sapında vestibüler yolak üzerindevestibüler yolak üzerinde yer alan yer alan kolinerjik sinapslarının kolinerjik sinapslarının inhibisyonuinhibisyonu..

25

ANTİEMETİK İLAÇLAR SKOPOLAMİN

Taşıt tutmasınıTaşıt tutmasını önlemek için kullanılır. önlemek için kullanılır.

Etkisi kısa süreliEtkisi kısa süreli ((uzun yolculuklarda antihistaminikleruzun yolculuklarda antihistaminikler).).

Doz: 0.1-0.6 mg, p.o.Doz: 0.1-0.6 mg, p.o.

26

ANTİEMETİK İLAÇLAR ANTİHİSTAMİNİKLER

DifenhidraminDifenhidramin DimenhidrinatDimenhidrinat

Piperazin türevleri

Etanolamin türevleri

Fenotiazin türevi

Hidroksizin Sinarizin Buklizin Meklizin

Prometazin

Antiemetik olarak kullanılabilenler:

27

Antihistaminiklerin Klinik Kullanımı 1.1. Taşıt tutmasıTaşıt tutması ve vestibüler kaynaklı diğer ve vestibüler kaynaklı diğer

bulantı-kusma halleri (bulantı-kusma halleri (Meniere sendromuMeniere sendromu, , labirintitislabirintitis vb). vb).

2.2. GebelikGebelik kusmaları ( kusmaları (hidroksizin kullanılmazhidroksizin kullanılmaz))

3.3. ToksinToksin, , radyasyonradyasyon ve ve antineoplastiklerantineoplastiklere bağlı e bağlı kusmalar (sadece kusmalar (sadece meklizinmeklizin ve ve prometazinprometazin etkilidir)etkilidir)

4.4. PostoperatifPostoperatif kusmalar (sadece kusmalar (sadece hidroksizinhidroksizin ve ve prometazinprometazin kullanılabilir). kullanılabilir).

28

Uyuşukluk Uyuşukluk

Parasempatolitik yan etkilerParasempatolitik yan etkiler ((ağız kuruluğu, görme bulanıklığı ve kabızlıkağız kuruluğu, görme bulanıklığı ve kabızlık))

Gebelerde teratojenik etki Gebelerde teratojenik etki gösterilmemiştirgösterilmemiştir ( (hidroksizin önerilmezhidroksizin önerilmez))

ANTİEMETİK İLAÇLAR Antihistaminiklerin Yan Etkileri

29

ANTİEMETİK İLAÇLAR NÖROLEPTİK İLAÇLAR

Fenotiyazin türevi olanlar:Fenotiyazin türevi olanlar: Piperazin grubuPiperazin grubu

ProklorperazinProklorperazin TrifluoperazinTrifluoperazin FlufenazinFlufenazin PerfenazinPerfenazin TietilperazinTietilperazin

Alifatik bileşiklerAlifatik bileşikler KlorpromazinKlorpromazin PromazinPromazin

Butirofenon türevi olanlarButirofenon türevi olanlar HaloperidolHaloperidol

30

ANTİEMETİK İLAÇLAR NÖROLEPTİK İLAÇLAR

Etki mekanizması:Etki mekanizması: CTZ’daki dopaminerjik CTZ’daki dopaminerjik reseptörleri bloke ederlerreseptörleri bloke ederler

Klinik kullanımı:Klinik kullanımı: Üre ve diğer eksojen toksinlere bağlı emezisÜre ve diğer eksojen toksinlere bağlı emezis Radyasyon hastalığıRadyasyon hastalığı KemoterapiKemoterapi Postoperatif kusmalarPostoperatif kusmalar Gebelik kusmaları Gebelik kusmaları ((uzun süre kullanılmazuzun süre kullanılmaz).).

31

ANTİEMETİK İLAÇLAR NÖROLEPTİK İLAÇLAR’ın YAN ETKİLERİ

Ekstrapiramidal yan etkilerEkstrapiramidal yan etkiler SedasyonSedasyon Otonomik yan etkilerOtonomik yan etkiler Seksüel disfonksiyonSeksüel disfonksiyon Kilo artışıKilo artışı Hepatotoksik etkiHepatotoksik etki Alerjik reaksiyonlarAlerjik reaksiyonlar

32

ANTİEMETİK İLAÇLAR METOKLOPRAMİD

Etki mekanizması:

D2 reseptörler blokajı 5-HT3 reseptörler blokajı 5-HT4 reseptörler aktivasyonu

Mide-barsak segmentininOral yöndeki kısmında

kasılma,Anal yöndeki kısmında

gevşeme

33

ANTİEMETİK İLAÇLAR METOKLOPRAMİD

Antiemetik olarak kullanımı:Antiemetik olarak kullanımı:

PostoperatifPostoperatif kusmalar kusmalar KemoterapiKemoterapi ve ve radyasyon radyasyon sırasında oluşan sırasında oluşan

kusmalarkusmalar ToksinlereToksinlere bağlı kusmalar bağlı kusmalar Morfin ve benzeri Morfin ve benzeri narkotiklere narkotiklere bağlı kusmabağlı kusma Gebelik kusmalarında (ama tavsiye edilmez).Gebelik kusmalarında (ama tavsiye edilmez).

34

ANTİEMETİK İLAÇLAR DOMPERİDON

Etki kalıbı bakımından Metoklopramid’e benzerEtki kalıbı bakımından Metoklopramid’e benzer Dopaminerjik DDopaminerjik D22 reseptörlerini bloke eder reseptörlerini bloke eder Seratonerjik veya antiseratonerjik etki Seratonerjik veya antiseratonerjik etki

göstermezgöstermez

SSS’ne çok az girdiği için yan etkisi azdır.SSS’ne çok az girdiği için yan etkisi azdır.

Antiemetik endikasyonları metoklopramid’e Antiemetik endikasyonları metoklopramid’e benzerbenzer

35

ANTİEMETİK İLAÇLAR TRİMETOBENZAMİD

Zayıf dopamin Zayıf dopamin DD22 reseptör blokörü reseptör blokörü etki gösterir. etki gösterir.

Antiemetik etkinliği düşüktür.Antiemetik etkinliği düşüktür.

Yan etkileri azdır.Yan etkileri azdır.

Klinik kullanımı:Klinik kullanımı: GastroenteriteGastroenterite bağlı kusmalarda bağlı kusmalarda PostprandiyalPostprandiyal kusmalarda kusmalarda GebelikGebelik kusmalarında kusmalarında (bu endikasyonda önerilmez).(bu endikasyonda önerilmez).

36

ANTİEMETİK İLAÇLAR ANTİSERATONERJİK İLAÇLAR

Ondansetron hidroklorürOndansetron hidroklorür Granisetron hidroklorür (Granisetron hidroklorür (ondansetrona ondansetrona

benzerbenzer)) TropisetronTropisetron ((uzun etkilidiruzun etkilidir)) Dolasetron Dolasetron ((ön-ilaçtır ve deneme dönemindedirön-ilaçtır ve deneme dönemindedir))

37

ANTİEMETİK İLAÇLAR ANTİSERATONERJİK İLAÇLAR

5-HT3 reseptörlerini bloke 5-HT3 reseptörlerini bloke edeneden PAHALI PAHALI ilaçlardır.ilaçlardır.

Deksametazon kombinasyonu etkinliklerini arttırır.Deksametazon kombinasyonu etkinliklerini arttırır.

Klinik kullanımı:Klinik kullanımı: KemoterapiyeKemoterapiye bağlı emezis bağlı emezis RadyoterapiyeRadyoterapiye bağlı emezis bağlı emezis PostoperatifPostoperatif emezis emezis

Ortak ve en sık görülen yan etkileri Ortak ve en sık görülen yan etkileri baş ağrısıbaş ağrısı ve ve konstipasyonkonstipasyondur.dur.

38

ANTİEMETİK İLAÇLAR DRONABİNOL (delta-9-tetrahidrokanabinol)

Marihuana’dan elde edilir.Marihuana’dan elde edilir.

Etki mekanizması: Kusma merkezi ve etrafındaki Etki mekanizması: Kusma merkezi ve etrafındaki nöronlarda nöronlarda kanabinoid reseptörlerini (CBkanabinoid reseptörlerini (CB11)) aktive aktive eder. eder.

Klinik kullanımı:Klinik kullanımı: KemoterapiyeKemoterapiye bağlı emezis bağlı emezis AIDSAIDS AnoreksiaAnoreksia

39

ANTİEMETİK İLAÇLAR DRONABİNOL

Yan etkileri:Yan etkileri: SSS’i üzerinde kompleks etkileri bulunur (SSS’i üzerinde kompleks etkileri bulunur (merkezi merkezi

sempatomimetiksempatomimetik etki). etki).

““Marihuana-like (Marihuana benzeri)Marihuana-like (Marihuana benzeri)” etkilere ” etkilere neden olur.neden olur.

Tedavi kesildiği zaman “Tedavi kesildiği zaman “Abstinens (yoksunluk)Abstinens (yoksunluk)” e ” e yol açar.yol açar.

Proteine bağlanmaProteine bağlanma kapasitesi yüksek olan ilaçlar kapasitesi yüksek olan ilaçlar ile etkileşir.ile etkileşir.

40

ANTİEMETİK İLAÇLAR GLUKOKORTİKOİDLER

Klinik kullanımı:Klinik kullanımı: Kemoterapi sırasında ortaya çıkan Kemoterapi sırasında ortaya çıkan

emezis (özellikle emezis (özellikle deksametazondeksametazon) )

Etki mekanizması:Etki mekanizması: Prostaglandin sentezini inhibeProstaglandin sentezini inhibe etmeleri etmeleri Sitotoksik ilaçların kan-beyin engelinin Sitotoksik ilaçların kan-beyin engelinin

permeabilitesini arttırmasını permeabilitesini arttırmasını engellemeleriengellemeleri önemli. önemli.

41

ANTİEMETİK İLAÇLAR BENZODİAZEPİNLER

Belirgin antiemetik özellikleri yoktur Belirgin antiemetik özellikleri yoktur (ör. Lorezepam ve Alprazolam).(ör. Lorezepam ve Alprazolam).

Sedatif, anksiyolitik ve amnestik etkileri ile Sedatif, anksiyolitik ve amnestik etkileri ile bulantı ve kusmanın önlenmesine katkıda bulantı ve kusmanın önlenmesine katkıda bulunurlar.bulunurlar.

42

ANTİEMETİK İLAÇLAR“Substans P (P Maddesi)” Reseptör Antagonistleri

Substans P’nin Substans P’nin NK1 reseptör NK1 reseptör antagonistlerininantagonistlerinin antineoplastik tedavide antineoplastik tedavide ortaya çıkan “ortaya çıkan “delayeddelayed (gecikmi (gecikmiş)ş)” ” emezis’de etkili olduğu gösterilmiştir.emezis’de etkili olduğu gösterilmiştir.

43

ANTİEMETİK İLAÇLAR

Kaynaklar: Prof. Dr. S. Oğuz Kayaalp, Rasyonel Tedavi Yönünden

Tıbbi Farmakoloji, 10. Baskı, Hacettepe Taş, 2002.

Bertram G. Katzung, Basic&Clinical Pharmacology, 7th edition, Appleton&Lange, 1998.

Mark F. Bear, Barry W. Connors, Michael A. Paradiso, Neuroscience-Exploring The Brain, 2nd Edition, Lippincott, Williams&Wilkins, 2001.