efectividad de la gabapentina en el tratamiento de la espasticidad: estudio aleatorizado, a doble...

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La espasticidad es un trastorno motor fre-cuente en pacientes con disfunción delsistema nervioso central debido a lesio-nes en la motoneurona superior. La es-pasticidad se puede definir como un au-mento dependiente de la velocidad de losreflejos tónicos de estiramiento. Otras ma-nifestaciones incluyen debilidad, sacudi-das exageradas de los tendones, aumentode los reflejos cutáneos, espasmos muscu-lares espontáneos y un aumento del tonomuscular y de las contracturas1. Puestoque los tratamientos actuales para la es-pasticidad generalizada tienen una efica-cia limitada y un perfil insatisfactorio deefectos secundarios (entre los que se in-cluye un aumento de la debilidad), el tra-tamiento de esta enfermedad sigue sien-do difícil2-4.Lo ideal sería que un fármaco antiespásti-co fuera eficaz, tuviera un perfil satisfacto-rio de efectos secundarios y una farmaco-cinética con un potencial mínimo deinteracción con otros fármacos. No debe-ría exacerbar la debilidad de los pacientesni los problemas en la marcha, que sonefectos secundarios que con frecuenciase observan con los tratamientos habitua-les contra la espasticidad4,5.La gabapentina es un fármaco anticon-vulsivo, con un nuevo mecanismo de ac-ción aprobado como tratamiento suple-mentario en las convulsiones parciales,con o sin generalización secundaria6-10.También está aprobado su uso pediátricoen la epilepsia y como monoterapia parael tratamiento del dolor neuropático enmuchos países. Estructuralmente, la ga-bapentina está relacionada con el neuro-transmisor, ácido gammaaminobutírico(GABA). La gabapentina parece tener unmecanismo de acción diferente de losfármacos disponibles relacionados con elGABA. Aunque no se conoce del todo susmecanismos de acción celulares, existendiversas hipótesis11,12. Algunos estudioshan señalado que es eficaz para contro-lar algunas de las características de la es-pasticidad13-16.La farmacocinética de la gabapentina laconvierte en un fármaco ideal para el usoclínico17. En general, las pruebas de estu-

ORIGINALES

Efectividad de la gabapentina en el tratamiento de la espasticidad: estudio aleatorizado, a doble ciego y controlado con placebo

Alessandro Formicaa, Katia Vergerb, Josep M. Solc y Claudia Morrallad

aServicio de Neurología. Hospital Nuestra Señora de Aránzazu. San Sebastián. Guipúzcoa. España. bUnidad Médica. Departamento de Investigación Clínica. Área de Neurociencias. Pfizer, S.A. Barcelona. cUnidad Médica. Departamento de Biometría. Pfizer, S.A. Barcelona. dFundació Institut Català de Farmacologia. Universitat Autònoma de Barcelona. Barcelona. España.

La presente investigación ha sido patrocinada por Pfizer S.A.

Correspondencia: Dr. A. Formica.Servicio de Neurología. Hospital Nuestra Señora de Aránzazu. P.o Dr. Beguiristain, s/n. 20014 San Sebastián. Guipúzcoa. España.Correo electrónico: [email protected]

Recibido el 29-3-2004; aceptado para su publicación el 26-8-2004.

FUNDAMENTO Y OBJETIVO: Demostrar la eficacia y seguridad de la gabapentina en el tratamiento dela espasticidad asociada al síndrome de motoneurona superior.PACIENTES Y MÉTODO: En este ensayo de doble ciego piloto, de 10 semanas de duración, se alea-torizó a 30 pacientes con lesiones en el tracto piramidal para recibir hasta 3.600 mg/día de ga-bapentina (n = 15) o placebo (n = 15). La variable principal fue el valor de la escala de Ash-worth. Las variables secundarias fueron la escala de frecuencia de espasmos, la amplitudmáxima de movimientos, el índice de amplitud H/M, el índice de Barthel para la calidad devida y los acontecimientos adversos. La evaluación de los datos se ha realizado mediante unanálisis por intención de tratar.RESULTADOS: El grupo gabapentina presentó una mejora significativa de los valores totales de laescala de Ashworth y de los valores para grupos de músculos individuales afectados. No se ob-servaron diferencias significativas para el valor total de la escala de frecuencia de espasmosentre los 2 grupos; sin embargo, la gabapentina resultó eficaz en todas las visitas al analizar losgrupos de músculos afectados individualmente. La gabapentina no modificó los valores de laamplitud de movimientos, el índice de amplitud H/M ni el índice de Barthel. No se observóninguna alteración de la marcha ni del desplazamiento durante el tratamiento con gabapentina.Los acontecimientos adversos relacionados ocurrieron con menor frecuencia en el grupo gaba-pentina, y menos pacientes tratados con ésta tuvieron que abandonar la medicación por losacontecimientos adversos.CONCLUSIONES: La gabapentina en dosis de 2.700 a 3.600 mg/día es eficaz y segura para el tra-tamiento de la espasticidad asociada al síndrome de la motoneurona superior.

Palabras clave: Espasticidad. Ensayo clínico. Motoneurona superior. Gabapentina.

Gabapentin for spasticity: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial

BACKGROUND AND OBJECTIVE: We aimed to demonstrate the efficacy and safety of gabapentin forthe treatment of spasticity in patients with upper motor neuron syndrome.PATIENTS AND METHOD: Thirty patients with pyramidal-tract lesions were randomized to up to3,600 mg/day of gabapentin (n = 15) or placebo (n = 15) in a double-blind, pilot 10-weektrial. The primary efficacy variable was the Ashworth Scale score. Secondary variables includedthe Spasm Frequency Scale, maximal range of movement, H/M Amplitude Ratio, and the Bart-hel Index for quality of life. Adverse events were recorded. All data were analyzed on an intent-to-treat basis.RESULTS: Demographic and baseline characteristics were similar between the 2 treatmentgroups. The gabapentin group showed significant improvement in Ashworth Scale total scores,and scores for individual affected muscle groups. Fifteen of the randomized patients hadspasms; the total Spasm Frequency Scale score was not significantly different between groups.Nevertheless, when affected individual muscle groups were analyzed, a significant effect of ga-bapentin vs placebo was observed at all visits. Gabapentin did not modify the scores of the ran-ge of movement, the H/M Amplitude Ratio, or the Barthel Index tests. No gait or displacementimpairment were seen during treatment with gabapentin. Related adverse events occurred lessfrequently in the gabapentin group, and fewer gabapentin patients withdrew because of adverseevents.CONCLUSIONS: Gabapentin demonstrated efficacy and safety at doses between 2,700 and 3,600mg/day as a therapy for the spasticity associated with the upper motor neuron syndrome.

Key words: Spasticity. Clinical trial. Upper motoneuron. Gabapentin.

76.425

dios anteriores demuestran que la gaba-pentina tiene una baja toxicidad sistémica.Los acontecimientos adversos (AA) que sehan registrado con mayor frecuencia en pa-cientes tratados con gabapentina son: som-nolencia, mareos, ataxia, fatiga y nistag-mo18,19. El presente estudio se diseñó paraevaluar la eficacia y la seguridad de la ga-bapentina comparada con placebo en eltratamiento de la espasticidad en pacientescon síndrome de motoneurona superior.

Pacientes y métodoEl presente estudio a doble ciego, aleatorizado, parale-lo, de 10 semanas de duración con gabapentina com-parada con placebo se llevó a cabo en el HospitalNuestra Señora de Aránzazu (San Sebastián). El reclu-tamiento de pacientes se inició el 27 de enero de1998 y el último paciente que completó el estudio lohizo el 20 de febrero de 2001. El comité ético del cen-tro del estudio y la Agencia Española del Medicamentoaprobaron el protocolo del estudio. Antes de participaren el estudio, se obtuvo el consentimiento informadode cada paciente por escrito. El presente estudio se realizó según la Declaración de Helsinki, cumpliendocon las directrices de la buena práctica clínica.Tras un período basal de un día, se aleatorizó a los pa-cientes a recibir gabapentina o placebo. Se preparó unprograma de aleatorización independiente para el cen-tro del estudio en bloques de 4. Se administraron cáp-sulas de idéntico tamaño, color y aspecto exterior quecontenían 300 mg de gabapentina o de placebo, enpaquetes de 50 cápsulas. La medicación del estudiose empaquetó y se etiquetó previamente con númerossecuenciales de pacientes, según el programa de alea-torización. En el centro del estudio, cada paciente quecumplió con los criterios de inclusión al final del perío-do basal recibió el siguiente número consecutivo depaciente y se le entregó la correspondiente medica-ción del estudio preetiquetada. Los códigos de aleatori-zación se guardaron en la farmacia del hospital y conel promotor, separados de la medicación. Los códigosdel tratamiento se rompieron cuando todos los pacien-tes hubieron completado o abandonado la fase de do-ble ciego y después de haber identificado todas las ex-clusiones de datos.Durante un período de 8 semanas se aumentó la do-sis del medicamento en estudio cada 5 días, con unadosis inicial de 300 mg/día hasta alcanzar los 3.600mg/día en la semana 8. Los pacientes tomaron unadosis de 300 mg/día por la noche durante los prime-ros 5 días; 600 mg/día (en 2 tomas) durante los si-guientes 5 días y 900 mg/día (3 tomas) durante 4días. Antes de volver a aumentar la dosis, se examinóa los pacientes en la visita 2 en busca de efectos se-cundarios. En caso de observarlos, o un empeora-miento de la marcha o de la capacidad de desplaza-miento, se limitó la administración del fármaco. Sin la

aparición de efectos secundarios, la dosis se aumen-tó a 1.800 mg/día siguiendo el mismo programa an-tes descrito. En la visita 3 se realizó la misma evalua-ción al paciente que en la visita 2 y la dosis seaumentó hasta alcanzar los 2.700 mg/día. Despuésde la visita 4, se tenía que alcanzar una dosis objetivo

de 3.600 mg/día en la visita 5 y mantener la mismadosis (3.600 mg/día) hasta la visita 6. El cumplimien-to se evaluó a través de un cuestionario al paciente yexaminando brevemente la medicación devuelta. Los pacientes eran varones o mujeres (edades com-prendidas entre 12 y 75 años) con lesiones en eltracto piramidal, con una puntuación de 1 o superioren la escala de Ashworth en al menos un músculoy/o una puntuación de 1 o superior en la escala defrecuencia de espasmos. Las mujeres embarazadas olactantes no se incluyeron en el estudio y las que sehallaban en edad fértil tenían que utilizar un métodoanticonceptivo eficaz. Las pacientes tenían que estardispuestas a tomar la medicación de forma correcta,seguir las instrucciones del investigador y presentar-se a las visitas programadas.De los 30 pacientes aleatorizados (grupo gabapenti-na: 15; grupo placebo: 15), 25 completaron el estu-dio (fig. 1). Todos los pacientes aleatorizados recibie-ron el tratamiento de acuerdo con el programadescrito, salvo uno que, en la visita 6, recibió 1.800mg/día en lugar de 3.600 mg/día (tabla 1). No hubodiferencias significativas entre los 2 grupos de trata-miento por lo que respecta a las características de-mográficas y a las mediciones basales (tabla 2). Laedad media (desviación estándar) fue de 50,6 (15,6)y 47,5 (17,0) años para los grupos de gabapentina yplacebo, respectivamente. Se excluyó a los pacientes con insuficiencia hepáticao renal; a los que seguían un tratamiento de rehabili-tación, salvo que estuvieran en un programa establedesde hacía más de 3 meses; a los que presentabanhipersensibilidad a la gabapentina; a los que habíanrecibido toxina botulínica en los últimos 6 meses; alas embarazadas o lactantes o que tenían intenciónde quedarse embarazadas durante el período de es-tudio; a los que habían recibido algún fármaco en es-tudio durante los 3 meses anteriores; a los que teníanun historial y/o hallazgos clínicos que pudieran indi-car una enfermedad progresiva del sistema nerviosocentral o un historial de enfermedad grave que hu-biera requerido tratamiento médico continuado du-rante los 6 meses anteriores. Sólo se permitió la parti-cipación de pacientes tratados con otros fármacoscon actividad antiespástica potencial si el régimen dedicho fármaco no se iba a modificar durante el estu-dio. En el caso de que los pacientes abandonaran suactual medicación antiespástica, se requeriría un pe-ríodo de lavado de al menos una semana antes deiniciar la medicación en estudio. Sólo un paciente si-guió con otro tratamiento antiespástico y no hubocambios en las dosis entre las visitas basal y final. Seretiraría del estudio a los pacientes que presentaranalguno de los siguientes acontecimientos: a) aumen-to en la dificultad de la marcha o en el desplazamien-to debido a la falta de espasticidad; b) demasiados

FORMICA A, ET AL. EFECTIVIDAD DE LA GABAPENTINA EN EL TRATAMIENTO DE LA ESPASTICIDAD: ESTUDIO ALEATORIZADO, A DOBLE CIEGO Y CONTROLADO CON PLACEBO

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Aleatorización

Gabapentina (n = 15) Placebo (n = 15)

Abandono (n = 2) Efecto adverso (n = 1) Razón administrativa (n = 1)

Abandono (n = 3) Efecto adverso (n = 2) Falta de eficacia (n = 1)

Estudio finalizado Estudio finalizadoFig. 1. Distribución de lospacientes en el estudio.

TABLA 1Dosis de gabapentina administrada

Total Dosis de Visita Semana de pacientes gabapentina

evaluados (mg/día)

1 0 15 0 (15 pacientes)

2 2 15 900 (15 pacientes)

3 4 15 1.800 (15 pacientes)

4 6 15 2.700 (15 pacientes)

5 8 15 3.600 (15 pacientes)

6 10 13 3.600 (12 pacientes)

1.800 (1 paciente)

En la lista aparece la dosis de gabapentina en cada visita. Unpaciente recibió 1.800 mg/día en la visita 6, en lugar de 3.600.

TABLA 2

Características demográficas y basales de los pacientes

Característica Gabapentina (n = 15) Placebo (n = 15) p

Sexo, n (%)Varón 10 (66,6) 11 (73,1)Mujer 5 (33,3) 4 (26,6)

Edad, añosMedia (DE) 50,6 (15,6) 47,5 (17,0)Intervalo 26-75 17-68

Topografía de la lesión, n (%)Encefálico 11 (73,3) 9 (60,0)Médula espinal 4 (26,6) 6 (40,0)

Escala de Ashworth, por pacienteMedia (DE) 14,3 (6,2) 18,06 (6,6) 0,1205Intervalo 7-32 7-32

Escala de frecuencia de espasmos, por paciente*Media (DE) 8,0 (5,1) 12,5 (12,1) 0,4484Intervalo 3-15 2-40

Escala de frecuencia de espasmos, por grupo de músculoMedia (DE) 1,5 (0,5) 2,1 (1,0)N 34 59

Índice de BarthelMedia (DE) 89,6 (7,18) 88,3 (19,2) 0,2378

DE: desviación estándar. Las medias corresponden a medias no ajustadas. Se muestran los valores p de gabapentina frente aplacebo. *Sólo 5 pacientes en el grupo de gabapentina y 10 del grupo placebo presentaron espasmos.

AA o bien AA graves; c) enfermedad concurrentegrave, o d) incumplimiento significativo del protocolodel estudio, definido como la pérdida de 9 dosis con-secutivas. Los pacientes podían abandonar el estudioen cualquier momento.El parámetro principal de eficacia fue el valor del tonomuscular, valorado según la escala de Ashworth20. Laevaluación incluía un total de 5 grupos de músculosde las extremidades superiores (aductores del brazo,flexores del codo, pronadores del antebrazo, flexorescarpianos y flexores de los dedos) y 5 grupos de mús-culos de las extremidades inferiores (aductores delmuslo, extensores del muslo desde la cadera, exten-sores de la rodilla, extensores dorsales del pie y supi-nadores internos del pie). La puntuación de cada pa-ciente era la suma de todas las puntuaciones de cadagrupo de músculo afectado (0-4 para cada grupo demúsculo). En el caso de pacientes con hemiplejía sesumaron las puntuaciones de las extremidades supe-riores e inferiores; en pacientes con paraplejía, se su-maron las puntuaciones de las extremidades inferio-res. En los pacientes con cuadriplejía, se sumaron laspuntuaciones de todas las extremidades y se dividió eltotal por 2. Los parámetros de eficacia secundaria in-cluían: la frecuencia de los espasmos musculares,calculada según la escala de frecuencia deespasmos21; la amplitud máxima de movimiento22; elíndice H/M; la puntuación del índice de Barthel23, quecalcula la funcionalidad de los pacientes con lesionesen el tracto piramidal; el porcentaje de pacientes quecompletaron el tratamiento, y los resultados neurofi-siológicos24. Los últimos 3 factores del índice de Bart-hel están relacionados con la debilidad provocada porun descenso de la espasticidad. La escala de frecuen-cia de espasmos y la amplitud máxima de movimientose valoraron del mismo modo que se describe para laescala de Ashworth. Se registró la información de los AA a fin de evaluar laseguridad de la gabapentina. Se anotaron la inciden-cia, la intensidad y la relación con el fármaco en estu-dio. El número y el porcentaje de pacientes que expe-rimentaron todos los AA y los AA que estabanrelacionados con el fármaco se resumieron antes deromper el ciego. Se consideraron AA relacionados con

el fármaco en estudio los acontecimientos que el in-vestigador estimaba que estaban segura, probable oposiblemente relacionados con la medicación en es-tudio y para los que no se disponía de información su-ficiente que permitiera una valoración de la asocia-ción. No se resumieron los AA que se iniciaron ycesaron durante el período basal o que ya existían du-rante la fase basal y que continuaron existiendo duran-te la fase de doble ciego sin un aumento de la intensi-dad ni de la frecuencia. También se consideraron AAlos valores analíticos anómalos confirmados a travésde repetidas pruebas. Se definieron como AA graveslos acontecimientos que fueran fatales, amenaza devida, permanentemente discapacitantes, relacionadoscon el cáncer, que requerían una prolongada hospita-lización, que implicaban una sobredosis o que causa-ban alguna anomalía congénita. No se registró comoAA la hospitalización para cirugía electiva o diagnósti-ca para enfermedades preexistentes.

Análisis estadístico

El tamaño muestral se decidió según la población depacientes en teoría disponibles; es decir, la afluenciaesperada de pacientes durante el reclutamiento.Puesto que el estudio se limitaba a 30 pacientes enun centro de estudio, el presente estudio se considerópiloto. Se consideró clínicamente relevante una dife-rencia de 4 puntos con respecto a la puntuación ba-sal del tono muscular usando la escala de Ashworth25. Todos los datos se analizaron con la intención de tra-tar. Se siguió el criterio LOCF (last observation carriedforward) en los pacientes que no completaron el es-tudio. Se analizaron los datos del tono muscular obte-nidos por la escala de Ashworth usando un análisisde la covarianza de medidas repetidas (ANCOVA)para comparar la media de la puntuación final entretratamientos con la puntuación inicial como covarian-te. Se analizó la interacción tratamiento-visita. Tam-bién se evaluaron los análisis entre las visitas basal yde seguimiento y el porcentaje de cambio. Se utiliza-ron las medias ajustadas para así tener en cuenta lasvariaciones individuales y para valorar mejor las dife-rencias entre los grupos. También se utilizó ANCOVA

con la puntuación inicial como covariante para com-parar la media de las puntuaciones finales entre tra-tamientos para la escala de frecuencia de espasmos,la amplitud máxima de movimiento, el índice de Bart-hel y el índice de amplitud H/M. Se evaluó asimismoel porcentaje de cambio de estos parámetros. Puestoque sólo un número limitado de pacientes presenta-ba espasmos, se realizó un análisis no paramétricode los sujetos que respondieron (mejoría superior al50%) y de los que no respondieron (mejoría inferioral 50%) usando la prueba bilateral exacta de Fisherpara la escala de frecuencia de espasmos. Todos losanálisis estadísticos se realizaron con la versión 6.12de SAS, con α = 0,05. Los análisis programados sedocumentaron y se concretaron antes de romper elciego de la medicación en estudio.

Resultados

La gabapentina redujo el tono muscular,calculado por la puntuación total de laescala de Ashworth. Las puntuacionesdescendieron en la semana 2 respecto ala basal y fueron significativamente infe-riores en comparación con el placebo apartir de la semana 6 inclusive (fig. 2). En la tabla 3 se resumen las puntuacionesmedias de los pacientes para la escala defrecuencia de espasmos. Sólo 15 pacien-tes (5 en el grupo tratado con gabapentinay 10 en el grupo placebo) presentaban es-pasmos cuando fueron aleatorizados. Nose observaron diferencias estadísticamen-te significativas entre ambos grupos detratamiento ni para la media ajustada nipara el porcentaje de cambio. Sin embar-go, cuando sólo se analizaron grupos demúsculos afectados (fig. 3), los valores


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Fig. 2. El tono muscular se calculó con la escala de Ashworth. Los datos se pre-sentan como media ajustada (desviación estándar). *p < 0,05; **p < 0,01.

Gabapentina

Placebo

20

15

10

5

0

Med

ias

ajus

tada

s

Basal 2 4 6 8 10Semanas

16,2(1,2)

15,0(0,9)

13,8(0,9)

12,7(0,9)

11,4(0,9)

11,9(0,9)

16,2(1,2)

16,8(0,9)

15,7(0,9)

15,5(0,9)

15,1(0,9)

15,1(0,9)

* ***

Fig. 3. Porcentaje de mejoría en la escala de espasmos de cada visita cuando seanalizaron los grupos de músculos individuales afectados. *p < 0,05; **p < 0,01.

Mej

ora

en lo

s gr

upos

de

mús

culo

s af

ecta

dos

(%) 20

0

–20

–40

–60

–80

–100

2 4 6 8 100

–12 –18,5–24,6

–33,5–27,1

–29,1

* –54,1

**–60

**–60

**–68,8

**

Gabapentina Placebo

Semanas

TABLA 3

Frecuencia de los espasmosMedia ajustada (DE) Porcentaje de cambio

Visita SemanaGabapentina (n = 15) Placebo (n = 15) p* Gabapentina (n = 15) Placebo (n = 15) p**

1 0 11,0 (2,7) – – – –2 2 9,0 (1,92) 10,6 (1,35) 0,4839 –28,4 –10,7 0,40883 4 6,8 (1,92) 9,7 (1,42) 0,2358 –61,8 –21,9 0,07154 6 6,4 (1,92) 8,3 (1,52) 0,4318 –67,4 –33,8 0,13525 8 6,1 (2,14) 7,2 (1,52) 0,6795 –70,6 –49,2 0,37246 10 5,1 (2,14) 8,3 (1,52) 0,2264 –77,3 –34,6 0,0777

DE: desviación estándar. La frecuencia de los espasmos se calculó con la escala de frecuencia de espasmos. Sólo 5 pacientes del grupo de gabapentina y 10 del grupo placebo presentaron es-pasmos. La información se presenta como la media ajustada (DE). La media basal (semana 0) no ajustada (DE) fue de 8,0 (5,1) para el grupo de gabapentina y 12,5 (12,1) para el grupo placebo.*Gabapentina frente a placebo para el valor de esta visita; **gabapentina frente a placebo para el porcentaje de cambio con respecto del valor basal.

con respecto al basal de la gabapentinacomparada con placebo fueron significati-vamente diferentes en cada visita posterior.El análisis no paramétrico de los pacientesque respondieron (mejoría superior al 50%)y de los pacientes que no respondieron(mejoría inferior al 50%) demostró que,mientras que todos los pacientes (5/5;100%) del grupo de la gabapentina res-pondieron, sólo lo hizo un 40% (4/10) delos del grupo placebo (p = 0,0440). Tal como se observa en la tabla 4, laspuntuaciones totales del índice de Bart-hel no fueron significativamente diferen-tes desde la visita basal hasta la visita 6entre los grupos gabapentina y placebo.Las puntuaciones de los últimos 3 ítemsdel índice de Barthel obtenidos en la visi-ta basal y en la visita 6 fueron parecidaspara los grupos de gabapentina y place-bo. Tampoco hubo diferencias significati-vas entre la gabapentina y el placebo enel grado de amplitud máxima de movi-miento de los grupos de músculos afec-tados o en el índice de amplitud H/M (nose indican los resultados).

Por lo que se refiere a la seguridad, la in-cidencia general de los AA fue similar enlos pacientes tratados con gabapentina ycon placebo (tabla 5). Los AA relaciona-dos y los AA graves aparecieron en me-nor frecuencia en el grupo gabapentinaque en el grupo placebo (tabla 5). En latabla 6 se resumen los AA que se experi-mentaron en un mínimo de 2 casos enambos grupos de tratamiento. Los AAmás registrados fueron la ataxia y la som-nolencia. Un paciente tratado con gaba-pentina tuvo que interrumpir el trata-miento por cefalea, que se definió comoleve y que no se consideró relacionadacon el fármaco en estudio. Dos pacientesdel grupo placebo abandonaron el estu-dio como consecuencia de los AA (unopresentaba confusión, astenia, prurito,alergia y mareo; el otro tenía eritema mul-tiforme). Dos pacientes tuvieron AA gra-ves; ambos pertenecían al grupo place-bo. Dichos AA fueron eritema multiformey lesión accidental; esta última requirió lahospitalización del paciente. No se regis-tró ninguna muerte durante el estudio.

Discusión

En el presente estudio, la gabapentina fueun fármaco antiespástico efectivo, seguro ybien tolerado en pacientes con síndromede motoneurona superior. Según la escalade Ashworth, la gabapentina redujo de unmodo significativo el tono muscular. Se ob-servaron diferencias significativas en eltono muscular de los pacientes tratadoscon gabapentina y con placebo25. La gaba-pentina no redujo de un modo significativola frecuencia de espasmos de los pacien-tes, puede que debido al reducido poderestadístico, ya que sólo 15 pacientes lospresentaban. Cuando sólo se analizaronlos grupos de músculos afectados con laescala de frecuencia de espasmos, la ga-bapentina redujo significativamente los es-pasmos musculares. La eficacia del fárma-co en el tratamiento de la espasticidadtambién se demostró por el hecho de quetodos los pacientes del grupo tratado conél respondieron, en comparación con un40% de los pacientes del grupo placebo,aunque sólo se analizó el subgrupo evalua-ble de 15 pacientes (5 con gabapentinafrente a 10 con placebo). La gabapentinafue segura y bien tolerada, con una tasa deAA comparable al placebo.

A diferencia de los resultados de la esca-la de Ashworth, no se observaron diferen-cias significativas en la puntuación totaldel índice de Barthel entre los 2 grupos.Es posible que esta medición no sea lobastante sensible para evaluar los cam-bios en las actividades diarias de los pa-cientes. Además, los pacientes presenta-ban valores casi normales en la fasebasal, lo que no se esperaba en el mo-mento de diseñar el estudio. Tampocohubo diferencias en los últimos 3 ítemsdel índice de Barthel. Esto indica quequizá la gabapentina no induzca un em-peoramiento de la marcha o de la capaci-dad de desplazamiento, que son 2 de losAA que con frecuencia se observan conotros fármacos antiespásticos4,5. La faltade diferencias significativas por lo querespecta a la amplitud máxima de movi-mientos entre los grupos puede que sedeba a que los pacientes presentabanuna pequeña limitación de la amplitudmáxima de movimiento en la fase basal.Varios estudios han demostrado la efica-cia de la gabapentina en el tratamientode la espasticidad13-16. Cutter et al16 ob-servaron mejorías considerables en la es-cala de Ashworth y la escala de frecuen-cia de espasmos con gabapentina (2.400mg/día) en dosis similares a las utilizadasen este estudio (≤ 3.600 mg/día). Cuan-do se han utilizado dosis inferiores, la efi-cacia ha sido limitada. Sin embargo, al-gunos estudios han revelado reduccionessignificativas, aunque no drásticas, de laespasticidad en la escala de Ashworthcon la gabapentina (1.200 mg/día)13,14.Con una dosis de 1.200 mg/día, la gaba-pentina no mejora la puntuación de unaprueba neurofisiológica cuantitativa15. Porconsiguiente, su efecto antiespástico pare-ce estar relacionado con la dosis, de modoque ofrece una mayor mejoría con dosiscomprendidas entre 2.700 y 3.600 mg/día.La tizanidina, un tratamiento oral habitual-mente prescrito como fármaco antiespásti-co, mostró mejoría significativa de un 24 aun 37% en la escala de Ashworth, perouna mejoría no tan marcada en la escalade frecuencia de espasmos25-27.Es posible que la gabapentina tenga va-rios mecanismos de acción. Puesto que elbaclofeno (un agonista de GABAb) poseeuna actividad antiespástica28 y la gaba-pentina está estructuralmente relacionadacon el neurotransmisor GABA, creemos


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TABLA 4

Funcionalidad del paciente calculada mediante el índice de Barthel

Media ajustada (DE) Porcentaje de cambioVisita Semana

Gabapentina (n = 15) Placebo (n = 15) p* Gabapentina (n = 15) Placebo (n = 15) p*

1 0 89,0 (2,61) – 12,6 (0,46) –6 10 91,2 (1,15) 91,5 (1,15) 0,8740 12,8 (0,19) 12,8 (0,19) 0,8180

La información se presenta como la media ajustada (desviación estándar). La media basal (semana 0) no ajustada (desviación estándar) para la puntuación total fue de 89,7 (7,19) para el grupode gabapentina y 88,3 (19,24) para el grupo placebo (p = 0,8033). Para los últimos 3 factores, estos valores fueron de 13,1 (0,59) para el grupo gabapentina y 12,0 (3,52) para el grupo placebo(p = 0,2378). *Gabapentina frente a placebo para el valor de esta visita.

TABLA 5

Acontecimientos adversos (AA)registrados durante el estudio

Gabapentina Placebo (n = 15) (n = 15)

Pacientes con AATodos los AA 9 (60) 8 (53)AA relacionados 3 (20) 5 (33)

AA graves 0 (0) 2 (13)Abandono debido a AA 1 (7) 2 (13)Intensidad de los AA

Leve 10 (91) 6 (46)Moderada 1 (9) 6 (46)Grave 0 (0) 1 (7)

La información se presenta como el número de acontecimien-tos y, entre paréntesis, el porcentaje de pacientes que experi-mentaron dichos AA.

TABLA 6

Acontecimientos adversos registradoscon mayor frecuencia

Gabapentina Placebo (n = 15) (n = 15)

Lesión accidental 2 (13) 2 (13)Ataxia 2 (13) 1 (7)Somnolencia 1 (7) 1 (7)Cefalea 1 (7) 1 (7)

La información se presenta como número de acontecimientosy, entre paréntesis, el porcentaje de pacientes que los experi-mentaron.

que su efecto antiespástico está mediadopor un efecto gabaérgico del neurotrans-misor11. En este estudio se midió el índi-ce de amplitud H/M para determinar unposible mecanismo de acción relaciona-do con el GABA. El baclofeno reduce laprueba neurofisiológica del índice de am-plitud H/M, mientras que la tizanidina,otro fármaco antiespástico habitualmenteutilizado, no lo hace28. Al igual que la ti-zanidina, la gabapentina no tuvo ningúnefecto sobre este parámetro. Por tanto,su mecanismo de acción no parece reali-zarse a través de un efecto gabaérgico.Otra posibilidad consistiría en que, dadoque los efectos antinociceptivos de la ga-bapentina pueden estar relacionados conuna interacción con neuronas de la mé-dula espinal a través de una acción anta-gonista sobre los receptores AMPA12, esposible que el efecto antiespástico delfármaco implique un mecanismo de ac-ción similar. Se deberían realizar pruebasneurofisiológicas más precisas para llegara esta conclusión.La seguridad de la gabapentina se de-mostró por la baja frecuencia y levedadde los AA, y es similar a la descrita enensayos clínicos previos que han demos-trado su eficacia en la epilepsia y el dolorneuropático17,29,30. En el presente estudio,sólo un paciente del grupo gabapentinainterrumpió el tratamiento debido a unacefalea leve, que no se consideró relacio-nada con el fármaco en estudio. Duranteel período de seguimiento no se registróningún AA grave en el grupo gabapenti-na, y tampoco hubo muertes en ningunode los 2 grupos de tratamiento. En un es-tudio con tizanidina, la somnolencia, lasequedad de boca y la debilidad fueron 2veces más frecuentes en el grupo tratadocon tizanidina que en el grupo placebo.Resultados similares a los observadoscon tizanidina se obtuvieron con el baclo-feno3-5. Éste también aumentó la debili-dad muscular. En definitiva, el presente estudio demuestrala eficacia y la seguridad de la gabapentinacomo fármaco antiespástico, en dosis com-prendidas entre 2.700 y 3.600 mg/día, enpacientes con síndrome de motoneurona

superior. La eficacia se demostró mediantela escala de Ashworth, tanto por pacientecomo por grupo de músculos individuales,y usando la escala de frecuencia de espas-mos para los músculos afectados individua-les (información no presentada). Aunquelos mecanismos por los que la gabapentinaejerce su actividad antiespástica requiereninvestigaciones adicionales, este estudio re-vela que podría ser un tratamiento para laespasticidad. Se requieren ensayos másamplios y probablemente de mayor dura-ción para demostrar todavía más esta efica-cia sobre la espasticidad.

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efectividad de la gabapentina en el tratamiento de la espasticidad: estudio aleatorizado, a doble...

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