DRA. MARÍA NELLA GAIFACULTAD DE CIENCIAS QUÍMICAS Y

FARMACÉUTICASUNIVERSIDAD DE CHILE

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PERSPECTIVAS DE LA BE EN AMÉRICA LATINA

III Workshop ACBIO/REQBIO, Sao Paulo, Brasil7 y 8 de junio 2010

Presentación

Situación de los estudios de Equivalencia terapéutica

Perspectivas de los estudios clínicos

Metodología de obtención de los datos:A partir de fuentes oficialesRevisión de literatura científicaContactos con profesionales involucrados en

el área

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Equivalencia Terapéutica/Bioequivalencia

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Países que hacen estudios de BD/BE porque tienen legislación y reglamentación.

Países que tienen legislación en BD/BE pero que no se han implementado porque no tienen reglamentación

Países que tienen proyectos de legislación y/o están en preparación las reglamentaciones.

Países donde no existen normas ni proyectos de normas.

México4

Esta norma no hace mención a los estudios de bioexención

México5

Los estudios de bioequivalencia fueron voluntarios cuando salió la norma. Para distinguirlos de los que no habían hecho estudios, los productos se comercializaban con  el nombre genérico y el logo GI (genérico intercambiable)

  Después, la Seguridad Social, estableció que, para la licitación, los

medicamentos deberían demostrar que eran genéricos intercambiables. Por el volumen de compra que hace esta Institución, los laboratorios Farmacéuticos empezaron a hacer las pruebas, por lo que el número de intercambiables aumentó considerablemente.

Luego, las demás instancias de Salud (Hospital del Instituto del Petróleo, Instituto de Trabajadores del Estado)  y todos los Institutos de Salud (Neurología, Cardiología etc), se sumaron al requisito de comprar intercambiables y con ello aumentó también el número de productos que cumplen con esta característica

México6

Hace 2 años, México decidió actualización de registroa cada 5 años. Formas farmacéuticas sólidas o semisólidas, deben presentar para la renovación de registro, sus estudios de bioequivalencia. La fecha límite fue el 24 de febrero, por lo que ya no existirá el logo GI (hay que cambiar nuevamente la norma de etiquetado) y se asume que todos serán bioequivalentes .

A algunos productos todavía no se les ha asignado prueba, por lo que no han hecho estudio, pero se espera que en 2 - 3 años, todos hayan cubierto el requisito.

El Consejo de Salubridad General emitió un listado en el cual se asigna el tipo de prueba que tiene que llevar el producto, de acuerdo a su presentación farmacéutica y sus propiedades fisicoquímicas.

Muy pocos pueden documentar la intercambiabilidad con disolución (cerca de 15)

 

Argentina7

Documento está enfocado a los estudios in vivo. Solamente menciona los estudios in vitro (Bioexención) sin extenderse en su descripción

Argentina8

Existe un listado de medicamentos a los que se les exige estudios de BE in vivo que están descritos en la Legislación y periódicamente ANMAT emite un listado actualizado de los medicamentos que han aprobado los estudios y pueden comercializarse.

Aquellos productos que no cumplen con la normativa no son autorizados a comercializarse.

La legislación no establece que pueden intercambiarse ni que tienen que indicar en el envase algún sello distintivo, como ocurre en Brasil y México con los medicamentos genéricos

Con respecto al tema de estudios de bioexención de acuerdo con la Clasificación Biofarmacéutica esto está comprendido en la Disp. 758/09 .

 

Argentina:Medicamentos de alto riesgo sanitario autorizados para su comercialización

(2010)

Fármaco Nº de productos

Fármaco Nº de productos

Carbamazepina 9 Oxcarbazepina 2

Ciclosporina 2 Piridostigmina 1

Digoxina 4 Teofilina 5

Divalproato de sodio

1 Valproato de magnesio

2

Etosuximida 1 Verapamilo 1

Fenitoina 5 Warfarina Sólo el producto de referencia

Fenitoina sódica 1 Everolimus 2

Isotretinoina 2 Micofenolato de mofetilo

Sólo el producto de referencia

Levodopa - carbidopa

4 Sirolimus Sólo el producto de referencia

Litio carbonato 7 Tacrolimus Sólo el producto de referencia

9

Argentina10

PropranololTamoxifenoDiazepamEtambutolHidralazinaMetildopaBiperideno

SalbutamolAmitriptilinaAtenololFlucitosinaClormipraminaQuinina bisulfato

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Bioexención Argentina. Drogas de riesgo intermedio

Uruguay12

Uruguay

Considera el riesgo sanitario de los fármacos y el SCB para proponer los requisitos para establecer la intercambiabilidad.

Riesgo sanitario alto: La demostración de intercambiabilidad debe realizarse IN VIVO, independientemente de la clasificación biofarmacéutica del fármaco.

Riesgo sanitario intermedio: a) Clase IV. IN VIVO

b) Clases II y III. IN VIVO salvo bioexenciones debidamente justificadas.

c) Clase I. Puede realizarse IN VITRO. En caso de no poder demostrarse IN VITRO, deberá realizarse el estudio IN VIVO.

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Uruguay

Riesgo sanitario bajo:

No será necesaria la demostración de intercambiabilidad independientemente de la clasificación biofarmacéutica del fármaco.

Centros acreditados:A esta fecha hay 2 centros privados acreditados por el Ministerio de Salud Pública y está en proceso el centro de la Universidad de la República (estatal)

Rotulado:La legislación define que en el envase secundario deberá figurar la leyenda "Medicamento Intercambiable", en ubicación y resalte que se determinará para ese fin por la Autoridad Sanitaria.

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Uruguay: listado de los fármacos con prioridad a ser evaluados

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PRINCIPIO ACTIVO METODO

ACIDO VALPROICO Y SUS SALES IN VIVO - IN VITRO

CARBAMAZEPINA IN VIVO - IN VITRO CICLOSPORINA IN VIVO - IN VITRO FENITOINA IN VIVO - IN VITRO OXCARBAZEPINA IN VIVO - IN VITRO ABACAVIR IN VITRO

AMPRENAVIR IN VIVO - IN VITRO(en estudio)

DIDANOSINA IN VITRO EFAVIRENZ IN VIVO - IN VITRO INDINAVIR IN VIVO - IN VITRO LAMIVUDINA IN VITRO LOPINAVIR + RITONAVIR IN VIVO - IN VITRO

NELFINAVIR IN VIVO - IN VITRO NEVIRAPINA IN VIVO - IN VITRO RITONAVIR IN VIVO - IN VITRO SAQUINAVIR IN VIVO - IN VITRO STAVUDINA IN VITRO ZIDOVUDINA IN VITRO

Colombia

Para ello la Comisión Revisora, definirá para que tipo de medicamentos se exigirá de acuerdo a la guías que se preparan para tal fin. De momento ratifica la necesidad de estudio de biodisponibilidad para anticonvulsivantes y de biodisponibilidad y bioequivalencia para inmunosupresores.

En la misma Acta aparece 2.16 GUIA DE BIODISPONIBILIDAD Y BIOEQUIVALENCIA DE MEDICAMENTOS, donde no aparecen los estudios de bioexención

16

Colombia17

Colombia18

Articulo 2. Adoptar oficialmente la Guía de Biodisponibilidad o de Bioequivalencia recomendada por la Sala Especializada de Medicamentos de la Comisión Revisora del Invima, en su sección de fecha marzo 30 de 2001, contenida en el Acta 09 de esa misma fecha y año, Anexo que hace parte integral de la presente resolución.

Articulo 3. Estudios de Biodisponibilidad absoluta. Se exigirá la presentación de los estudios de Biodisponibilidad absoluta para los medicamentos que pertenezcan a los grupos farmacológicos aquí relacionados, además de los contemplados en la Guía de Biodisponibilidad acogida mediante la presente resolución asi: a) Antineoplasicos:

b) Anticoagulantes; c) Antiarrítmicos; d) Anticonvulsivantes; e) Antiparkinsonianos; f) Digitalicos; g) Inmunosupresores; h) Teofilina y sus Sales; i) Antirretrovirales.

Colombia19

Medicamentos definidos por el Invima cuando lo considere pertinente por sus características de alto riesgo, tales como, toxicidad, margen terapéutico estrecho y comportamiento farmacocinetico, previo concepto y sustentación científica de la Comisión Revisora, Sala Especializada de Medicamentos.

Articulo 4. Estudios de Bioequivalencia. Se exigirán estudios de Bioequivalencia para los medicamentos que se comercializan en Colombia bajo denominación genérica o de marca, cuando el productor interesado solicite la certificación de intercambiabilidad con el innovador en el mercado.

Colombia20

Colombia21

Cuba22

1. Regulación 16-99."Requerimientos para los Estudios de Biodisponibilidad y Bioequivalencia". CECMED, Ciudad de La Habana, 1999.

2. Requerimientos de la demostración de intercambiabilidad terapéutica para el registro de los productos farmacéuticos multiorigen, Cecmed, 2001

3. Productos de referencia4. El documento del 2001

apenas menciona losestudios in vitro

Cuba23

Desde el año 2004 en adelante se reconoce cada vez más la potencialidad de la aplicación del SCB para demostrar Equivalencia Terapéutica

Costa Rica

Decreto # 28466-S febrero 2000

Lista de 7 principios activos que deberían haberse sometido a estudios de BE in vivo en el 2001

Decreto 32470-S agosto 2005

24

Costa Rica25

 1. Actualmente, está paralizada la aplicación de los estudios in vivo por una resolución de la Sala Constitucional que exige una ley y no un decreto ejecutivo para la realización de estudios con seres humanos (fecha de la consulta: 20 de mayo 2010)

2. No hay centros acreditados. Los estudios que se han realizado han sido hechos por la Facultad de Farmacia por interés propio de los laboratorios.

3. Actualmente se ofrecen los servicios para estudios in vitro (perfiles de disolución).

3. No está claro aún si se van a hacer estudios de Bioexención4. Tampoco hay claridad si va a haber una identificación especial en el

envase5. Actualmente los medicamentos pueden intercambiarse sólo si el

médico lo autoriza .

Venezuela26

• 14 de agosto del 2006 fue publicado en La Gaceta Oficial la Resolución Nº 38499 con la norma para hacer estudios de BD y BE.

• Establece la obligatoriedad de hacer estudios de BE a 43 p.a.

• Establece un plazo de cumplimiento para presentar los estudios y para la elaboración de la guía de funcionamiento y certificación oficial de los centros especializados para la realización de los estudios de BE.

Perú27

Mayo 2010 hay una propuesta técnica que está en estudio

El proyecto considera estudios in vivo y de bioexención

Bolivia28

Página web fecha de consulta: 4 junio 2010

Sólo hace mención a la presentación de resultados de estudios de BD de fármacos nuevos

Ecuador

Según la ley ecuatoriana vigente, “es obligación de los profesionales de la salud – tanto en el sector público como en el privado - prescribir utilizando la Denominación Común Internacional o el nombre genérico, para permitir la elección del producto equivalente de acuerdo a la disponibilidad de recursos de los pacientes”. Sin embargo, según el Ministerio de Salud Pública del Ecuador, de los 13,000 medicamentos que aproximadamente se comercializan en el país, solo el 13.1% corresponden a medicamentos genéricos

29

Paraguay

No hay normas definidas, aún cuando la reglamentación respecto a medicamentos dice que se deben hacer.

Lo más probable es que cuando se reglamente al respecto se sigan las políticas del Mercosur

30

Chile31

Chile32

Chile33

FORMULARIOS ASOCIADOS A LAS GUIAS

34

FORMULARIO F-BIOF 1: Solicitud de certificación de centros que realizan estudios de biodisponibilidad- bioequivalencia para establecer equivalencia terapéutica de medicamentos.

FORMULARIO F-BIOF 02: Solicitud de autorización de protocolo para realizar estudio de biodisponibilidad/bioequivalencia (BD/BE) para establecer equivalencia terapéutica (EQT).

FORMULARIO F-BIOF 03: Requisitos de documentación e información de la etapa bioanalítica de los estudios de biodisponibilidad/bioequivalencia (BD/BE) para establecer equivalencia terapéutica (EQT).

FORMULARIO F-BIOF 04: Presentación de resultados de estudios de biodisponibilidad/bioequivalencia para establecer equivalencia terapéutica (EQT)

Formulario F-BIOF 05: Solicitud de certificación de centros biofarmacéuticos que realizan estudios in vitro para optar a una bioexención

FORMULARIO F-BIOF 06: “Solicitud de autorización de protocolo de estudios in vitro para optar a bioexención de estudio de BE in vivo para demostrar equivalencia terapéutica (EQT)

FORMULARIO F-BIOF 07: Presentación de resultados de estudios in vitro para optar a bioexención de estudios de be in vivo para demostrar equivalencia terapéutica (EQT)

Chile35

P. A. QUE DEBERAN REALIZAR ESTUDIOS IN IN VIVOVIVO PARA DEMOSTRAR EQUIVALENCIA

TERAPEUTICA

36

P. A. QUE REQUIEREN ESTUDIOS IN VITRO PARA DEMOSTRAR EQUIVALENCIA TERAPEUTICA

37

Chile: primera publicación de productos de referencia, 1 p.a. in vivo y 1 p.a. in vitro

38

FARMACOS PRECALIFICADOS POR LA OMS

39

40

41

Aumenta el listado de 43 a 63 p.a.42

Cuál es la realidad de la capacidad actual para hacer estudios de ET en Chile

Bioexención Prácticamente todos los

laboratorios nacionales que cuentan con departamentos muy bien implementados de Desarrollo y de Control de Calidad se han acreditado.

Ninguno cuenta con implementación para hacer estudios de permeabilidad

El organismo regulador acepta información de la literatura científica para fines de demostración de permeabilidad

BioequivalenciaEl organismo regulador ha

acreditado: 1 laboratorio en Chile

(universitario) 2 laboratorios en Argentina Reconoce la

acreditación de ANVISA para los laboratorios de Brasil

43

¿Qué medicamentos se han aceptado como ET hasta mayo 2010?

Sólo a través de ensayos de bioexenciónHasta fines de mayo del 2010 se habían aceptado 8

productosAlgunos comercializados con su DCI y otros bajo

un nombre de fantasíaNo ha habido cumplimiento del calendario

original, principalmente por demoras en los procesos de validación a nivel productivo.

Los logos que van a identificar a los productos intercambiables están diseñados, pero aún falta definir cómo van a ser presentados en el envase.

44

p.a. incluido en la lista generada por el ISP

45

ScadanMR: principio activo es clorfenamina

p.a. que no estaba incluido en la lista del ISP

46

Anastrozol: tratamiento del cáncer de mama

Chile. Aprobación de protocolo para bioexención de medicamento que se comercializa bajo nombre de

fantasía

47

Tensiomax MR su principio activo es ciclobenzaprina

Estudios clínicos en Chile48

Necesidad: documentar en diversas poblaciones la efectividad y seguridad de los medicamentos (gran influencia del polimorfismo genético)

Chile tiene una población de sólo 17 millones de habitantes2009: se realizaron 146 estudios con aprobación del ISP, o

sea con importación de drogas de investigación. Se desconoce cuántos fueron hechos con productos nacionales.

 ¿Estudios de qué fase son? 75% de fase II y III, algunos de fase IV y PMS

 Estudios Fase I, se han hecho unos pocos desde el año 2001, sólo el aspecto clínico, sin incluir la parte farmacocinética.

Antineoplásicos49

Estudios clínicos en fase III para: Cáncer de mama en adyuvancia,  y enfermedad metastásica Cáncer renal enfermedad metastásica Cáncer gástrico metastásico Cáncer de pulmón metastásico Cáncer de ovario para pacientes resistentes a platinos Hepatocarcinoma Páncreas metastásico

• AstraZeneca de Chile.• Akron Clinical LLC.• Assing Inv. Clínica

Suramérica• Activa 8• Bayer S.A.• Brain Consultores• Bristol-Myers Squibb• CMS Medical Chile• Covance Chile Ltda.• Discovery Labs.

• Dr. Mix CRO Ltda.• Fundación Chile• Fundación ESPRIT• Galderma Chile• Grunenthal GmbH Research

and Development• GlaxoSmithKIine Chile

Farmacéutica Ltda.• Genexion Chile• Genzyme Chile Ltda.

 

CRO50

• Gustavo Kaltwasser y Cia. Ltda.• ¡3 Latin América• ICÓN Chile S.A.• Intrials Chile• INC Research, INC Chile Ltda.• Kendle Chile Ltda.• Laboratorio Biosano• MDS Pharma Services• Medpace Chile Ltda.• Merck S.A• MS&Dohme• Novartis Chile• Omnicare Clinical Organon Pharma Investí Chile S.A. Pharmaceutical Research Associates Chile

SpA Parexel International Pfizer Chile PPD International Holdings Inc y Cia

Ltda Proteus S.A. PSI CRO AG Quintiles Chile Laboratorios Recalcine Roche Sanofi Aventis Chile Laboratorios Saval Schering-Plough Cia Ltda. Tecnofarma Volta S.A. Wyeth Inc.

CRO51

CRO:Actividades de postítulo

Diploma para Directores de Estudios Clínicos

Diploma para Monitores de Estudios Clínicos

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En conclusión

Se abren muchas posibilidades de ofrecer estudios a otros países

Los países que están recién en etapa de estudio de sus normas necesitarán de un tiempo para formar personal para abordar los estudios in vivo.

Los estudios de bioexención están jugando un papel importante. Su debilidad radica en la falta de laboratorios acreditados para demostrar permeabilidad

Cada vez llegan más solicitudes para hacer estudios de Fase I ¿factibilidad de hacer el estudio farmacocinético? ¿Necesidad de re-evaluar los protocolos y consentimientos informados?

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Muchas gracias por su atención