Stress oxidativo y su participación en la

disfunción endotelialBr. Lucciano GrasiusoBr. Juan Larrañaga.

Facultad de Medicina - UDELAR

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¿Qué es el estrés oxidativo?

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Definición stress oxidativo-Desbalance entre radicales libres y ERO generado en procesos metabólicos y la capacidad de los sistemas antioxidantes.

-RL son moléculas que en su último orbital tienen un e- desapareado.

-ERO son moléculas que contienen O2 en su estructura y que pueden o no tener un e- desapareado.

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Procesos que generan estas especies-Reacciones oxido-reducción. anión superoxido (O2-), peróxido de hidrógeno (H2O2) y radical hidroxilo (OH-)

-Metales de transición. Cobre o hierro que pueden donar o aceptar e- y así generar RL. ej. reacción de Fenton en la que se genera OH-.

-NO que constituye un RL ya que puede reaccionar con el O2- generando peroxinitrito (OONO-).

-Generados durante metabolismo de drogas o mediante absorción de energía radiante

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ENDOTELIO VASCULAR

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Es un órgano dinámico autocrino y paracrino

que regula acciones en la pared vascular

Tiene funciones antitrombóticas (inhibe la adhesión plaquetaria la coagulación, y regula el sistema fibrinolítico)

Controla la actividad de las células musculares lisas (CML) de la capa media (tono vascular/proliferación) y modula el tránsito de macromoléculas, como las lipoproteínas, y la adhesión de leucocitos (monocitos/linfocitos T) a la pared arterial.

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¿Qué es la DISFUNCIÓN ENDOTELIAL?

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Desequilibrio en la biodisponibilidad de sustancias activas de origen endotelial que

predispone a la inflamación, la vasoconstricción y el incremento de la permeabilidad vascular, y

que puede facilitar el desarrollo de arteriosclerosis, agregación plaquetaria y

trombosis

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Las CE normales en estado inactivo mantienen la homeostasis, regulando el equilibrio entre factores procoagulantes y anticoagulantes: por ejemplo elaborando trombomodulina e inhibiendo la formación de Factor Tisular (FT), para evitar la formación inadvertida de trombo; además inhiben la inflamación al liberar PGI2 y evitar la adherencia de leucocitos.

Las CE activadas expresan FT y PAI-1 (Plasminogen Activator Inhibitor-1) y moléculas que intervienen en la inflamación como la E-selectina y la interleucina-1 (IL-1)

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Hipertension Dislipemia Diabetes Tabaquismo

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DISFUNCIÓN ENDOTELIAL

Lesión y remodelado Inflamación Vasoconstricción Trombosisvascular

Remodelación del tono vascular

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La disminución de la dilatación dependiente de NO es la manifestación más temprana de la disfunción endotelial. Se observa en pacientes con diversos factores de riesgo, como hipercolesterolemia, diabetes o homocisteinuria.

Expresión/secreción de citocinas, como la interleucina 1 (IL-1), los factores de crecimiento derivados de las plaquetas (PDGF), el fibroblasto básico (bFGF) y los factores quimiotácticos (proteína 1 quimiotáctica para monocitos [MCP-1]), y la exposición proteínas de superficie que actúan como moléculas de adhesión (CAM) para receptores específicos de leucocitos circulantes Generan en el endotelio un estado proinflamatorio

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INFLAMACIÓN EN LA DISFUNCIÓN ENDOTELIAL

Estado protrombóticoEl NO inhibe la adhesión, la activación, la secreción y la agregación plaquetaria, en parte a través de un mecanismo dependiente del guanidil monofosfato (GMP). Además, el NO inhibe el cambio conformacional dependiente del calcio necesario para que el heterodímero de la glucoproteína IIb-IIIa se una al fibrinógeno.

Además del descenso de NO y PGI2, baja la conc de trombomodulina, una molécula con actividad heparina, ADP-asa (hidroliza el adenosín difosfato [ADP]) y componentes del sistema fibrinolítico, como el activador tisular del plasminógeno (t-PA)

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¿Qué relación tiene el estrés oxidativo con la disfunción endotelial?

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- El EO afecta la función normal del endotelio presentándose un desbalance de sustancias vasoconstrictoras y vasodilatadoras.

- Altera la regulación del flujo sanguíneo- Propicia la adhesión plaquetaria- Ejerce control sobre el crecimiento celular(remodelado vascular)

- Disminuye la biodisponibilidad del NO15

Resultado: - Modificación del diámetro del vaso sanguíneo- Remodelado vascular- Alteración de propiedades anticoagulantes y

antiinflamatorias.

La DE es la primera etapa causada por la oxidación de los componentes de la pared endotelial generando la deficiencia de NO que produce:- Vasoconstricción- Proliferación de células musculares lisas- Agregación plaquetaria y adhesión de leucocitos.

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ERO y RL estimula el NF-kB que da lugar a transcripción de TNF-a y moléculas de adhesión como P-selectina, E-selectina VCAM-1 e ICAM-1 y el factor inducible por hipoxia (HIF-1) que da lugar a activación de transcripción de factor de crecimiento del endotelio vascular y endotelina-1. Esta cascada aumenta lipoperoxidación, inflamación y propician lesión endotelial.

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Las LDLox al interactuar con el receptor Lox-1 eleva la producción de O2 - en la mitocondria y generan EO celular que activa la transcripción del NF-κB y al receptor apoptótico AP-1 , disminuyen los niveles de Bcl-2 que en conjunto da como resultado la liberación del citocromo C en la membrana mitocondrial, provocando apoptosis

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¿Qué consecuencias genera el estrés

oxidativo en el daño endotelial?

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CONCLUSIONESEl EO generado a partir de ERO y RL condiciona un ambiente de estrés celular donde se ven afectadas múltiples estructuras y mecanismos de la célula. En la DE ocasionada por el EO ocurre una agresión a las células que conforman el endotelio, éstas responden al estímulo mediante la modificación de sus funciones normales y de la actividad ante el NO, trastornando la función normal del endotelio y la expresión de moléculas de superficie, estimulando la vasoconstricción, eventos inflamatorios y trombóticos que generan y que también son consecuencia de aterosclerosis.

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