diez años de avances en el tratamiento del melanoma maligno · break-3: diseño del estudio •...

Diez años de avances en el tratamiento del

melanoma maligno

Otras moléculas y combinaciones

Lorena Bellido Hernández CAUSA-IBSAL

Índice

• Introducción

• Enfermedad avanzada

– Monoterapia iBRAF

– Combinación iBRAF + iMEK

• Enfermedad localizada

– Adyuvancia

• Otras combinaciones

• Conclusiones

Avances en melanoma

seom.org

Tratamiento sistémico melanoma avanzado 20092018

• Inmunoterapia IL-2 AcMo

Anti-CTLA-4 Anti-PD-1 Combinaciones

• Quimioterapia

• ITK iBRAF iMEK Combinaciones

• Nuevas combinaciones en investigación

• IL-2

• Quimioterapia

“Algunas” publicaciones importantes…

• Hodi FS, et al. N Engl J Med 2010 (ipilimumab) • Chapman PB, et al. N Engl J Med 2011 (vemurafenib) • Hauschild A, et al. Lancet 2012 (dabrafenib) • Wolchok JD, et al. N Engl J Med 2013 (nivolumab + ipilimumab) • Long GV, et al. N Engl J Med 2014 (dabrafenib + trametinib vs dabrafenib) • Larkin J, et al. N Engl J Med 2014 (vemurafenib + cobimetinib vs vemurafenib) • Robert C, et al. Lancet 2014 (pembrolizumab) • Robert C, et al. N Engl J Med 2014 (dabrafenib + trametinib vs vemurafenib) • Robert C, et al. N Engl J Med 2015 (nivolumab) • Robert C, et al. N Engl J Med 2015 (pembrolizumab vs ipilimumab) • Larkin J, et al. N Engl J Med 2015 (nivolumab vs nivolumab+ipilimumab vs ipilimumab) • Eggermont AM, et al. N Engl J Med 2016 (ipilimumab adyuvante) • Weber J, et al. N Engl J Med 2017 (nivolumab vs ipilimumab adyuvante) • Long GV, et al. N Engl J Med 2017 (dabrafenib + trametinib adyuvante) • Wolchok JD, et al. N Engl J Med 2017 (nivolumab + ipilimumab SG) • Eggermont AM, et al. N Engl J Med 2018 (pembrolizumab adyuvante)

• Inhibidores de BRAF: • Vemurafenib • Dabrafenib

• Inhibidores de MEK:

• Trametinib • Cobimetinib

uptodate.com

Índice

• Introducción





– Adyuvancia


• Conclusiones

Inhibición de la kinasa BRAF con mut. V600

Proliferación celular

RTK

RAF

VEMURAFENIB DABRAFENIB

ATP

ATP

ERK

MEK

BRAFV600mut

RAS

50%* of melanomas

Supervivencia celular

*Tasa total de mut V600 en el BRIM-3 (cobas® 4800 BRAF V600 Mutation Test); 9.9% de los casos positivos en el cobas sometidos a secuenciación retrospectiva Sanger tenían mutaciones V600K

Sesión Plenaria ASCO 2011

NEJM, 30 Junio 2011

Antecedentes

• Melanoma metastásico: muy mal pco – mSG 8-18 meses, según subestadificación

• Dacarbacina: el único fármaco aprobado hasta entonces por la FDA para el tto del melanoma metastásico. – TR 7–12%; mSG <8 meses1-4

• Poliquimioterapia: No mejoría en SG • Ningún tratamiento (hasta 2010, Ipilimumab) había

demostrado mejoría en SG en melanoma, incluyendo regímenes con mayores TR. 1Chapman et al. J Clin Oncol 1999;17:2745-51; 2Middleton et al. J Clin Oncol 2000;18:158-66;

3Avril et al. J Clin Oncol 2004;22:1118-25; 4Bedikian J Clin Oncol 2006;24:4738-45.

Vemurafenib • Marcados efectos antitumorales contra líneas celulares con la

mutación V600E de BRAF, pero no contra células con BRAF nativo.

• Fase 1:

– Dosis máxima tolerada 960mg 2 veces al día – TR 56% – mSG 13.8 meses; SG a 1 año 50%, a 2 años 38%

• Fase 2 (BRIM 2)

– Pacientes que habían recibido ttos previos – Confirmó TR 53% – mDR: 6.7 meses – SM no alcanzada, con un seguimiento de 10 meses1

1Ribas et al. ASCO 2011; Abstract #8509

BRIM-3: Diseño del estudio

BRAFV600E mut Estratificación • Edad • ECOG PS (0 vs 1) • Nivel LDH (↑ vs nl) • Región geográfica

Screening 960 mg vo bid

(N=337)

1000 mg/m2 iv c/3sem (N=338)

Dacarbacina

Vemurafenib

Randomización 1:1 N=675

2107 pacientes Principal fallo en screening: Test negativo

• Objetivos primarios: SG y SLP

• Objetivos secundarios: TR, DR, tº hasta respuesta, seguridad.

Principales criterios de inclusión: • Melanoma estadio IIIC irresecable o IV • Sin tratamiento previo • Mutación BRAFV600E • ECOG PS: 0-1 • Sin mts cerebrales activas

BRIM-3: Supervivencia global (corte: 31 de Marzo 2011)

BRIM-3: Supervivencia libre de progresión (Corte: 30 Dic 2010, análisis final planificado, AI)

Chapman P, ASCO 2011

BRIM-3: Tasas de respuestas objetivas (RECIST 1.1)

RC RP TR global

Vemurafenib

0.9% (2/219)

47.5% (104/219)

48.4% (106/219)

Dacarbacina 0 5.5% (12/220)

5.5% (12/220)

• 439 pacientes (65%) pudieron ser evaluados para respuesta tumoral (randomización ≥ 14 semanas antes del 30 de Diciembre 2010 –AI-)

• Mediana de tº hasta la respuesta: 1.45 (V) y 2.7 (D) meses

p<0.001

BRIM-3: Toxicidad

38% de los pacientes con vemurafenib y 16% con dacarbacina requirieron modificación de dosis por toxicidad

618 pacientes (92%) al menos una evaluación Dacarbacina Vemurafenib

Chapman P,B, NEJM 2011

mSG 13,6 vs 9,7 meses HR 0,70; p 0,0008 mSLP 6,9 vs 1,6 meses HR 0,38; p<0,0001

Proliferación celular

RTK

RAF

VEMURAFENIB DABRAFENIB

ATP

ATP

ERK

MEK

BRAFV600mut

RAS

50%* of melanomas

Supervivencia celular

*Tasa total de mut V600 en el BRIM-3 (cobas® 4800 BRAF V600 Mutation Test); 9.9% de los casos positivos en el cobas sometidos a secuenciación retrospectiva Sanger tenían mutaciones V600K

Inhibición de la kinasa BRAF con mut. V600

BREAK-3: Diseño del estudio

• Objetivo primario: SLP evaluada por el investigador

• Objetivos secundarios: SLP evaluada por comité de revisión independiente, SG, respuestas en ambos grupos y después del cruzamiento, duración de la respuesta, SLP después del cruzamiento, calidad de vida, seguridad y validación test mutación BRAF

1. Hauschild A, J.J. Grob, L.V. Demidov et al. An update on BREAK-3, a phase III, randomized trial: dabrafenib vs Dacarbazine (DTIC) in patients with BRAF V600E

positive mutation Metastatic Melanoma (MM). Poster presentado en: ASCO Annual Meeting; 31 mayo-4 junio, 2013; Chicago, Illinois. Abstract 9013.

Dabrafenib 150 mg bid

n=187

DTIC 1000 mg/m2 IV q3w

n=63

3:1 aleatorización

Cruzamiento permitido en progresión radiológica:

Dabrafenib 150 mg bid

n=35 (55,6% de pacientes)

Criterios de inclusión

• Melanoma no resecable o

metastásico (estadio III/IV)

• Sin tratamiento tumoral previo

(excepto para IL-2)

• ECOG PS 0/1

• Metástasis estable para SNC

durante >3 meses después de

cirugía o radiocirugía

estereotáctica

• Mutación BRAF V600E

Estratificación:

Estadio III irresecable,

estadio IV; M1a+M1b vs

M1c

Reclutados n=250

BREAK-3:SLP evaluada por el investigador (punto de corte: Jun 2012)

1. Hauschild A, J.J. Grob, L.V. Demidov et al. An update on BREAK-3, a phase III, randomized trial: dabrafenib vs Dacarbazine (DTIC) in patients with BRAF V600E positive

mutation Metastatic Melanoma (MM). Poster presentado en: ASCO Annual Meeting; 31 mayo-4 junio, 2013; Chicago, Illinois. Abstract 9013.

BREAK-3: Tasa de respuesta global y duración de la respuesta

1. Hauschild A, J.J. Grob, L.V. Demidov et al. An update on BREAK-3, a phase III, randomized trial: dabrafenib vs Dacarbazine (DTIC) in patients with BRAF V600E positive

mutation Metastatic Melanoma (MM). Poster presentado en: ASCO Annual Meeting; 31 mayo-4 junio, 2013; Chicago, Illinois. Abstract 9013.

• Mediana tiempo de respuesta (dabrafenib): 6.2 semanas

BREAK-3: Supervivencia global (Diciembre 2012)

Los datos de DTIC incluyen los cruzamientos: 57% (36 pacientes)

1. Hauschild A, J.J. Grob, L.V. Demidov et al. An update on BREAK-3, a phase III, randomized trial: dabrafenib vs Dacarbazine (DTIC) in patients with BRAF V600E

positive mutation Metastatic Melanoma (MM). Poster presentado en: ASCO Annual Meeting; 31 mayo-4 junio, 2013; Chicago, Illinois. Abstract 9013.

BREAK-3: Reacciones adversas

1. Hauschild A, Grob J-J, Demidov LV, et al. Dabrafenib in BRAF-mutated metastatic melanoma: a multicentre, open-label, phase 3 randomised controlled trial. Lancet. 2012;380(9839):358-365.

Dabrafenib

BREAK-3: modificaciones de dosis debidas a AEs

1. Hauschild A, Grob J-J, Demidov LV, et al. Dabrafenib in BRAF-mutated metastatic melanoma: a multicentre, open-label, phase 3 randomised controlled trial. Lancet. 2012;380(9839):358-365.

Modificación del tratamiento Dabrafenib (n=187)

n (%)

DTIC (n=59) n (%)

Suspensión del tratamiento 5 (3) 2 (3)

Reducción de dosis 52 (28) 10 (17)

Problemas...

• Resistencias!!

Combinación iBRAF + iMEK

ERK

Proliferación descontrolada

COT

Mutación en RAS

Mutación en MEK

Sobre activación de COT

Vemurafenib Dabrafenib

T

Cobimetinib Trametinib

T

CRAF

MEK

BRAFV600

RAS

Aumento de la actividad de PDGFRβ/IGF1R

• El mecanismo más común de resistencia adquirida a iBRAF es la reactivación de las MAPK

• La inhibición de MEK + BRAF previene del desarrollo de resistencia adquirida en modelos preclínicos

• Se reduce la incidencia de lesiones hiperproliferativas por medio de bloquear la activación paradójica de las MAPK que ocurre al inhibir RAF.

Figura adaptada con permiso de AACR.

1. Ribas A, et al. SMR Ninth International Congress 2012:Abstr (Oral presentation). 2. Shi H et al. Cancer Discov. 2014;4:69–79. 3. Trunzer K et al. J Clin Oncol. 2013;31:1767–1774. 4. Paraiso K et al. Br J Cancer. 2010;102:1724–1730. 5. Long GV et al. J Clin Oncol. 2014;32(5S):9011. 6. Robert C, et al. N Engl J Med. 2015;372:320‒330. 7. Ribas A et al. Lancet

Oncol. 2014;15:954–965. 8. Larkin J, et al. N Engl J Med. 2014;371:1867–1876. 9. Su F et al. New Engl J Med. 2012;366:207–215.

Índice

• Introducción





– Adyuvancia


• Conclusiones

Combinaciones iBRAF + iMEK

• Dabrafenib + trametinib

• Vemurafenib + cobimetinib

uptodate.com

Fase 1-2 Dabrafenib+Trametinib

Parte C: Diseño del estudio (fase 2)

Weber J, ASCO 2017

• Primary endpoints: ORR, DOR, PFS, and safety

• Secondary endpoints: pharmacokinetics and OS

Key eligibility criteria

• ≥ 18 years of age

• Unresectable stage

IIIC or IV BRAF

V600E/K–mutant

melanoma

• ECOG PS 0 or 1

• No prior treatment

with BRAF or MEK

inhibitor

• ≤ 1 previous line of

chemotherapy

• Brain metastases

allowed if treated and

stable for ≥ 3

months

R

A

N

D

O

M

I

Z

A

T

I

O

N

a Study treatment continued until disease progression, unacceptable toxicity, or withdrawn consent. BID, twice daily; DOR, duration of response; ECOG, Eastern Cooperative Oncology Group; ORR, overall response rate; PFS, progression-free survival; PS, performance status; QD, once daily. 1. Flaherty KT, et al. N Engl J Med. 2012;367:1694-1703; 2. Long GV, et al. J Clin Oncol. 2016;34:871-878.

1:1:1

Dabrafenib 150 mg BIDa

n = 54 Crossover allowed upon progression

Dabrafenib 150 mg BID

+ trametinib 2 mg QD

n = 45


+ trametinib 2 mg QDa

n = 54


+ trametinib 1 mg QDa

n = 54

Fase 2 D+T: Supervivencia libre de progresión (ITT)

0

0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 72

54 25 3 2 1 1 1 1 1 1 1 0 0

54 36 20 15 12 1 1 10 7 5 5 4 1 0

54 33 17 7 4 3 3 3 2 2 2 0 0

20

40

60

80

100

Time From Randomization, months

Pro

gre

ss

ion

-Fre

e S

urv

iva

l, %

D Monotherapy

D+T 150/1

D+T 150/2

Treatment

Patients at risk, n

13% 13%

9% 9%

3% 3%

Median (95% CI), mo

5.8 (4.6-7.4)

9.2 (6.4-11.0)

9.4 (8.6-16.6)

21%

9%

3%

Weber J, ASCO 2017

Fase 2 D+T: Supervivencia global (ITT)

0

0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 72

54 50 38 30 24 20 16 14 1 1 9 8 2 0

54 52 43 33 27 23 20 18 15 14 14 4 0

54 48 38 25 23 19 17 15 1 1 10 10 4 0

20

40

60

80

100

Time From Randomization, months

Ove

rall

Su

rviv

al,

%

Patients at risk, n

28%

33%

21%

30%

33%

23%

D Monotherapy

D+T 150/1

D+T 150/2

Treatment Median (95% CI), mo

20.2 (14.5-27.1)

22.5 (14.2-42.3)

25.0 (17.5-36.5)

38%

35%

31%

Weber J, ASCO 2017

COMBI-d

COMBI-d: Diseño

Long GV, N Engl J Med 2014 Long GV, Lancet. 2015

N = 947 screened

Primary Endpoint: investigator-assessed PFS

Secondary Endpoints: OS, overall response rate (ORR), duration of response, safety

N = 423

• BRAF V600E/K • Unresectable stage IIIC/IV • Treatment naive • ECOG PS 0/1 • No brain metastases, unless:

Treated Stable ≥ 12 weeks

Stratification • BRAF-mutant (V600E vs K) • LDH (> ULN vs ULN)

Dabrafenib + trametinib 150 mg BID + 2 mg QD

n = 211

Dabrafenib + placebo 150 mg BID + placebo QD

n = 212

Pre-planned interim OS [95 events]

Primary Analysis

(PFS) [213 events]

Aug 2013

Final Analysis (OS)

[222 deaths] Jan 2015

BID, twice daily; ECOG PS, Eastern Cooperative Oncology Group performance status; LDH, lactate dehydrogenase; QD, once daily; ULN, upper limit of normal. NP

4: 1

60

604

243

5

COMBI-d: SLP y SG

Flaherty KT, ASCO 2016

a Intent-to-treat population; b Dabrafenib + placebo includes 26 patients who crossed over to combination arm.

Overall Survival

212 175 138 104 84 69 57 7 0

211 187 143 111 96 86 76 13 0

Dabrafenib + Trametinib

Dabrafenib + Placebob

3-y OS, 44%

3-y OS, 32%

1.0

0.8

0.6

0.4

0.2

0.0

0 6 12 30 18

Months From Randomization

OS

Pro

bab

ility

D+Pbo

D+T

Number at risk

2-y OS, 52%

2-y OS, 43%

24 36 42 48

Progression-Free Survival

212 110 67 41 29 11 7 1 0

211 137 84 69 54 45 31 0

1.0

0.8

0.6

0.4

0.2

0.0

0


PFS

Pro

bab

ility

D+Pbo

D+T

Number at risk

6 12 30 18 24 36 42 48

3-y PFS, 22%

3-y PFS, 12%

2-y PFS, 30%

2-y PFS, 16%


Dabrafenib + Placebo

58% of D+T patients alive at 3 years still on D+T

NP

4: 1

60

60

42

435

mSLP 11 vs 8,8 meses HR 0,67

mSG 25,1 vs 18,7 meses HR 0,71

COMBI-d: Eventos Adversos Relacionados con el Tratamiento (≥ 20% of Patients)

Preferred Term, %

Dabrafenib + Trametinib (n = 211)

Dabrafenib + Placebo (n = 212)

All Grades Grade 3/4 All Grades Grade 3/4 Any AE 97 41 / 7 97 45 / 5 Pyrexia 59 7 / 0 33 2 / 0 Fatigue 39 2 / 0 37 1 / 0 Nausea 36 < 1 / 0 27 1 / 0 Headache 34 < 1 / 0 29 1 / 0 Chills 32 < 1 / 0 17 < 1 / 0 Diarrhea 31 0 / 0 17 < 1 / 0 Rash 27 < 1 / 0 22 < 1 / 0 Vomiting 26 < 1 / 0 15 < 1 / 0 Arthralgia 26 6 / 0 32 0 / 0 Hypertension 25 0 / 0 16 6 / 0 Cough 22 < 1 / 0 22 0 / 0 Edema peripheral 22 < 1 / 0 9 < 1 / 0 Hyperkeratosis 7 0 / 0 35 < 1 / 0 Alopecia 9 < 1 / 0 28 0 / 0 Skin papilloma 2 0 / 0 22 0 / 0

• Cutaneous squamous cell carcinoma/keratoacanthoma: D+T, n = 8 (4%); D+Pbo, n = 25 (12%)

• Grade 5 AEs: D+T, n = 5; D+Pbo, n = 1; no new grade 5 AEs with additional follow-up

NP

4: 1

60

60

42

435

Flaherty KT, ASCO 2016

COMBI-v

COMBI-v: Diseño del estudio

N = 1645 screened

N = 704

Key inclusion criteria

• BRAF V600E/K mutation • Stage IIIC or IV cutaneous

melanoma • Treatment-naive advanced or

metastatic melanoma • ECOG PS 0 or 1 • No brain metastases, unless:

Treated Stable ≥ 12 weeks

Stratification • BRAF-mutant V600E vs K • LDH (> ULN vs ULN)

Vemurafenib 960 mg BID

n = 352

Dabrafenib + trametinib 150 mg BID + 2 mg QD

n = 352

Interim “primary” analysis

April 20141

D + T median follow-up: 11 mo

2-year OS

analysis

March 20152


3-year OS

analysis

July 2016


Primary endpoint: OS; secondary endpoints: PFS, ORR, DOR, safety

● Patients receiving vemurafenib permitted to crossover to dabrafenib + trametinib after the interim analysis (April 2014) ‒ Any crossover benefit was applied to the randomized vemurafenib arm estimates in subsequent analyses

● Current updated analysis for estimated 3-year OS based on a July 2016 data cutoff (414 events)

BID, twice daily; D + T, dabrafenib + trametinib; DOR, duration of response; ECOG PS, Eastern Cooperative Oncology Group performance status; LDH, lactate dehydrogenase; ORR, overall response rate; QD, once daily; ULN, upper limit of normal. 1. Robert C, et al. N Engl J Med. 2015;372:30-39; 2. Robert C, et al. Eur J Cancer. 2015;51(suppl):S663.

Robert C, ESMO 2016

COMBI-v: Supervivencia global (ITT)

1.00

0.75

0.50

0.25

0.00

0 6 12 18 24 30 36 42


OS

Pro

bab

ility

Patients at risk, n D + T Vem

352 352

311 289

245 203

201 154

171 119

150 103

127 81

33 22

3-y OS, 45%

3-y OS, 31%

2-y OS, 53%

2-y OS, 39%

Vemurafeniba Median OS 17.8 mo 128 censored pts, 89 (70%) ongoing f/u, of which 10 (11%) are still on study tx

HR, 0.68 (95% CI, 0.56-0.83)

Dabrafenib + trametinib Median OS, 26.1 162 censored pts: 134 (83%) ongoing f/u, of which 66 (49%) are still on study tx

a Vemurafenib arm includes 34 patients (10%) who crossed over to the dabrafenib + trametinib arm.

D + T, dabrafenib + trametinib; f/u, follow-up; ITT, intent-to-treat; pts, patients; tx, treatment; Vem, vemurafenib.

Robert C, ESMO 2016

COMBI-v: Supervivencia libre de progresión (ITT)

1.00

0.75

0.50

0.25

0.00

0 6 12 18 24 30 36 42


PFS

Pro

bab

ility

Patients at risk, n D + T Vem

352 352

236 162

162 82

120 55

93 27

80 16

63 11

25 2

3-y PFS, 24%

3-y PFS, 10%

2-y PFS, 30%

2-y PFS, 16%

HR, 0.61 (95% CI, 0.51-0.73)

Dabrafenib + trametinib Median PFS, 12.1 mo

Vemurafenib a Median PFS, 7.3 mo

a Vemurafenib arm includes 34 patients (10%) who crossed over to the dabrafenib + trametinib arm.

Robert C, ESMO 2016

COMBI-v: Respuestas

Best Confirmed Response

Dabrafenib + Trametinib (n = 352)

Vemurafenib (n = 352)a

Overall response rate, n (%) [95% CI]

236 (67) [62-72]

187 (53) [48-58]

Complete response (CR), n (%) 68 (19) 41 (12)

Partial response (PR), n (%) 168 (48) 146 (41)

Stable disease (SD), n (%) 83 (24) 109 (31)

Progressive disease, n (%) 22 (6) 37 (11)

Not evaluable, n (%) 11 (3) 18 (5)

a One patient in the vemurafenib arm did not have a measurable target lesion at baseline.

Robert C, ESMO 2016

COMBI-v: Duración de la respuesta

● 36 of 68 patients (53%) with a CR on dabrafenib + trametinib are still in CR ● 21 of 41 patients (51%) with a CR on vemurafenib are still in CR

Pat

ien

ts

Survival, months 0 10 20 30 40


0 10 20 30 40

Survival, months

Pat

ien

ts

Vemurafenib

Median DOR (95% CI), months Dabrafenib + Trametinib Vemurafenib

All responders (CR + PR) 13.8 (11.3-17.7) 7.9 (7.4-9.3) Complete responders 39.6 (26.5-NR) 29.9 (16.7-NR) Partial responders 10.8 (9.2-12.0) 7.3 (5.8-7.5)

Complete response

Partial response

Complete response

Partial response

Robert C, ESMO 2016

COMBI-d y COMBI-v: Curvas de SG

D + T in COMBI-v D + T in COMBI-d1

2-year OS 53% (95% CI, 48-58) 52% (95% CI, 45-59)

3-year OS 45% (95% CI, 39-50) 44% (95% CI, 37-51)

Vem in COMBI-v D + Pbo in COMBI-d1

2-year OS 39% (95% CI, 34-45) 43% (95% CI, 36-50)

3-year OS 31% (95% CI, 26-36) 32% (95% CI, 25-38)

OS

Pro

bab

ility

Months From Randomization 0 6 12 18 24 30 36 42

1.00

0.75

0.50

0.25

0.00

Patients at risk, n COMBI-d: D + Pbo COMBI-d: D + T COMBI-v: D + T COMBI-v: Vem

212 211 352 352

175 187 311 289

138 143 245 203

104 111 201 154

84 96

171 119

69 86

150 103

57 76

127 81

7 13 33 22

Pbo, placebo. 1. Flaherty KT, et al. J Clin Oncol. 2016;34 (suppl) [abstract 9502].

Robert C, ESMO 2016




uptodate.com

Cobimetinib + vemurafenib

Diseño del estudio BRIM-71 coBRIM2

• Fase de estudio • Ib • III

• Pacientes • n = 129 • Pacientes naïve para un

inhibidor BRAF o que habían progresado previamente a vemurafenib

• n = 495 • Melanoma localmente avanzado

irresecable o metasásico con mutación BRAFV600 previamente no tratados

• Objetivos primarios • Seguridad de la combinación • Identificación de toxicidad

limitante de dosis y dosis máxima tolerada

• Eficacia (SLP evaluada por el investigador)

• Objetivos secundarios • Eficacia (TR, SLP evaluada por investigador, DdR, SG)

• Eficacia (SG, TRO, DdR, SLP por CRI)

• Seguridad

CRI= comité revisor independiente

1. Ribas A, et al. Lancet Oncol. 2014;15:954–965. 2. Larkin J et al. N Engl J Med. 2014;371:1867–1876.

BRIM-7

Ribas A, et al. Lancet Oncol. 2014;15:954–965. Daud A, SMR 2017

BRIM-7: SLP y SG a 5 años

Daud A, SMR 2017

39,2%

Actualización McArthur SMR 2016: SG 3 años – Corte de datos de 20 Junio 2016

Larkin J, et al. N Engl J Med. 2014;371:1867–76 Ascierto P et al. Lancet Oncol. 2016;17(9):1248-60.

coBRIM

1:1

®

Vemurafenib 960 mg 2veces/día × 28 días

(Días 1-28) + Cobimetinib

60 mg 1 vez/día × 21 días (Días 1-21)

Vemurafenib 960 mg 2 veces/día× 28 días

(Días 1-28) + Placebo

Progresión de la enfermedad,

toxicidad inaceptable o retirada del

consentimiento

Estratificación • Región geográfica • Extensión de la enfermedad (M1c vs otros)

• Melanoma localmente avanzado irresecable o metastásico (n = 495)

• Mutación BRAFV600 (cobas® 4800)

• No terapia sistémica previa para enfermedad avanzada

• ECOG PS 0/1

Objetivos primarios SLP evaluada por el investigador

Objetivos secundarios SG, TRO, duración de la respuesta, SLP evaluada por CRI, seguridad, farmacocinética, calidad de vida (QLQ-C30 y EQ-5D)

ECOG, Eastern Cooperative Oncology Group; EQ, EuroQol; CRI, comité de revisión independiente; PS, performance status (estado funcional); QLQ, cuestionario de calidad de vida; ®, randomizado.

1. Larkin J et al. N Engl J Med. 2014;371:1867-1876.

coBRIM: Diseño

100

80

60

40

20

0

Fun

ció

n d

e D

istr

ibu

ció

n d

e la

Su

pe

rviv

en

cia

(%)

Cobimetinib+ Vemurafenib (n=247) Placebo + Vemurafenib (n=248) Censurado +

1 Mes 5 Meses 9 Meses 13 Meses 17 Meses 21 Meses 25 Meses

Tiempo

+ +

+ + +

+ + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + +

+ + + + + + + + +

+

+

+

+ +

+

+ +

+

+ +

+ +

+ + + + + + +

+ + + + + + + + + +

+ + +

+ + + + +

+

Vemurafenib + cobimetinib Vemurafenib + placebo

238 240

215 205

190 150

168 115

142 87

116 67

79 45

46 30

21 17

8 3

1

N. de pacientes en riesgo

1. Ascierto et al. Cobimetinib combined with vemurafenib in advanced BRAFV600-mutant melanoma (coBRIM): updated efficacy results from a randomised, double-blind, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2016 Sep;17(9):1248-60.

Población por intención de tratar

Cobimetinib + Vemurafenib

n = 247

Vemurafenib+Placebo n = 248

Eventos de SLP, n (%) 143 (57.9) 180 (72.6)

SLP mediana, meses (IC 95%)

12.3 (9.5-13.4)

7.2 (5.6-7.5)

HR (IC 95%)

0.58 (0.46-0.72) p<0001

coBRIM: Supervivencia libre de progresión

Corte base de datos: 16 enero 2015.

Cobimetinib + Vemurafenib

n = 247

Vemurafenib+ placebo n = 248

Respuestas Completas (RC), % (n) 16% (39) 10% (26)

Respuestas Parciales (RP), % (n) 54% (133) 40% (98)

ORR, % (n) (IC 95%)

70% (172)

(63.5-75.3)

50% (124)

(43.6-56.4)

Duración de la Respuesta Pacientes con evento, n (%)

Mediana, meses (IC 95%)

84 (49)

13.0 (11.1-16.6)

73 (59)

9.2 (7.5-12.8)

Corte base de datos: 16 enero 2015.

1. Ascierto P et al. Lancet Oncol. 2016;17(9):1248-60

coBRIM: Tasas y duración de respuesta

SG a 1 año, 74,5%

SG a 2 años, 49,1%

SG a 3 años, 37,4%

SG a 1 año, 63,8%

SG a 2 años, 38,6% SG a 3 años, 31,1%

Tiempo, meses Pacientes en riesgo, n

Censurado

SG

Placebo + Vemurafenib Cobimetinib+ Vemurafenib

Mediana SG, meses

(IC 95%)

17.4

(15.0, 19.8)

22.5

(20.3, 28.8)

HR (IC 95%); valor de

p 0.76 (0.60-0.96); p=0.0188

Datos del corte del 20 junio de 2016. SG: supervivencia global

coBRIM: Supervivencia global a 3 años

1. Ascierto P et al. Lancet Oncol. 2016;17(9):1248-60 2. McArthur GA, SMR 2016

1. Ascierto et al, Lancet Oncol. 2016 Sep;17(9):1248-60.

Corte base de datos: 30 Septiembre 2015 .

coBRIM: Toxicidad

La mayoría de EAs fueron

tolerables, de grado 1-2, y

se manejaron con

tratamiento de soporte o

modificación de dosis

Corte base de datos: 20 de junio de 2016.

P + V

(n = 246)

30 Sept 2015

P + V

(n = 245)

20 June 2016

C + V

(n = 247)

30 Sep 2015

C + V

(n = 248)

20 June 2016

Discontinued both V and C/P 216 (88) 225 (92) 193 (78) 209 (84)

Disease Progression 180 (73) 185 (76) 127 (51) 135 (54)

Adverse Events 21 (8.5) 21 (8.6) 36 (14.6) 38 (15.3)

Deaths 2 (0.8) 3 (1.2) 3 (1.2) 4 (1.6)

Othera 13 (5.3) 16 (6.5) 27 (10.9) 32 (12.9)

1. McArthur GA et al, Efficacy of Long-Term Cobimetinib + Vemurafenib in Advanced BRAFV600-Mutated Melanoma: 3-

Year Follow-up of coBRIM (Phase 3) and 4-year Follow-Up of BRIM7 (Phase 1b). Society for Melanoma Research Congress

2016. November 6-9, 2016. Boston (USA).

coBRIM: suspensiones de tratamiento

1. Dréno B et al, Ann Onc 2017

La línea refleja el rango, y la caja el 1er cuartil, la mediana y el 3er cuartil para la primera aparición de EAs

La mayoría de EAs comunes de interés tuvieron una aparición temprana, en los primeros 3 ciclos de tratamiento

coBRIM: Tiempo hasta 1ª aparición de EAs de interés

1. Ascierto PA, Lancet Oncol. 2016 Sep;17(9):1248-60. 2. Dréno B et al, Ann Onc 2017 Corte base de datos: 30 Septiembre 2015 .

coBRIM: Evolución de la incidencia de Acontecimientos Adversos Comunes

Tras el primer ciclo, la incidencia de acontecimientos adversos comunes disminuyó en el tiempo

1. Dréno B et al, Ann Onc 2017

La línea refleja el rango, y la caja el 1er cuartil, la mediana y el 3er cuartil hasta la resolución de la primera aparición de EAs de cualquier grado

La mayoría de los EAs comunes se resolvió con una mediana de tiempo inferior a 2 meses1

coBRIM:Tiempo hasta resolución de 1ª aparición de EAs de interés

Otros iBRAF + iMEK

COLUMBUS: Diseño

COLUMBUS




• Encorafenib + binimetinib

uptodate.com

Índice

• Introducción





– Adyuvancia


• Conclusiones

COMBI-AD: Justificación

pERK

Proliferation, survival, invasion, metastasis

RAS

MEK

mutBRAF Dabrafenib

MAPK pathway

Trametinib

MAPK, mitogen-activated protein kinase; mut, mutated; pERK, phosphorylated extracellular signal-regulated kinase.

1. Long GV, et al. J Clin Oncol. 2011;29:1239-1246; 2. Jakob JA, et al. Cancer. 2012;118:4014-4023; 3. Long GV, et al. Ann Oncol. 2017;28:1631-1639; 4.

Chapman PB, et al. J Clin Oncol. 2017;35:[abstract 9526].

ADAPTADO DE: LONG GV, WCM/SMR 2017

Beneficio en SG en melanoma estadio IV BRAF V600–Mut.

¿Podemos evitar el estadio IV?

SG

0 6 12

Tiempo desde la randomización, meses

18 24 30 36 42

1.0

0.0

0.8

0.6

0.4

0.2

48 54 60 66

Dabrafenib

DTIC

Dabrafenib + trametinib

Dabrafenib + placebo

COMBI-AD: Diseño

Long GV, et al. N Engl J Med. 2017

Key eligibility criteria

• Completely resected stage IIIA (lymph node metastasis > 1 mm), IIIB, or IIIC cutaneous melanoma

• BRAF V600E/K mutation

• Surgically free of disease ≤ 12 weeks before randomisation

• ECOG performance status 0 or 1

• No prior radiotherapy or systemic therapy

R

A

N

D

O

M

I

S

A

T

I

O

N

Stratification • BRAF mutation status (V600E, V600K) • Disease stage (IIIA, IIIB, IIIC)

1:1

Dabrafenib 150 mg BID + trametinib 2 mg QD

(n = 438)

2 matched placebos

(n = 432)

Follow-up until end of

study

• Primary endpoint: RFS • Secondary endpoints: OS, DMFS, FFR, safety

N = 870

Treatment duration: 12 months

Median follow-up for primary analysis:

2.8 years

COMBI-AD Primary Analysis: SLP y SG Seguimiento: 2.8 años

a Prespecified significance boundary (P = .000019); next interim analysis planned when 50% of events have occurred.

NR, not reached.


Relapse-Free Survival (primary endpoint)

Overall Survival

438 413 405 392 382 373 355 336 325 299 282 276 263 257 233 202 194 147 116 110 66 52 42 19 7 2 0

432 387 322 280 263 243 219 203 198 185 178 175 168 166 158 141 138 106 87 86 50 33 30 9 3 0 0

Months From Randomisation No. at Risk

0

0.0

0.1

0.2

0.3

0.4

0.5

0.6

0.7

0.8

0.9

1.0

2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34 36 38 40 42 44 46 48 50 52

Pro

po

rtio

n A

liv

e a

nd

Rela

pse F

ree

1 y, 88%

2 y, 67%

3 y, 58% 1 y, 56%

2 y, 44% 3 y, 39%

438 426 416 414 408 401 395 387 381 376 370 366 362 352 328 301 291 233 180 164 105 82 67 28 12 5 0

432 425 415 410 401 386 378 362 346 337 328 323 308 303 284 269 252 202 164 152 94 64 51 17 7 1 0

0

0

0

0.0

0.1

0.2

0.3

0.4

0.5

0.6

0.7

0.8

0.9

1.0

2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34 36 38 40 42 44 46 48 50 52 54

Pro

po

rtio

n A

live

1 y, 97% 2 y, 91%

3 y, 86%

1 y, 94%

2 y, 83% 3 y, 77%

Months From Randomisation No. at Risk

Group Events, n (%)

Median (95% CI), mo

HR (95% CI)

Dabrafenib plus trametinib

60 (14) NR (NR-NR) 0.57 (0.42-0.79); P = .0006a Placebo 93 (22) NR (NR-NR)

Group Events, n (%)

Median (95% CI), mo

HR (95% CI)

Dabrafenib plus trametinib

166 (38) NR (44.5-NR) 0.47 (0.39-0.58);

P < .001 Placebo 248 (57) 16.6 (12.7-22.1)

Data cutoff: 30 June 2017.

COMBI-AD: SLR por subgrupos


Macrometastasis and no ulceration (n = 201)

Micrometastasis and no ulceration (n = 165)

0.01 1.00 0.10

0.51

0.37

0.52

0.51

0.33

0.43

0.49

0.43

0.44

10.00 HR Favours Dabrafenib Plus Trametinib Favours Placebo

V600K (n = 78)

V600E (n = 792)

Male (n = 482)

Female (n = 388)

< 65 years (n = 712)

≥ 65 years (n = 158)

Disease stage IIIA (n = 154)

Disease stage IIIB (n = 356)

Disease stage IIIC (n = 347)

Micrometastasis (n = 309)

Macrometastasis (n = 319)

Macrometastasis and ulceration (n = 116)

Micrometastasis and ulceration (n = 143)

1 nodal metastatic mass (n = 360)

2–3 nodal metastatic masses (n = 308)

≥ 4 nodal metastatic masses (n = 145)

0.45

0.50

0.44

0.38

0.51

0.55

0.43

0.48

0.54


COMBI-AD: Seguridad • Most common AEs in the dabrafenib plus trametinib arm were pyrexia

(63%) and fatigue (47%)

AE Category, n (%)

Dabrafenib Plus Trametinib (n = 435)

Placebo (n = 432)

Any AE 422 (97) 380 (88)

AEs related to study treatment 398 (91) 272 (63)

Grade 3/4 AEs related to study treatment

136 (31) 21 (5)

Any SAE 155 (36) 44 (10)

SAEs related to study treatment 117 (27) 17 (4)

AEs leading to dose interruption 289 (66) 65 (15)

AEs leading to dose reduction 167 (38) 11 (3)

AEs leading to treatment discontinuationa

114 (26) 12 (3)

Fatal AEs related to study drug 0 0

AE, adverse event; SAE, serious adverse event. a Most common AEs leading to treatment discontinuation in the dabrafenib plus trametinib arm were pyrexia (9%) and chills (4%).

Long GV, et al. N Engl J Med. 2017 Sep 10. [Epub ahead of print]. Data cutoff: 30 June 2017.

a Includes events occurring after randomisation.

cuSCC, cutaneous squamous cell carcinoma; NOS, not otherwise specified.

Segundos tumores

Dabrafenib Plus Trametinib (n = 435)

Placebo (n = 432)

New primary melanoma 11 (3) 10 (2)

New cuSCC or keratoacanthoma

8 (2) 7 (2)

New basal cell carcinoma 19 (4) 14 (3)

New nonskin malignancies 10 (2)

• Endometrial, n = 2 • Lung, breast, renal cell,

adenocarcinoma NOS, chronic myeloid leukaemia, B-cell lymphoma, lymphoma, prostate, n = 1 each

4 (1)

• Colon, pancreatic, renal cell, bladder transitional cell, n = 1 each


Índice

• Introducción





– Adyuvancia


• Conclusiones

Inmunoterapia + tto dirigido: Justificación

71

1. Figure modified from Ribas A et al. Clin Cancer Res 2012 and Hamid O et al. SMR 2015. 2. Ascierto PA, EADO 2017

Immunotherapy

Pe

rce

nt a

live

Years

1 2 3 0

Combination

Pe

rce

nt a

live

Years

1 2 3 0

Targeted therapy

Pe

rce

nt a

live

Years

1 2 3 0

Rapid and

clinically

significant

tumour response

Less frequent

tumour response,

but clinically

significant

durability

Durable tumour

response and

prolonged survival?

Triple terapia para melanoma BRAF mut.

CTLA-4, cytotoxic T-lymphocyte–associated antigen 4; D, dabrafenib; ERK, extracellular signal-regulated kinase; HLA, human leukocyte antigen; Iso, isotope

control; MAPK, mitogen-activated protein kinase; MHC, major histocompatibility complex; mTOR, mechanistic target of rapamycin kinase; PD-1, programmed

death 1; PD-L1, programmed death-ligand 1; PI3K, phosphoinositide 3-kinase; PTEN, phosphatase and tensin homolog; T, trametinib; TCR, T-cell receptor.

1. McArthur GA, Ribas A. J Clin Oncol. 2013;31:499-506; 2. Hu-Lieskovan S, et al. Sci Transl Med. 2015;7:279ra41.

Dummer R, AACR 2018

Ensayos clínicos combinando iBRAF + iMEK + Anti–PD-1/L1

BRAFi, BRAF inhibitor; CR, complete response; D/C, discontinued; MEKi, MEK inhibitor; PD, progressive disease; PR, partial response; SD, stable disease; SLD, sum of lesion

diameters. a Patients with CR and < 100% change in sum of diameters (SOD) have (a) 100% change in non-nodal target lesions and all nodal target lesions are < 10 mm and (b)

CR for nontarget lesions. b Patients with PR and 100% change in SOD have (a) 100% change in all target lesions and (b) non-CR/non-PD response for nontarget lesions.

1. Ribas A, et al. J Clin Oncol. 2015; 33(suppl) [abstract 3003]; 2. Ribas A, et al. J Clin Oncol. 2016; 34(suppl) [abstract 3014]; 3. Ribas A, et al. Ann Oncol. 2017; 28(suppl 5)

[abstract 1216O]; 4. Hwu P, et al. Ann Oncol. 2016; 27(suppl 6) [abstract 1109PD]; 5. Dummer, R, et al. J Clin Oncol. 2018;36(suppl 5S) [abstract 189].

Dummer R, AACR 2018

COMBI-i Part 3: Randomized, Double Blind, Placebo Controlled

Key eligibility

criteria

• Unresectable or metastatic

melanoma (stage IIIC/IV)

• BRAF V600 mutation

• Previously untreated

• No active brain metastasis

• ECOG PS ≤ 2

R

A

N

D

O

M

I

Z

A

T

I

O

N

Randomization Stratification:

• ECOG PS (0 vs 1 vs 2)

• LDH (< 1 x ULN vs ≥ 1 to < 2 x ULN vs ≥ 2 x ULN)

1:1

Spartalizumab 400 mg

Q4W +

dabrafenib 150 mg BID


Placebo +

dabrafenib 150 mg BID


PDa or

unacceptable

toxicity

Primary endpoint: PFSRECIST v1.1

Secondary endpoints: OS, ORR, DOR, DCR, safety, PRO, PK

N = 500

Treatment beyond PDRECIST v1.1 is permitted

if protocol-specific criteria are met.

a

PRO, patient-reported outcomes; ULN, upper limit of normal.

Dummer R, AACR 2018

IMspire150 TRILOGY: A phase 3 study of Atezo + Cobi + Vem in BRAFV600 mutant melanoma

75 21/7, treatment for 21 days followed by no treatment for 7 days DOR, duration of response; IRC, independent review committee; OR, objective response; OS, overall survival; PFS, progression-free survival; PK, pharmacokinetics; ECOG PS, Eastern Cooperative Oncology Group performance status; Q2W, every 2 weeks; R, randomisation

28-day run-in period Treatment until progressive

disease

or unacceptable toxicity

Previously

untreated

advanced

melanoma

• BRAFV600

mutation

• ECOG PS 0–1

• Measurable

disease by

RECIST v1.1

N=500

Cobi 60 mg

QD

Vem 960 mg

BID

Atezo 840 mg Q2W

Cobi 60 mg QD 21/7

Vem 720 mg BID + placebo 240 mg

BID

Cobi 60 mg

QD

Vem 960 mg

BID

Placebo Q2W

Cobi 60 mg QD 21/7

Vem 960 mg BID

Days 1–21 Days 22–28

Vem 960 mg

BID

Vem 720 mg

BID

Placebo 240

mg BID

R 1:1

• Primary endpoint:

– Investigator-assessed PFS

• Secondary endpoints:

– IRC-assessed PFS, OR, DOR, OS, 2-year landmark survival

– Safety, PK analysis, patient-reported outcomes

– Immune response, biomarkers

IMspire170: Phase 3. Atezo + cobi vs pembro in BRAF WT melanoma

Índice

• Introducción





– Adyuvancia


• Conclusiones

Conclusiones • Avances importantísimos en el tratamiento del

melanoma en los últimos 10 años, que han cambiado la evolución de la enfermedad – Además de la inmunoterapia… – Combinación de iBRAF + iMEK en BRAFmut.

• En enfermedad avanzada – Beneficio en respuestas y supervivencia – Rapidez de acción alivio sintomático – Posibilidad de largos supervivientes

• En enfermedad localizada – Beneficio en SLR y SG…

• Investigación, EECC Seguir avanzando

¡Gracias!

diez años de avances en el tratamiento del melanoma maligno · break-3: diseño del estudio •...

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