sd neuroleptico maligno

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101 S Rev. Colomb. Psiquiat., vol. XXXVI, Suplemento No. 1 / 2007 Síndrome neuroléptico maligno Adriana Vargas 1 Carlos Gómez-Restrepo 2 Resumen Introducción: El síndrome neuroléptico maligno (SNM) es una urgencia médica potencialmente fatal hasta en 11,6% de los casos, y se relaciona con agentes que alteran la neurotransmi- sión del sistema dopaminérgico. La incidencia se calcula en 0,2 a 3,23. Objetivos: Revisar la caracterización del SNM y abordar su fisopatología. Método: El SNM se caracteriza por rigidez, temblor, fiebre, alteración del estado de conciencia, disautonomía, leucocitosis y elevación de la creatinfosfokinasa; aunque la fisiopatología no se conoce claramente, se han implicado, por una parte, un bloqueo de la dopamina por fármacos y, por otra, una predisposición del músculo esquelético a tener un mal manejo de las reservas de calcio. Conclusiones: El diagnóstico debe ser precoz e incluir en medidas generales de soporte y terapéutica farmacológica sintomática. Toda la atención debe orientarse a prevenir com- plicaciones comunes: broncoaspiración, desgaste, escaras, procesos infecciosos y cambios neuropsiquiátricos. Luego de este episodio es necesario prevenir la exposición al fármaco que generó el cuadro clínico y se deben detectar recurrencias con la exposición a nuevas moléculas de antipsicóticos. Palabras clave: síndrome neuroléptico maligno, agentes antipsicóticos, dopamina, músculo esquelético, rigidez muscular. Title: Neuroleptic Malignant Syndrome Abstract Introduction: Neuroleptic malignant syndrome is a medical emergency that is potentially fatal up to 11.6% of cases and is related to the use of agents that alter the functioning of dopaminergic systems. The estimated incidence is calculated between 0.2 to 3.23. Objecti- ve: It is characterized by rigidity, tremor, fever, consciousness impairment, dysautonomy, lucocytosis and rise in creatinphosphokinase levels. Method: Although physiopathology is unknown, the blocking of dopamine by drugs and a predisposition of skeletic muscle to deal inefficiently with calcium stores have both been implicated. Conclusions: Due to the seve- rity of this pathology, diagnosis must be done early and include in treatment plan general support measures and symptomatic pharmacological treatment. The treatment must be oriented towards prevention of common complications like aspiration, infections, wounds and neuropsychiatric disturbances. After the episode it is necessary to prevent the exposition 1 Médica psiquiatra. Fellow en Psiquiatría de Enlace, Departamento de Psiquiatría y Salud Mental, Pontificia Universidad Javeriana, Colombia. 2 Médico psiquiatra. Psicoanalista. Epidemiólogo clínico. Coordinador del Programa de Psiquiatría de Enlace, Departamento de Psiquiatría y Salud Mental, Departamento de Epidemiología Clínica y Bioestadística, Pontificia Universidad Javeriana, Colombia.

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Sndrome neurolptico maligno101 SRev. Colomb. Psiquiat., vol. XXXVI, Suplemento No. 1 / 2007Sndrome neurolptico malignoAdriana Vargas1Carlos Gmez-Restrepo2ResumenIntroduccin: El sndrome neurolptico maligno (SNM) es una urgencia mdica potencialmente fatal hasta en 11,6% de los casos, y se relaciona con agentes que alteran la neurotransmi-sin del sistema dopaminrgico. La incidencia se calcula en 0,2 a 3,23. Objetivos: Revisar la caracterizacin del SNM y abordar su sopatologa. Mtodo: El SNM se caracteriza por rigidez,temblor,ebre,alteracindelestadodeconciencia,disautonoma,leucocitosisy elevacindelacreatinfosfokinasa;aunquelasiopatologanoseconoceclaramente,se han implicado, por una parte, un bloqueo de la dopamina por frmacos y, por otra, una predisposicindelmsculoesquelticoatenerunmalmanejodelasreservasdecalcio. Conclusiones: El diagnstico debe ser precoz e incluir en medidas generales de soporte y teraputicafarmacolgicasintomtica.Todalaatencindebeorientarseaprevenircom-plicaciones comunes: broncoaspiracin, desgaste, escaras, procesos infecciosos y cambios neuropsiquitricos. Luego de este episodio es necesario prevenir la exposicin al frmaco que gener el cuadro clnico y se deben detectar recurrencias con la exposicin a nuevas molculas de antipsicticos.Palabras clave: sndrome neurolptico maligno, agentes antipsicticos, dopamina, msculo esqueltico, rigidez muscular.Title: Neuroleptic Malignant SyndromeAbstractIntroduction:Neurolepticmalignantsyndromeisamedicalemergencythatispotentially fatal up to 11.6% of cases and is related to the use of agents that alter the functioning of dopaminergic systems. The estimated incidence is calculated between 0.2 to 3.23. Objecti-ve: It is characterized by rigidity, tremor, fever, consciousness impairment, dysautonomy, lucocytosis and rise in creatinphosphokinase levels. Method: Although physiopathology is unknown, the blocking of dopamine by drugs and a predisposition of skeletic muscle to deal inefciently with calcium stores have both been implicated. Conclusions: Due to the seve-rity of this pathology, diagnosis must be done early and include in treatment plan general supportmeasuresandsymptomaticpharmacologicaltreatment.Thetreatmentmustbe oriented towards prevention of common complications like aspiration, infections, wounds and neuropsychiatric disturbances. After the episode it is necessary to prevent the exposition 1Mdica psiquiatra. Fellow en Psiquiatra de Enlace, Departamento de Psiquiatra y Salud Mental, Pontificia Universidad Javeriana, Colombia.2Mdico psiquiatra. Psicoanalista. Epidemilogo clnico. Coordinador del Programa de Psiquiatra de Enlace, Departamento de Psiquiatra y Salud Mental, Departamento de Epidemiologa Clnica y Bioestadstica, Pontificia Universidad Javeriana, Colombia.Vargas A., Gmez-Restrepo C.102 SRev. Colomb. Psiquiat., vol. XXXVI, Suplemento No. 1 / 2007to the medication that generated the problem and to detect recurrence with the exposition to new antipsychotic molecules.Keywords:Neurolepticmalignantsyndrome,antipsychoticagents,dopamine,muscle, skeletal, muscle rigidity.HistoriaElsndromeneurolpticomaligno (SNM) es una urgencia mdica in-frecuente, pero potencialmente fatal (1). El primer SNM fue descrito en asociacin con el uso de haloperidol, en 1960, por el mdico francs Jean Delay,quienlodenomininicial-mente sndrome hipertnico acinti-co (2-3). Subsecuentemente, el SNM se ha asociado con una variedad de otros antipsicticos (entre ellos los tpicos),conalgunosagentesan-tiemticos y otros compuestos que afectan la transmisin de dopamina en el sistema nervioso central.AlgunosaspectosdelSNMnoson adecuadamente conocidos, mientras otros son controversiales, por su in-frecuente aparicin y naturaleza he-terognea. Su variabilidad clnica se acompaa de frecuentes problemas mdicos, por lo que la alta sospecha clnica es necesaria para promover su diagnstico y de esta forma iniciar un tratamiento temprano (1,4). Fisiopatologa y patogenia Aunque hasta la actualidad la pa-togenia del SNM no est totalmente esclarecida,sehanpropuestodos teoras: 1.Una alteracin en la neurorre-gulacin central de la dopamina inducidaporantipsicticosy otros medicamentos con accin sobre dopaminrgica (4).2.Unareaccinanormaldeun mscu lo esqueltico predispues-to. Esta hiptesis es formulada porlassimilitudesentreel SNM y la hipertermia maligna, y sugiere que los neurolpticos podraninduciralteraciones en la disponibilidad normal del calcio, en las clulas musculares de individuos susceptibles, que llevara a rigidez muscular, ra-bdomilisis e hipertermia (4-5). La dopamina tiene cuatro vas de accin central:nigroestriada,mesolmbica, mesocorticalytuberoinfundibularo hipotalmica-hiposiaria.Elagudo bloqueo de las vas nigroestriada e hipotalmicaproducelossignosy sntomas del SNM. Estos incluyen caractersticasdeparkinsonismo, como rigidez y temblor, y disfuncin autonmica,manifestadacomo hipertermiaeinestabilidadenlos parmetros cardiovasculares y res-piratorios.Atravsdelavamesocorticaly tuberoinfundibular,ladopamina desempeaunpapelimportante Sndrome neurolptico maligno103 SRev. Colomb. Psiquiat., vol. XXXVI, Suplemento No. 1 / 2007en la termorregulacin central. En condiciones normales, la serotonina estimula la produccin de calor en el hipotlamo y la dopamina inhibe esta regulacin. El hipotlamo inte-gra la informacin de las aferencias termosensitivas y coordina la infor-macin de las respuestas termoefec-toraspormediodelamodulacin dopaminrgica del sistema nervioso simptico preganglionar.De esta forma, cualquier alteracin en las concentraciones de la dopa-mina central, ya sea por una drsti-ca disminucin o un bloqueo, como ocurre con el uso de neurolpticos y antiemticos, o por la suspensin abrupta de agentes dopaminrgicos, sobre todo en pacientes con enfer-medaddeParkinson,concambio a un agonista diferente o variacin abruptadeladosisdeunooms deestosmedicamentos,haceque sepierdalainhibicinsobrela produccindecalorgeneradapor la serotonina y que se produzca la hipertermia (Figura 1) (1,6). Figura 1. Uso de neurolpticos/suspensin abrupta de drogas domapinrgicasUso de neurolpticos/suspensin abrupta de drogas dopaminrgicasBloqueo central Efectos muscularesHiperactividad dopaminaperifricossimpticaHipotlamoGanglios BasalesRigidez, rabdomilisisHipertermiaRigidez, temblor Hiperactividad simptica Sistema sudomotorDiaforesisDeshidratacinAlteracin disipacin del calorSistema vasomotorHipertermiaTaquicardiaAlteraciones, tensin arterial y respiracinSistema muscularRigidez, rabdmilisisOtros sistemasGranulocitosis, incontinencia, hiperglucemia Hiperactividad adrenomedularVargas A., Gmez-Restrepo C.104 SRev. Colomb. Psiquiat., vol. XXXVI, Suplemento No. 1 / 2007Cuando disminuyen abruptamente lasconcentracionesdedopamina en el sistema nervioso central, hay unadisrupcindelosimpulsos inhibitorios de la corteza prefrontal haciaelhipotlamo,loquealtera laregulacindelsistemanervioso simptico,conunahiperactividad nocontrolada,y,porlotanto,se daunaexcesivaestimulacinde rganosporcomponentesdelsis-temanerviosoautnomo,como vasomotor, sudomotor, inotrpico, termognico y otros.Las manifestaciones de la alteracin ydelahiperactividaddelsistema nerviososimpticoincluyenuna inefectivadisipacindelcalor,re-lacionada con el desequilibrio en la regulacin de la actividad vasomo-toraysudomotora;uctuaciones eneltonovasomotor,quealtera latensinarterial;rubefacciny palidez;granulocitosiseinconti-nenciaurinaria;incrementoen elmetabolismodelmsculoysu tono,poraumentointracelularde calcioy,porlotanto,aumentoen las concentraciones de creatina-ci-nasa; incremento en la termogenia mitocondrial, por desacoplamiento de la fosforilacin oxidativa, y sn-tomasmotoresextrapiramidales, porladisminucindedopamina gangliobasal.Se ha demostrado que los neurolp-ticos inhiben el complejo enzimtico mitocondrial1,quealteraelefec-tomusculardeformadirecta.La posiblepatogeniaradicaenqueel metabolismo aerbico se disminuye por la intensa rigidez y las repetidas contracciones,porloqueseinicia la glucogenlisis, que lleva a la mo-vilizacindecidosgrasoslibres. Cuando esto termina, la integridad de la membrana del miocito se altera yhacequeelcalcioentreintensa-mente en el retculo sarcoplsmico. Asocurreeledemadelabra,al tiempo,queseacumulanionesde calcio en la mitocondria, que activan proteasas y llevan a la necrosis (7). Estasalteracionesnalmenteter-minanenhipertermia,rigidezy radbomilisis. La inherente autono-ma de estos circuitos permite que estos efectos se produzcan indepen-dientementeelunodelotro,pero pueden interactuar y desestabilizar los sistemas homeostticos y hemo-dinmicos, as como desencadenar las caractersticas clnicas del SNM. Asociadoconesto,lahiperactiva-cin del sistema nervioso simpti-coinvolucralaexpresindealtas concentracionesdecatecolaminas suprarrenales,quecontribuyeal cursoimpredecibleyfluctuante delascaractersticasclnicasdel SNM (5).Enpacientesperioperatorios,el SNM puede ocurrir por cambios en losreceptores,disminucindela absorcin sistmica, alteracin del metabolismoofactoresexternos, como la prdida de la disponibilidad de la droga en el hospital o la inesta-Sndrome neurolptico maligno105 SRev. Colomb. Psiquiat., vol. XXXVI, Suplemento No. 1 / 2007bilidad en la toma de medicamentos orales,ademsdelaenfermedad sistmica concomitante, que predis-pone an ms al SNM (4-5). Algunos estudios sugieren una im-plicacin gentica en la ocurrencia del SNM, especialmente en reportes decasosdelapresenciadelSNM familiar. El gen humano del recep-tor de dopamina tipo 2 (DRD2, por sus iniciales en ingls) contiene un polimorsmo donde existe un frag-mento restringido Taq1 que crea los alelos A1 y A2. Los sujetos con uno odosalelosA1tienenbajadensi-dad del receptor DRD2 en el ncleo estriado y caudado, a diferencia de los que no lo tienen.Funcionalmente, el alelo A1 se aso-cia con la disminucin de la activi-daddopaminrgicaylareduccin delmetabolismodelaglucosaen regiones cerebrales con abundantes receptores de dopamina. Esto sugie-re la posibilidad de que portadores de A1 muestran un alto bloqueo de DRD2pordrogasneurolpticasy sonmspropensosadesarrollar SNM,quelosnoportadores.Este riesgo podra ser de 10,5 veces ms que los no portadores (8) (Tabla 1).Mecanismos patognicosInicialmentesepensabaquela aparicin del SNM estaba exclusiva-mente asociada con el uso de neu-rolpticos (entre ellos los tpicos, en especial los de alta potencia como las butirofenonas); sin embargo, a travs del tiempo se han ido repor-tandodiferentesmedicamentosy sustanciasquetambinproducen el sndrome, y no slo su uso, sino enalgunoscasossususpensin abrupta, el cambio en las dosis o la asociacin con otros medicamentos. Tabla 1. Patognesis del SNMPresinpticoDisminucin de dopaminaTetrabenazinaReserpinaReduccin precursor de do-paminaSuspensindeprecursoresdedopa-mina (levodopa)SinpticoAlteracinmetabolismodo-paminaSuspensin de inhibidores de la COMT (tolcapone, entacapone)Alteracinrecaptacindo-paminaAnfetaminas, cocanaPostsinpticoBloqueo receptores D2AntipsicticosAntiemticos(metoclopramidaydro-peridol)Reduccinpostsinptica estimulacinSuspensin de agonistas postsinpti-cos de dopamina (pergolide y bromo-criptina)Vargas A., Gmez-Restrepo C.106 SRev. Colomb. Psiquiat., vol. XXXVI, Suplemento No. 1 / 2007De esta forma, las siguientes son las formas conocidas de produccin del SNM: (a) administracin de agentes bloqueadores de los receptores do-paminrgicoscentrales,(b)retiro sbito de agentes dopaminrgicos, (c)sobredosisdemedicamentosy (d) otros.Administracin de agentes bloqueadores de los receptores dopaminrgicos centrales 1.Dentrodeestegruposeen-cuentranlosantipsicticos tantotpicoscomoatpicos. Enunarevisindecasos,Sa-chdev muestra la existencia de reportesde30casosdeSNM conelusodeclozapina,26 casos con risperidona, 8 casos con olanzapina y un reporte de caso con quetiapina y otro con aripiprazol. Laincidenciareportadapara SNMconantipsicticostpi-cosesdel0,2%,quenosera diferentedeladelosatpicos, porloqueprobablementeno habraunadiferenciaenusar cualquieradelosdosmedica-mentos. Sin embargo, el riesgo de recurrencia del SNM puede serdel30%contpicos,ydel 0,2% con atpicos. Los reportes de SNM con atpi-cos ocurren en general despus de la descontinuacin de antip-sicticos, por lo que la inesta-bilidaddopaminrgicaestara asociadaconsuaparicin(9). En la Tabla 2 se muestran los neurolpticosmsasociados con SNM (6). 2.Agentesantiemticos:proclor-perazina,prometazina,drope-ridol y metoclopramida (1).3.Medicamentosutilizadospara elmanejodelaenfermedadde Huntington:metiltirosinayte-trabenazina, que disminuyen las catecolaminas centrales (1). Retiro sbito de agentes dopaminrgicosMedicamentosutilizadosparaen manejodelaenfermedaddePar-Tabla 2. Neurolpticos ms asociados con SNMAntipsicticos tpicos Antipsicticos tpicosHaloperidol (++) (1,10-11) Clorpromazina (++) (10) Flufenazina de depsito (++) (1)Flufenazina (++) (1) Levomepromazina (+) (10)Loxapina (+)Tioridazina (+)Clozapina (+) (12-14)Olanzapina (+) (15-17)Quetiapina (+) (18)Risperidona (+) (13,19-20)Aripiprazol (+) (21)+: ms raramente asociado con SNM. ++: ms comnmente asociado con SNM.Sndrome neurolptico maligno107 SRev. Colomb. Psiquiat., vol. XXXVI, Suplemento No. 1 / 2007kinson:precursoresdedopamina, como levodopa; combinaciones con carbidopa, como carbidopa/levodo-pa; agentes que aumentan la dopa-mina, como amantadina; agonistas dopaminrgicos,comobromocrip-tina,pergolide,ropinirole,prami-pexole,carbegolineyapomorna; adems de inhibidores de la catecol-O-metiltransferasa(COMT),como entacapone y tolcapone (4,22). Sobredosis de medicamentosRara vez se ha documentado SNM en sobredosis de citalopram, inhi-bidores de la monoamino oxidasa, anfetaminas, cocana, 3,4-metilen-dioximetanfetamina(MDMA),co-mnmentellamadacomoxtasis, loxapina,diatrizoato,epinefrinay litio (1,2,7) (Tabla 3).OtrosExisten reportes de casos de SNM asociados con anticonvulsivos como la fenitona y el cido valproico (23-24). As mismo, con la suspensin abrupta de medicamentos anticoli-nrgicos y el uso de perospirona (an-tagonista de dopamina y serotonina y agonista parcial 5 HT1A) (25).Factores de riesgoExisten diferentes factores de ries-goasociadosconlapresentacin del SNM: (a) uso de neurolpticos, (b)demogrcos,(c)metablicos, (d)patologaspsiquitricas,(e)al-teracionesorgnicas-cerebralesy (f) genticos.Factores asociados con el uso de neurolpticos Altas dosis. Rpido incremento de la dosis (por ejemplo, en cinco das).Administracinparenteralde las drogas (por ejemplo, intra-muscular).Tabla 3. Agentes farmacolgicos asociados con SNMSuspensin de Introduccin deLevodopaTolcapone/entacaponeAgonistas de dopamina (bromo-criptina)RisperidonaAmantadinaRara vez se ha observado SNM-like(benzodiacepinas,baclo-fen)Neurolpticos:fenotiazinas, butirofenonas y tioxantenosAntipsicticos atpicos: clozapi-na y olanzapinaQuetiapinaMetoclopramida,droperidol, proclorperazina, prometazinaRaros casos han sido vistos con sobredosisporantidepresivos (citalopram),anfetaminas,co-cana,loxapina,diatrizoatoy litio.Vargas A., Gmez-Restrepo C.108 SRev. Colomb. Psiquiat., vol. XXXVI, Suplemento No. 1 / 2007Usosimultneodedosoms neurolpticos (1,22).Cambio de antipsictico (2).Usoconcomitanteconlitio (23).El uso de antipsicticos de depsito comolaufenazina,comoriesgo deSNM,permanececontroversial, por su poca tasa de absorcin; sin embargo,elcuadroclnicopuede darse uno o dos meses despus de su inicio, a diferencia de los agen-tesorales,enlosqueelinicioes, en general, a los diez o veinte das (1,22). Factores demogrficosDeterminar el rol de la edad es dif-cil, ya que el SNM ha sido visto en todos los grupos de edad, entre ellos el de los nios. Sin embargo, se ha diversos estudios han sealado que los adolescentes o adultos jvenes, especialmentehombres,tienen mayoresreportesquelasmujeres y la poblacin geritrica (1). El an-tecedente de SNM predispone a su nueva aparicin (2). Factores metablicosLadeshidratacinsehavistosig-nificativamenteasociadaconel desarrollo del SNM. En una revisin de 24 casos, esta se present en un 92%. Esto no es claro; sin embargo, la deshidratacin es un factor preci-pitante o una consecuencia de una prdida insensible de agua o reduc-cin de su ingesta. Un importante factor que apoya esta armacin es queelSNMesmscomnenlos meses de verano y en la exposicin a altas temperaturas externas.Raravez,elSNMseatribuyeso-lamenteadeshidratacinenpa-cientes con un estable rgimen de antipsicticos. Otros factores como lasalteracioneselectrolticas,los traumas, la infeccin, la desnutri-cin,elalcoholismocondesnutri-cin,lasfasespremenstrualesen mujeres y la hiperactividad simp-tico-adrenal (como la tirotoxicosis) tambin han sido implicados como factoresindependientesencasos de SNM (1,3). Adicionalmente, pa-cientesconbajasconcentraciones de hierro (entre 1 y 10 mmol/l) en presencia de catatonia maligna de-sarrollan SNM cuando se exponen a neurolpticos, ya que parecen ser unfactorderiesgolostrastornos delmovimientocomolaacatisiay elmioclononocturnoenelSNM (1,23).Factores asociados con patologas psiquitricasEsprobablequelapresenciade algunascondicionespsiquitricas proveaunriesgoadicional,como trastornosafectivos,alcoholismo, retrasomental,alteracionesdel sensorio,agitacinpsicomotora, desorganizacin aguda y catatonia. Deestos,lacatatonia(enespecial lainducidaporneurolpticos) puede progresar a un SNM y, pro-Sndrome neurolptico maligno109 SRev. Colomb. Psiquiat., vol. XXXVI, Suplemento No. 1 / 2007bablemente,representapartedel espectro del SNM como un estado hipodopaminrgico.Otro potencial factor de riesgo es la historiadealtasconcentraciones sricas de creatina-cinasa durante los episodios psicticos, no asocia-dosconelSNM.Estosindividuos puedenpresentarunSNMconla subsecuentereexposicinaneu-rolpticos. Por lo tanto, se sugiere elseguimientoestrictodeestos pacientescuandoinicienantipsi-cticos. Factores relacionados con alteraciones orgnicas cerebralesUnavariedaddeanormalidades estructuralesyfuncionalesenel cerebro, como encefalitis, VIH, tras-tornos orgnicos cerebrales o tumo-res, se ha visto que incrementan la susceptibilidad del SNM.Factores genticosAunquelabasegenticadelSNM es posible, pero poco probable, hay casosenfamiliasquerespaldan esta posibilidad. El SNM se report en gemelos, as como en una madre y dos de sus hijas, lo que sugiere un rolgenticoenlasusceptibilidad aestacondicin.Comounresul-tado,algunasinvestigacioneshan mostradounasecuenciadegenes candidatosqueseasocianconla neurotransmisin de la dopamina. Especcamente,hanencontrado polimorsmos en el gen Taql A del subtipo del receptor 2 (DRD2), en al-gunos casos. Otras investigaciones plantean la hiptesis de que el SNM puede ser causado por cambios en los genes responsables de las pro-tenasreguladorasdelcalciocon neuronassimpticasyaltoorden que lo regulan. EpidemiologaLa incidencia del SNM se estima en-tre un 0,2% y un 3,23% de pacientes que reciben neurolpticos (1). Esta amplia variacin se da por sus dife-rencias en los criterios diagnsticos ydeacuerdoconlafrecuenciade los factores de riesgo. El SNM se ha reportado en pacientes de todas las edades,auncuandoesdosveces ms frecuente entre los 20 y los 50 aos de edad, y levemente mayor en los hombres (23).LamortalidadporSNMhadismi-nuido de un 25% en 1984 a 11,6% despusdeesteao.Elrangode duracin despus de la suspensin del antipsictico es de dos semanas (7). Cerca del 30% desarrollan com-plicacionesduranteestetiempo. En nios y adolescentes, la muerte se ha reportado entre un 9% y un 20%,concomplicacionesmdicas adicionales.Lassecuelasdespus de su recuperacin son del 3,33% y hasta un 10% persistentes. Caroff ha descrito cinco casos de estados catatnicos residuales en 27 casos deSNM.Laincidenciadeestos casosprolongadosesdesconocida (24). Vargas A., Gmez-Restrepo C.110 SRev. Colomb. Psiquiat., vol. XXXVI, Suplemento No. 1 / 2007Caractersticas clnicasTpicamente,elSNMocurreentre las24ylas72horas,peropuede darse en otro momento. Es raro que ocurra despus de dos semanas de la exposicinalneurolptico,excepto en casos de uno de antipsicticos de depsito. En casos no complicados, elcursoesentresieteydiezdas, mientras en casos de antipsicticos de depsito, puede durar hasta un mes, por su mayor tiempo de elimi-nacin.Lascuatrocaractersticas que denen el SNM son: (i) sntomas motores,(ii)alteracindelestado de conciencia, (iii) hipertermia e (iv) inestabilidad autonmica.Sntomas motoresLa rigidez puede ir desde el rango de la hipertonicidad muscular hasta la rigidez severa. La caracterstica moto-ra es la rigidez, descrita como rigidez en tubo de plomo, por el incremento en el tono muscular con resistencia al movimiento pasivo. A esto se puede superponer un temblor, pero tpica-mente se presenta sola.Loshallazgosparkinsonianosson comunes,perootrosmovimientos tambinpuedenestarpresentes. Ladisfuncinneurolgicaincluye temblores, reejos anormales, bra-dicinesia(enlentecimientodelmo-vimiento), corea, distonas (incluye opisttonos, trismos, blefaroespas-mos o crisis oculgiras), nistagmo, disfagia, disartria, afona y convul-siones (23).Un estudio de caso report la rigidez en el 91% de lo pacientes, y estuvo precedidoenun59%dehiperter-mia. Otro estudio report rigidez en el 96% de los pacientes. Otras alte-raciones motoras incluyen acinesia (ausencia de movimiento) o bradici-nesia; estas caractersticas combi-nadas con la rigidez constituyen el fenotipo parkinsoniano. La distona, elmutismo,ladisartriayalgunas vecesmovimientosinvoluntarios tambin pueden ser vistos. La grave rigidez muscular puede llevar a una disminucin en la expansin de la pared torcica con hipoventilacin ytaquipneaeinfeccinpulmonar secundaria (3).Alteracin del estado de concienciaLoscambiosenelestadomental vanenelrangodelaconfusin, delrium y estupor a coma. Algunos casos reportan agitacin catatnica y estupor (1,23).HipertermiaTpicamente, se presenta una ebre mayorde38,5gradoscentgrados y algunas veces esta excede los 41 grados. La mayora de investigacio-nesrequierenhipertermiaparael diagnstico del SNM; sin embargo, hay pocos casos donde no se reporta ebre. Inestabilidad autonmicaLa disfuncin autonmica se mani-esta con hipertensin, hipotensin postural y variabilidad en la tensin arterial, taquicardia, taquipnea, sia-Sndrome neurolptico maligno111 SRev. Colomb. Psiquiat., vol. XXXVI, Suplemento No. 1 / 2007lorrea, diaforesis, palidez e inconti-nenciaurinaria(23).Ladiaforesis escomnenelSNM(50%-100%) yestdirectamenteasociadacon laestimulacindelsistemaner-viososimptico,msqueporla circulacindecatecolaminas.Fi-nalmente,estahiperhidrosislleva a la deshidratacin que contribuye con la hipertermia. La taquicardia y taquipnea reejan un estado hipe-radrenrgico, y este incremento me-tablico lleva a mayores demandas en el sistema cardiovascular (5).Estas cuatro caractersticas cardi-nalesdelSNMpuedenocurrirde forma variable en el tiempo y curso deunpacienteespecco.Enun anlisisde340casos,aproxima-damente el 70% tuvo cambios en el estadomental,seguidoderigidez, hipertermia y disfuncin autonmi-ca. En el 82% de los casos, se evi-denciaron nicamente alteraciones en el estado mental o rigidez.Como el SNM puede tener variabi-lidadensuscaractersticasclni-cas, las investigaciones han hecho grandesintentospordenirsus criterios;sinembargo,cadalista tienesuslimitaciones.Entrelas clasicaciones diagnsticas, la ms comn es la del DSM-IV (Cuadro 1); peroelmayorinconvenienteesel requerimiento de la asociacin del SNM con antipsicticos, porque se ha demostrado que tambin se aso-cia con el uso o descontinuacin de otros medicamentos (1). Otros criterios que se han utilizado, adems de los criterios DSM-IV, son los de Levinson (26), que pueden ser consultados en casos donde existan dudas con el diagnstico (Tabla 4), al igual que los de Caroff et al. (24) Cuadro 1. Criterios de investigacin del DSM-IV para el SNM A.Aparicin de rigidez muscular intensa y ebre elevada asociada con la toma de me-dicacin neurolpticaB.Dos (o ms) de los siguientes sntomas:1.Diaforesis2.Disfagia3.Temblor4.Incontinencia5.Cambios en la conciencia que van desde confusin hasta coma6.Mutismo7.Taquicardia8.Tensin arterial elevada o uctuante9.Leucocitosis10.Hallazgos analticos que indican lesin muscular (por ejemplo, elevacin de las concentraciones sricas de la creatina-cinasa)C.Los sntomas de criterios A y B no se deben a otra sustancia (por ejemplo, fenciclidina) o a una enfermedad neurolgica o mdica (por ejemplo, encefalitis vrica)D.Los sntomas de los criterios A y B no se explican mejor por la presencia de un trastor-no mental (por ejemplo, trastorno del estado de nimo con sntomas catatnicos)Vargas A., Gmez-Restrepo C.112 SRev. Colomb. Psiquiat., vol. XXXVI, Suplemento No. 1 / 2007(Cuadro 2). Los criterios diagnsti-cos se han hecho para facilitar su diagnstico; sin embargo, el SNM es un cuadro con un amplio espectro que no necesariamente se manies-ta con unas caractersticas espec-cas, por lo que el juicio clnico es el pilar principal en su diagnstico y es requerido para sopesar los ries-gosybeneciosdeltratamientoy determinar el ms apropiado curso de accin (1). Tabla 4. Criterios de Levenson para el diagnstico de SNM (26)Categora ManifestacionesMayoresFiebre, rigidez, elevacin de las concentraciones de la creatina-cinasaMenoresTaquicardia, alteraciones delatensinarterial, alteracindeestadode conciencia,diaforesis, leucocitosisCuadro 2. Criterios de Caroff et al. para el diagnstico de SNM (24)A.Administracin de neurolpticosB.Fiebre mayor de 38 grados centgra-dosC.Rigidez muscularD.Cinco de los siguientes: 1.Cambio del estado mental 2.Temblor3.Taquicardia4.Incontinencia5.Variabilidadenlatensinarte-rial6.Acidosis metablica7.Taquipnea-hipoxia8.Creatina-cinasa elevada9.Diaforesis-sialorrea10. Leucocitosis11. Exclusindeotrascausasde hipertermiaHallazgos de laboratorioLosdoshallazgosdelaboratorio msconsistentessonleucocitosis (lasfibrassimpticasinervanel tejidolinfoide)enunrangoentre 10.000y40.000mm3(condes-viacin a la izquierda o sin sta) y concentracioneselevadasdecrea-tina-cinasaesqueltica(msde 100.000unidadesporlitro),que reejan la rabdomilisis secundaria a la rigidez muscular (5). Esta tam-bin puede aumentarse por el uso de medicamentos intramusculares, pero no es mayor de 600 unidades por litro (23). El grado de aumento delacreatina-cinasasehavisto correlacionadodirectamentecon la gravedad de la enfermedad y las grandes cantidades son consisten-tes con el peor pronstico.Otrasalteracionessonprobable-mentederivadasdeesteproce-so,comoaumento(demnimoa moderado)deladeshidrogenasa lctica (LDH), de la aspartato ami-notransferasa (AST), de la ATL y de la fostatasa alcalina. La funcin re-nal tambin puede afectarse, como consecuencia de la rabdomilisis y lasubsecuentemioglobinuriapor lesintubularrenal.Estopuede incluirunadisminucindelacla-ramientodelacreatinina,que incrementa las concentraciones de creatinina y nitrgeno ureico, pro-teinuria y mioglobinuria (1). Lasanormalidadesenloselectro-litos pueden incluir hipocalciemia, Sndrome neurolptico maligno113 SRev. Colomb. Psiquiat., vol. XXXVI, Suplemento No. 1 / 2007comoresultadodelsecuestrode calcioenlosmsculos,especial-mente en pacientes, quienes tienen muyaltascantidadesdecreatina-cinasa.Lahipomagnesiemiaha sido reportada en pocos casos. Las bajasconcentracionesdehierroy caractersticasdedeshidratacin (alta osmolaridad srica) se ha visto en el 95% y el 92% de las veces, res-pectivamente, y se cree son factores precipitantes.La acidosis metablica puede verse cuando se miden los gases arteria-les.EncasoscrnicosdeSNM,el coma y el estupor estn presentes. Enestoscasos,estudiosdeim-genesypuncinlumbarpueden evaluar las alteraciones. Una tomo-grafaaxialcomputarizada(TAC), una resonancia nuclear magntica (RNM)cerebralesounapuncin lumbar pueden ser normales. En el 37% de los casos, se ha reportado un incremento no especco de las protenas en el lquido cefalorraqu-deo (LCR). Dos casos han sealado enlaTAClapresenciadeedema cerebral.Loshallazgosdelabora-torio pueden ayudar al diagnstico (Tabla5),peroporlavariedadde supresentacin,laclnicaesla sospecha (1). El sistema simptico regula la ho-meostasisdelaglucemia,yesta puedeestaralteradaenelSNM. Normalmente,elsistemanervioso simptico suprime la liberacin de insulina por adrenreceptores alfa y aumenta la secrecin de glucagn. El leo paraltico en el SNM puede darse por la intensa activacin del sistema nervioso simptico (5).Diagnstico diferencialLa mayora de pacientes que reciben neurolpticospuedendesarrollar ebre y rigidez sin ser un SNM. Por ejemplo,unaneumonaporaspi-racinsobreimpuestaasntomas extrapiramidales.Sedebehacer diagnsticodiferencialconrabdo-Tabla 5. Exmenes de laboratorio bsicos para la evaluacin del SNMBsicos OpcionalesExamen fsicoElectrolitos (entre ellos magne-sio y calcio)Pruebasdefuncinrenaly hepticaRecuento celular completoConcentracionesdecreatina-cinasaUroanlisisPuncin lumbarTAC o RNM cerebralGases arterialesEstudios de coagulacinHemocultivosPruebas toxicolgicasConcentraciones de litioMedicin de hierroVargas A., Gmez-Restrepo C.114 SRev. Colomb. Psiquiat., vol. XXXVI, Suplemento No. 1 / 2007milisis por otras causas, infeccio-nesdelsistemanerviosocentral, masacerebral,ttanoseintoxica-cinporlitio.Otrossongolpede calor, catatonia, interacciones con inhibidores de la monoamino-oxida-sa, sndrome anticolinrgico central e hipertermia maligna inducida por anestsicos (Tabla 6).Hipertermia malignaLa hipertermia maligna es un estado hipermetablico del msculo esque-ltico por una deciencia de la 1,4,5 trifosfatoinositolfosfatasa,deca-rcter gentico familiar, y que tpica-mente produce hipercontractibilidad muscularenpresenciadepotentes agentes anestsicos halogenados de inhalacin como halotano, isouo-rane, sevouorane y desuorane y relajantes musculares despolarizan-tes como succinilcolina, pero no con neurolpticos. Otros anestsicos, como tiopental, etomidato y propofol, son seguros y pueden administrarse en pacientes susceptibles. Los anes-tsicos locales, por ejemplo, lidoca-na, pueden ser seguros.La presentacin clnica de la hiper-termiamalignaessimilaraladel SNM y se distingue por dos caracte-rsticas primarias en la historia cl-nica: los espasmos en los maseteros conlaadministracindesuccinil-colina, como su indicador ms tem-prano,y,posteriormente,durante la induccin o mantenimiento de la anestesia, el desarrollo de taquipe-na, taquicardia, incremento de las concentraciones de dixido de car-bono y acidosis. Subsecuentemente se produce hipertermia y cianosis, los cuales pueden llevar a rigidez y rabdomilisis.Tabla 6. Diagnstico diferencialDiagnsticos Caractersticas clnicasHipertermia malignaOcurre generalmente despus de anes-tesiaCatatonia letalSntomassimilaressinusodeneuro-lpticoGolpe de calor Piel seca, calor, ausencia de rigidezSntomas extrapiramidales y enferme-dad de Parkinson gravesAusenciadeebre,leucocitosisydis-funcin autonmicaInfeccin del sistema nervioso central Convulsiones, alteraciones cerebralesReacciones alrgicasExantema,urticaria,pruritoyeosin-oliaDelrium por anticolinrgicosAusenciaderigidez,concentraciones bajas de creatina-cinasaEncefalopata txica (litio)Ausenciadefiebre,concentraciones bajas de creatina-cinasaSndrome neurolptico maligno115 SRev. Colomb. Psiquiat., vol. XXXVI, Suplemento No. 1 / 2007Lasectopiasventricularesylahi-percaliemiapuedenservistosen cualquiermomentodelsndrome. La acidosis metablica, el incremen-to en la creatina-cinasa, la mioglo-binuria y la falla renal ocurren el la hipertermiamalignaytambinen elSNM.Eldiagnsticoesestable-cido por biopsia muscular in vitro entre cafena o halotano, que lleva a una hipercontractibilidad cuando secomparaconlabramuscular normal. El tejido de pacientes con SNM no muestra esta reaccin. El manejo de esta condicin consiste enlasuspensininmediatadel agente anestsico y medidas de apo-yorespiratorioyhemodinmicas. El dantrolene IV es especcamente teraputico en su tratamiento y en formaoralesefectivocomopro-laxis preoperatorio (1,23).Catatonia letal agudaLa catatonia letal aguda es un raro trastornopsiquitricoquesemeja alSNMporsupresentacincon rigidezmuscular,hipertermiay acinesia. Su aparicin se precede de alteraciones emocionales, sintoma-tologa psictica, sntomas depresi-vos, alteracin del funcionamiento previo del paciente, ansiedad y agi-tacinaguda,quesedaunasdos semanas antes.Posteriormente se asocia con este-reotipias coreiformes, hipercinesias primitivas, espasmos y movimientos rtmicosycclicosdelosbrazos. Enlacatatonia,lahiperactividad ehipertermiatpicamenteocurren previas a la administracin del neu-rolptico, al igual que al desarrollo de la rigidez y el estupor; mientras enelSNMestascaractersticas ocurrendespusdelaexposicin. Loshallazgosdelaboratorioson generalmentenormales.Lacausa demuerteenlacatatoniaespri-mariamente por falla respiratoria y circulatoria. El tratamiento de elec-cin es la terapia electroconvulsiva (1,3,23). Golpe de calor inducido por neurolpticosLosneurolpticospredisponenal golpe de calor, por el bloqueo dopa-minrgicoenloscentrosefectores autonmicoscentralesyelanta-gonismocolinrgicoquealterala disipacin del calor por disminucin delasudacin.Esmsfrecuente enlapoblacingeritricaqueen pacientesjvenes.Suriesgoau-menta con el uso concomitante de anticolinrgicos.El cuadro clnico tpicamente con-siste en un paciente manejado con algnneurolptico,conhistoria reciente de exposicin al calor, ex-cesivoejerciciooagitacin,acom-paada de una inadecuada ingesta delquidoseiniciosbitodehi-pertermia, alteracin del estado de conciencia y palidez. A diferencia del SNM, las convulsiones ocurren. En el golpe de calor hay ausencia de ri-Vargas A., Gmez-Restrepo C.116 SRev. Colomb. Psiquiat., vol. XXXVI, Suplemento No. 1 / 2007gidez muscular, profusa sudoracin y otros movimientos involuntarios. El manejo incluye el rpido enfria-mientoylaadecuadareposicin delquidosconelseguimientode signos vitales y temperatura central (1,3,23). Sndrome serotoninrgicoEl sndrome serotoninrgico es una condicin que debe considerarse en pacientes con sobredosis de inhibi-doresselectivosdelarecaptacin de serotonina (ISRS) o en quienes usanlacombinacindeinhibi-doresdelamonoaminaoxidasa (MAO), antidepresivos tricclicos o meperidina.Loscuatrosntomas mayores son alteraciones en el es-tado mental, sntomas neuromus-culares,disfuncinautonmicay disfuncin digestiva. Se diferencia con el SNM en: 1.Sntomasneuromusculares: el temblor y la rigidez tambin ocurrenenelSNM,peroca-ractersticascomoescalofros, ataxia,mioclono,hiperreexia y clono rotuliano estn a favor deldiagnsticodelsndrome serotoninrgico. 2.Disfuncin digestiva: la presen-cia de nuseas, vmito y diarrea es una caracterstica nica no tpica del SNM.3.Cambiosenelestadomental ydisfuncinautonmica:es similar, pero tal vez el aumento de la temperatura no es tan alta como en el SNM.4.Las elevaciones en las clulas blancas,lasconcentraciones decreatina-cinasayenzimas hepticassoninconsistentes ymnimamenteelevadas.El cursoesusualmentebenig-noylamayoradepacientes serecuperaentreelprimera yelsptimodadespusde lasuspensindelagente.El manejo se realiza con soporte, suspensin de agentes seroto-ninrgicos, manejo de la hiper-termia con medidas fsicas y la rigidezconbenzodiacepinas. Tiene una mortalidad del 12% y con adecuado manejo existe una recuperacin sin secuelas (1). Sndrome anticolinrgico centralSimilar al SNM, el sndrome antico-linrgico central se caracteriza por alteraciones en el sensorio y la ele-vacin de la temperatura. El grado de aumento de la temperatura, sin embargo, no es tal alto como en el SNM,yhayausenciadeotrasca-ractersticas como diaforesis, rigidez y otros sntomas extrapiramidales, rabdomilisisyelevacindela creatina-cinasa.Enestesndrome lossntomassonprimordialmente anticolinrgicoscomopielseca, disminucindelasudoracin, Sndrome neurolptico maligno117 SRev. Colomb. Psiquiat., vol. XXXVI, Suplemento No. 1 / 2007midriasis,bocasecayretencin urinaria. El tratamiento incluye el usodeagentescolinrgicoscomo la sostigmina y otras medidas de soporte (1,3,23). OtrosOtras condiciones sistmicas como la encefalitis pueden producir ebre y posturas en decorticacin y des-cerebracin.Laencefalopatame-tablica o infecciosa puede generar ebre,alteracionesdelsensorioy acidosis. Las elevaciones de la tem-peratura, sin embargo, no son tan altas con el SNM. La historia clnica se correlaciona apropiadamente con exposicinacondicionesprecipi-tantes, como uso de neurolpticos o suspensin de medicamentos do-paminrgicos,comoopuestoalas enfermedades sistmicas (1). Otras causas de rabdomilisis diferentes delSNMsoninmovilizacin,uso derestriccionesfsicas,deshidra-tacin,desnutricin,mltiples inyecciones intramusculares, alco-holismo y trauma.Las infecciones del sistema nervio-socentral(encefalitis,neuroslis omeningitis)puedensimularun SNM.Lasreaccionesalrgicas tambinpuedenproducirebree inestabilidad autonmica, pero hay exantema,urticariayeosinolia. Debe descartarse hipertiroidismo, hipocalciemia,enfermedadde Parkinsoneintoxicacinporlitio (23). TratamientoEl tratamiento debe ser individuali-zado a cada paciente, dependiendo delcuadroclnico,sugravedad yladuracindelossntomas.El tratamiento esencial es el temprano reconocimiento, la pronta suspen-sindelfactordesencadenantey suapropiadomanejo.Removerel agentecausaldelsndromeesun importantepasoytieneunagran impacto en la mortalidad el pacien-te. La administracin de antipsic-ticosomoduladoresantiemticos dopaminrgicosdebesersuspen-dida de forma inmediata.Cuando el SNM se da por la suspen-sin abrupta de agentes dopaminr-gicos,estosdebenserreiniciados urgentemente.Cuandohuboun cambiodeunagonistadopaminr-gico por otro, una estrategia es sus-pender rpidamente la dosis de una medicacin durante un da y despus iniciar el nuevo agente agonista, y al siguiente da, con dosis comparables al anterior, basado en la equivalencia de la dosis calculada.Al ser el SNM una emergencia mdi-ca que genera una inestabilidad de los signos vitales y falla autonmi-ca, su manejo deber ser usualmente en la unidad de cuidado intensivo, donde existe un seguimiento estric-to de los signos vitales, entre ellos la temperatura, y el soporte hemo-dinmicoyrespiratorionecesario. El manejo se ha clasicado en tres grupos: (a) medidas de soporte, (b) Vargas A., Gmez-Restrepo C.118 SRev. Colomb. Psiquiat., vol. XXXVI, Suplemento No. 1 / 2007tratamiento farmacolgico y (c) te-rapia electroconvulsiva. Medidas de soporteDespusdesuspenderelagente bloqueantedopaminrgicooini-ciarelagonistasuspendido,ya quelahemodilisisnoaumenta su eliminacin por su alta unin a protenasplasmticas,loprimero esmantenerunaadecuadahi-dratacin,nutricin,disminucin delatemperatura,correccinde alteraciones electrolticas y soporte ventilatorio, en la unidad de cuida-do intensivo, hasta que el paciente tenga la capacidad de ingerir uidos oralmente y haya normalidad en las funciones cardiorrespiratoria, renal y concentraciones de creatina-cina-sa menores de 1.000.Lafallarespiratoriapuedeserse-cundaria a rigidez de la pared tor-cicaofallaautonmicayrequerir manejoconventilacinmecnica. Altosvolmenesdecristaloides con alcalinizacin de la orina pue-denprevenirlafallarenalporla rabdomilisis.Cuandosobreviene la falla renal, la hemodilisis pue-deserhecha.Esnecesariovigilar complicaciones secundarias, como neumonaytromboembolismo pulmonar. Bajas dosis de heparina puedenprevenirlatrombosispor inmovilizacin prolongada (1,3,23). En caso de elevacin de la tensin arterial,serecomiendaelusode nifedipina (25). Tratamiento farmacolgicoEltratamientofarmacolgicoes uncomplementoalcuidadode soporte. Tanto es as que algunos autores han considerado observar la gravedad del curso del SNM, y si fuera el caso en el que el paciente nomejoraoempeora,setieneen cuenta iniciar farmacoterapia. Este perododeobservacindebeser deunoatresdas,yaqueelpa-cientepuedebeneciarseslodel soporte sin aumentar la morbilidad futura. Sin embargo, existen otros estudios que recomiendan su uso de entrada.Esinciertoelimpactodelusodel tratamientofarmacolgicoenla disminucindelamortalidaddel SNM. Un estudio retrospectivo mos-tr una disminucin en la mortali-dad del SNM, independientemente delaadministracindeagonista dopaminrgicoodantrolene.Esto fue atribuido a una buena identi-cacin y diagnstico e inicio pronto del cuidado de soporte.Dentro del tratamiento farmacolgi-co se han utilizado los agonistas do-paminrgicoscomobromocriptina, amantadina,apomorna,lisuride ylevodopa-carbidopayrelajantes musculares como el dantrolene. La bromocriptina es la primera eleccin, einiciacondosisde2,5mgdosa tres veces al da. Si se requiere, se lleva a una dosis total de 4,5 mg al da. Sus efectos adversos son nu-seas, vmito, psicosis y alteraciones Sndrome neurolptico maligno119 SRev. Colomb. Psiquiat., vol. XXXVI, Suplemento No. 1 / 2007del estado mental. Por no tener pre-sentacin inyectable, puede usarse slooralmente,pormediodeuna sonda nasogstrica. En general los pacientes psicticos la toleran bien y se ha utilizado, sobre todo, en el manejo de casos leves a moderados de SNM.El dantrolene es un relajante mus-cularefectivoenlahipertermia maligna.Serecomiendaespecfi-camente en hipertermia grave, con precaucin por casos reportados de hepatitiscondosisaltas(mayores a 10 mg/kg/da). Se administra de forma intravenosa, en dosis de 2-3 mg/kg/da, sin exceder los 10 mg/kg, o en bolos de 1 a 10 mg/kg, as como en dosis orales divididas entre 50 y 600 mg/da. El dantrolene inte-racta con el verapamil (bloqueador de los canales de calcio) y otros anta-gonistas del calcio, y puede llevar a la brilacin ventricular (1,3,27). Eltratamientoescontinuadodu-rante, al menos, diez das despus de la resolucin del episodio, ya que se requiere una eliminacin total del neurolptico,ysutempranasus-pensin puede generar recurrencia del SNM. Con los antipsicticos de depsito,eltratamientodebeser continuado durante dos o tres se-manas despus de la recuperacin clnica. Despus de la resolucin y estabilizacindelossntomas,el tratamientodeberserdisminuido deformagradual,concantidades seriadas de creatina-cinasa y mio-globina.Hayotrosagentesfarmacolgicos usados de forma infrecuente, como amantadina (200 a 300 mg/da), apo-mornasubcutnea,levodopaoral con carbidopa o sin sta y levodopa intravenosa.Unartculoreportala rpida mejora con una dosis intra-venosadelevodopade50mg/da en tres casos que no respondieron satisfactoriamentealdantrolene. Estasterapiaspuedenserusadas ms comnmente en pacientes con enfermedad de Parkinson, quienes desarrollanSNMporsuspensin abruptadelaterapiadopaminr-gica.Otroestudioconcluyeque pacientesconSNMydisfuncin autonmicaserecuperanrpida-mente con el control de la tensin arterial con clonidina intravenosa (1,27). Losmedicamentosanticolinrgi-cos no son tiles en el manejo de lossntomasmotoresylarigidez muscular; por el contrario, podran alterarladisipacindelcalor,lo queagravaralahipertermia.Si-milarmente,elusodelasbenzo-diacepinasescontroversial:como agente relajante muscular, algunos autoresmuestranquepuedeser improbablesupapelenlapreci-pitacindelSNM,porloquese recomienda slo en casos de agita-cin psicomotora grave o en casos en los que no haya disposicin de la bromocriptina o eventualmente dantrolene. Se usan hasta 60 mg/dadediazepamy24mg/dade lorazepam (1,23,27).Vargas A., Gmez-Restrepo C.120 SRev. Colomb. Psiquiat., vol. XXXVI, Suplemento No. 1 / 2007Terapia electroconvulsiva (TEC)Recientemente, la TEC ha reportado mejoraenalgunosdeloscompo-nentesdelsndrome,comoebre, sudoracinyniveldelestadode conciencia.Estoseespecula,al parecer,porfacilitarlaactividad dopaminrgica.Enunarevisin de 55 pacientes tratados con TEC, los pacientes reciban un rango de diez sesiones y la resolucin de los sntomas se daba entre la tercera o la cuarta.LaTECserecomiendaencasos gravesdeSNMrefractarioaltra-tamientomdico,alas48horas de su inicio; cuando no es posible diferenciareldiagnsticodelSNM y la catatonia letal aguda; cuando predominanlascaractersticas catatnicas,paratratamientode catatoniaresidualopsicosisenel perodo posterior al SNM, o cuando eldiagnsticosubyacenteesuna depresin psictica o catatnica.LaTECesconsideradarelativa-mente segura en el tratamiento del SNM. Rara vez se reportan arritmias cardiacas asociadas o inducidas por la anestesia. No hay reportes de hi-pertermia maligna por anestesia de la TEC en el tratamiento del SNM. Generalmente,durantestalos neurolpticosdebeserevitados,y el paciente debe ser hidratado para prevenir una lesin renal adicional a la rabdomilisis por posturas t-nicas o convulsiones despus de la TEC (1,27). ComplicacionesLevinsonySimpson(28)reportan queel79%depacientestienen unacompletarecuperacinyque aproximadamente entre el 8% y el 11,6% de mueren. Las complicacio-nes son generalmente consecuencia de la rigidez y la inmovilizacin. La pobre ingesta oral lleva a deshidra-tacineincrementodelriesgode rabdomilisis, que provoca una falla renal aguda. Esta ltima es uno de los predictores de alta mortalidad. La trombosis venosa profunda y el embolismopulmonarsonconse-cuencia de la rigidez y la inmovili-zacin.Enunarevisinsearma que el embolismo pulmonar puede ser causa de muerte en el 23% de los casos. Ladificultadparaladeglucin, asociadaconalteracionesenel estado mental, implican alto riesgo de broncoaspiracin y neumona y necesidad de ventilacin mecnica. La falla respiratoria puede desarro-llarse como resultado de una dismi-nucin de la expansin de la pared torcicaporlarigidezmusculary la falla autonmica. Adems, arrit-mias, infarto del miocardio e isque-mia pueden resultar de instabilidad autonmica.Tambinsereportan complicaciones como convulsiones ycoagulacinintravasculardise-minada (1). La catatonia residual y los sntomas parkinsonianosdelSNMpueden persistirdurantevariassemanas Sndrome neurolptico maligno121 SRev. Colomb. Psiquiat., vol. XXXVI, Suplemento No. 1 / 2007omeses,despusquelossnto-masagudosdisminuyen.Seha especulado que la preexistencia de trastornos estructurales cerebrales previospuedenpredisponersnto-mas residuales. La degeneracin neuronal cerebelar puede ser por hipertermia. Esto se da ms en pacientes que toman con-comitantemente litio y lleva a dao cerebelaryataxia.Lospacientes quepresentanalteracionescogni-tivas,unasdelasconsecuencias neurolgicaspersistentesdespus de la recuperacin del SNM, gene-ralmente se recuperan sin secuelas delSNM.Unadisfuncindeeste tipo,usualmente,esatribuiblea ebre alta, hipoxia o otras compli-caciones,msquealSNMperse (1,28) (Tabla 7). Secuelas neuropsiquitricasLos reportes de estas secuelas son generalmenteporsntomascogni-tivos,neurolgicosopsicolgicos, y se han clasicado en centrales o perifricas, segn su localizacin. Secuelas centralesLas secuelas centrales pueden ser alteracionescognitivas,sntomas parkinsonianos y alteraciones psi-colgicas.Alteraciones cognoscitivasLapresentacinclnicadelasal-teracionescognoscitivasvaraam-pliamenteencursoygravedad.El sndromeamnsicoolademencia, con leve a grave alteracin cognitiva, han sido descritos como una secuela a largo plazo (24,29). Estos muestran anormalidades en el electroencefalo-grama al ao del SNM con irregula-ridades en las ondas teta, complejos lentos irregulares, con TAC y RNM cerebral normales.Koponene reporta una grave altera-cin cognitiva (Minimental menor de diez puntos) a los 48 meses del SNM resuelto. Rothke y Bush, entre tanto, describen una leve disfuncin en la memoria a los diez meses del inicio del SNM. Los deterioros cognitivos le-ves mejoran lentamente sobre el cur-so de los meses y los aos, mientras que los graves son irreversibles.Tabla 7. Complicaciones y causas de muerteComplicaciones mdicas Causas de muerteNeumona espirativaFalla renalArresto cardiacoConvulsionesSepsisEmbolismo pulmonarEdema pulmonarArresto cardiorrespiratorioNeumonaEmbolismo pulmonarSepsis Falla hepatorrenalVargas A., Gmez-Restrepo C.122 SRev. Colomb. Psiquiat., vol. XXXVI, Suplemento No. 1 / 2007Lospacientesconpreviostrastor-nosorgnicostienenmayorriesgo desecuelascognitivas.Suetiologa probablemente se asocia con daos por la hipertermia, una caracterstica cardinaldelSNM.Ladegeneracin cerebelar neuronal puede ocurrir en algunos casos. Es mayor el riesgo en pacientes que toman litio (con canti-dades en rangos teraputicos) junto con los antipsicticos. Los pacientes puedenexhibirmutismoyenvolvi-miento pancerebelar (se ha reportado con el uso de clozapina) (24,30). Sntomas parkinsonianosLos sntomas parkinsonianos tienen diversasmanifestaciones:rigidez, temblor, disfasia, disartria, hiperto-na y mioclono. Un prolongado curso de estos sntomas puede ocurrir con el uso de antipsicticos de depsito. La rigidez, la disartria y la disfagia mejoranlentamenteeneltiempo, particularmentecontratamiento farmacolgico. Enalgunoscasoslarigidezyel temblornoseresuelvencomple-tamente y una grave rigidez puede resultar en contracturas. General-mente, estas ltimas se resuelven a los ocho meses de sioterapia. El mioclono persistente fue reportado enunpaciente.Algunosestudios muestran hallazgos como hiperin-tensidades en la sustancia blanca enellbuloparietalizquierdoy losdosoccipitales,aloscuatro meses. Alteraciones psicolgicasLadescripcindelasalteraciones psicolgicas ha sido difcil, ya que engeneralestospacientestienen unaenfermedadmentalprevia. Sin embargo, se ha evidenciado un empeoramientoenelcursodela enfermedad mental, despus de la resolucin del SNM. Enunreportehubodoscasosde psicosiscrnicaconprolongadas hospitalizaciones.Ladepresin tambinhasidoreportada,con embotamiento afectivo y prdida de la iniciativa. En el curso posterior al SNM aparece una grave depresin con suicidio (24). Secuelas perifricasAnderson y Weinschenk describen dospacientesconpolineuropata desmielinizanteperifrica,que mostrabanprdidadelasensibi-lidad perineal por electromiografa y enlentecimiento o ausencia de la velocidaddeconduccinnerviosa. Laneuropatamejoralostreso cincomeses,perolospacientes continuaroncondecienciassen-soriales residuales. Roffe describi un caso de neuropata perifrica de tipo axonal. Esta mejor a los tres meses, pero persisti una parestesia residual. Marelli describi un dao cerebralymuscularpermanente posterior al SNM. Lazarus describi una plexopata braquial (24).Sndrome neurolptico maligno123 SRev. Colomb. Psiquiat., vol. XXXVI, Suplemento No. 1 / 2007Prevencin y recurrenciaEntodaslascomplicacionesyse-cuelas descritas, el manejo de elec-cin es el diagnstico temprano del SNM y, por lo tanto, su tratamiento. Es importantsima la prevencin de laprolongadahipertermia,yaque con temperaturas lo sucientemen-te altas, la coagulacin de protenas puede darse en el sistema nervioso central, lo que resulta en secuelas residuales.Loscambiospatolgicospueden observarse en los nervios y en las clulas gliales, seguidos de la ex-posicin trmica, con alteraciones notxicasenloscuerposmami-lares,quellevanaalteraciones cognitivas,psicolgicasyneuro-patolgicas. LahipertermiainduceelRNAmy protenasenelcerebeloyelhipo-campo,ademsdeproduciruna lesincerebral,dependiendodela gravedadyladuracin.Extremas temperaturasde49a50grados destruyen todas las estructuras ce-lulares en cinco minutos (1,24). Unarevisindereportedecasos sugiereunarecurrenciadelSNM entre un 30% y un 50% de los pa-cientesdespusdelnuevousode antipsicticos. Este riesgo es inde-pendiente de la edad, el gnero y el agente antipsictico usado durante el episodio inicial. Los factores que aumentan el riesgo de recurrencia son:1.Antipsicticosdealtapoten-cia:siesnecesarioelusode un antipsictico posterior a un episodio de SNM, se recomienda unodebajapotenciaconun aumento lento de la dosis has-tallegaralateraputica,con estrictocontroldesntomasy vigilancia peridica de la crea-tinina-cinasa (1,24). 2.Cortotiempoenelintervalo entre el episodio del SNM y la reintroduccindeneurolp-ticos:elriesgoesmayorsiel neurolpticoesreintroducido antesdecompletarlaresolu-cindelepisodiodeSNM.La ocurrencia es menor de forma signicativa si el antipsictico esreintroducidocincodas despusdelaresolucindel episodioinicial.Eltiempode reinstitucindeunrgimen, probablemente,debeserex-tendidoencasosdeusode antipsicticos de depsito.3.Altas dosis de antipsicticos: la reinstitucinsatisfactoriadela medicacin puede ocurrir cuan-do se inicia con una baja dosis de antipsictico. El escalonamiento gradual de la dosis puede tener un benecio clnico.4.Usoconcomitantedelitio:el tratamiento con litio o un diag-nstico de enfermedad bipolar puede, por s solo, incrementar el riesgo de recurrencia (1).Vargas A., Gmez-Restrepo C.124 SRev. Colomb. Psiquiat., vol. XXXVI, Suplemento No. 1 / 2007Referencias1.Branushali MJ. The evaluation and ma-nagement of patients with neuroleptic malignantsyndrome.NeurolClin. 2004;22(2):389-411.2.Schneiderhan ME. An atypical course of neuroleptic malignant syndrome. J Clin Pharmacol. 1994;34:325-34.3.Adnet P, Lestavel P, Krivosic-Horber R. Neuroleptic malignant syndrome. Br J Anesth. 2000;85(1):129-35.4.SachdevP.Aratingscaleforneuro-leptic malignant syndrome. Psychiatry Res. 2005;135(3):249-56.5.GurreraRJ.Sympathoadrenalhype-ractivity and the etiology of neuroleptic malignant syndrome. Am J Psychiatry. 1999;156(2):169-80.6.SachdevP,MasonC,Hadzi-Pavlovic D.Case-controlstudyofneuroleptic malignant syndrome. 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